提要：瑞士的精神科醫(yī)生羅蘭·庫(kù)恩經(jīng)過(guò)幾年耐心的觀察，發(fā)現(xiàn)丙米嗪并不是起到鎮(zhèn)靜作用，相反卻起到了類似于興奮劑的作用。在他的推動(dòng)下，丙米嗪開(kāi)始用于治療嚴(yán)重的抑郁癥患者。

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丙米嗪的合成

1940年代，瑞士的精神科醫(yī)生羅蘭·庫(kù)恩（Roland Kuhn，1912-2005）打算尋找與氯丙嗪相似的抗精神分裂癥的藥物。

由于氯丙嗪分子中的硫原子易氧化，于是以此為突破口，他合成了許多替代硫原子的化合物（藥物化學(xué)領(lǐng)域稱為電子等排體）。其中一種，叫丙米嗪（imipramine）。

1950年開(kāi)始，庫(kù)恩用丙米嗪為大約300個(gè)精神分裂癥患者進(jìn)行治療。一開(kāi)始，病人的病情并沒(méi)有多大的改善。面對(duì)這種情況，庫(kù)恩并不氣餒，他每天都與助手、護(hù)士一起，不厭其煩地逐個(gè)檢查病人，并不時(shí)地問(wèn)上一些問(wèn)題，認(rèn)真仔細(xì)地觀察病人，聽(tīng)取病人的建議及批評(píng)。

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丙米嗪的功效

經(jīng)過(guò)了幾年的耐心觀察，庫(kù)恩發(fā)現(xiàn)丙米嗪并不像氯丙嗪那樣起到鎮(zhèn)靜作用，相反卻起到了類似于興奮劑的作用。

比如，原本安安靜靜、沉默寡言的病人變得不再沉默，對(duì)自己的幻覺(jué)有了反應(yīng)，這使得庫(kù)恩決定重新評(píng)估這種藥的作用。

在他的推動(dòng)下，丙米嗪開(kāi)始用于治療嚴(yán)重的抑郁癥患者。結(jié)果令人吃驚——嚴(yán)重的抑郁癥患者開(kāi)始活動(dòng)了，可以與人交往了，也變得可以接近了，自我感覺(jué)也好了起來(lái)。

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三環(huán)抗抑郁時(shí)代

1958年，《美國(guó)精神病學(xué)期刊》刊登了庫(kù)恩的觀察結(jié)果，由此開(kāi)辟了三環(huán)抗抑郁時(shí)代。

“三環(huán)”是指其化學(xué)結(jié)構(gòu)中都有2個(gè)苯環(huán)和1個(gè)雜環(huán)，具有類似吩噻嗪類的三環(huán)結(jié)構(gòu)，具有抗抑郁活性的藥物，故統(tǒng)稱為三環(huán)類抗抑郁藥物（tricyclic antidepressants，TCAs）。

繼丙米嗪之后，地昔帕明（desipramine）、阿米替林（amitriptyline）、多塞平（多慮平，doxepin）等陸續(xù)開(kāi)始應(yīng)用。

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作用機(jī)制

很快，三環(huán)類抗抑郁藥物的作用機(jī)理也弄清楚了，它們均屬于非選擇性單胺攝取抑制劑，主要抑制去甲腎上腺素（NA）和5-羥色胺（5-HT）的再攝取，增加了突觸間隙這兩種興奮性神經(jīng)遞質(zhì)的濃度，促進(jìn)了神經(jīng)突觸之間的傳遞功能，使人變得興奮起來(lái)，這樣就有效地緩解了抑郁。

隨后的30年，丙咪嗪一直是占主導(dǎo)地位的抗抑郁藥。

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不良反應(yīng)

但是由于這類藥物大多數(shù)具有抗膽堿作用，即阻斷M受體，會(huì)出現(xiàn)諸如口干、擴(kuò)瞳、視力模糊（青光眼禁用）、便秘、尿潴留（前列腺肥大禁用）及心動(dòng)過(guò)速等反應(yīng)，還會(huì)出現(xiàn)多汗、無(wú)力、頭暈、失眠、皮疹、體位性低血壓、反射亢進(jìn)、共濟(jì)失調(diào)、肝功能異常、粒細(xì)胞缺乏等，過(guò)量甚至產(chǎn)生毒性反應(yīng)，因此也限制了它的應(yīng)用。

另外，三環(huán)類抗抑郁藥物如果與單胺氧化酶抑制藥合用，會(huì)引起血壓明顯升高、高熱及驚厥。這主要是由于三環(huán)類抑制去甲腎上腺素的再攝取，而單胺氧化酶抑制劑又減少去甲腎上腺素的滅活，最終使去甲腎上腺素濃度過(guò)高導(dǎo)致。（一個(gè)不讓走，一個(gè)又可勁兒留，結(jié)果就多了。）

感謝羅蘭·庫(kù)恩醫(yī)生的耐心與細(xì)心，讓我們又多了一種對(duì)抗抑郁的藥物——三環(huán)類抗抑郁藥物。

那有沒(méi)有毒性更小的神經(jīng)遞質(zhì)再攝取抑制藥呢？