|
翻譯：汪洋 編輯：李沂瑋 心肌抑制是膿毒癥患者死亡的主要原因。近年，研究者們發(fā)現(xiàn)，膿毒性心肌病在診斷、評(píng)估和治療方法上存在差異，如何客觀準(zhǔn)確地評(píng)價(jià)心肌抑制的程度和治療策略的時(shí)機(jī)，是這一領(lǐng)域的研究焦點(diǎn)。本文在國(guó)內(nèi)外相關(guān)研究的基礎(chǔ)上，對(duì)膿毒性心肌病的臨床特點(diǎn)、診斷和治療方法進(jìn)行綜述，為膿毒性心肌病患者的早期診斷和治療提供參考。
關(guān)鍵詞:膿毒癥，心肌抑制，左心室收縮功能，液體復(fù)蘇 膿毒癥是由感染引起的全身炎癥反應(yīng)（定義為機(jī)體對(duì)感染的異常反應(yīng)導(dǎo)致的器官功能障礙綜合征），其持續(xù)進(jìn)展可能導(dǎo)致嚴(yán)重膿毒癥、膿毒性休克，甚至死亡。心肌抑制引起的心功能衰竭是膿毒癥患者死亡的主要原因。約50%膿毒癥患者發(fā)生心肌抑制；與心功能正常的患者相比，發(fā)生心肌抑制患者的死亡率增加20%。膿毒性心肌功能障礙（SIMD）的危險(xiǎn)因素包括年齡較輕、有糖尿病或心衰史、NT-proBNP升高、血培養(yǎng)陽(yáng)性、EF降低（< 30%）。其病理生理基礎(chǔ)是心肌收縮功能障礙。心肌收縮功能障礙是微循環(huán)功能障礙和自主神經(jīng)調(diào)節(jié)障礙引起的，如炎癥細(xì)胞因子的分泌和一氧化氮的代謝。
盡管目前尚無(wú)獲批的指南，但必須及時(shí)發(fā)現(xiàn)膿毒癥患者的心肌抑制，并采取積極的治療措施，以降低膿毒癥相關(guān)死亡率，改善患者預(yù)后。膿毒癥的幾種治療方法，如輸液、糖皮質(zhì)激素等抗炎藥物、血管加壓藥等，都能在一定程度上緩解SIMD的癥狀。 本文綜述了膿毒癥并發(fā)心肌抑制的診斷和治療過(guò)程。 大約50%的膿毒性休克患者左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)明顯下降。大多數(shù)幸存患者左室明顯擴(kuò)大，舒張和收縮末期心室容積擴(kuò)大，而每搏輸出量正常，周圍血管阻力低，心臟指數(shù)增高。死亡患者外周血管阻力可能會(huì)更低，LVEF正?；?/span>增高，心臟指數(shù)更高，而心室容積和每搏輸出量正常。 心肌抑制可發(fā)生在膿毒癥的早期階段。大多數(shù)患者發(fā)生在膿毒癥發(fā)病后的前3天，7-10天內(nèi)心功能基本可恢復(fù)。 心臟右心室的結(jié)構(gòu)和功能與左心室相似。存活患者早期右心室射血分?jǐn)?shù)(RVEF)明顯降低，右心室急性擴(kuò)張，后逐漸恢復(fù)。在最終死亡的患者中，RVEF和右心室舒張末期容積可能沒(méi)有改變。 除了收縮功能障礙外，在SIMD患者中，也可觀察到舒張功能異常。超聲心動(dòng)圖可以更好地為研究心臟系統(tǒng)的舒張期提供信息。一項(xiàng)研究顯示，約1/5的SIMD患者有舒張功能障礙，另1/5的SIMD患者同時(shí)有收縮壓和舒張功能障礙。在Mariana等人的一項(xiàng)前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，20-60%的SIMD患者經(jīng)歷了短暫和可逆的心室舒張功能下降，并伴有收縮功能障礙和心室擴(kuò)張。舒張功能受損的發(fā)生時(shí)間可能比收縮功能早得多，恢復(fù)時(shí)間也比收縮功能長(zhǎng)。一項(xiàng)meta分析顯示，SIMD患者舒張功能障礙的發(fā)生率高于收縮功能障礙，且舒張功能障礙與死亡率之間存在顯著關(guān)系。 20世紀(jì)90年代，2D超聲心動(dòng)圖首次用于SIMD的評(píng)價(jià)和研究。迄今為止，超聲心動(dòng)圖仍然是評(píng)估SIMD的“金標(biāo)準(zhǔn)”。超聲可以獲得心臟的解剖結(jié)構(gòu)、血流動(dòng)力學(xué)和功能特征，用于評(píng)估心肌抑制；此外，LVEF <50%是SIMD的診斷標(biāo)準(zhǔn)之一。并且，危重患者對(duì)容量復(fù)蘇反應(yīng)較差，超聲心動(dòng)圖可實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)血容量和液體復(fù)蘇反應(yīng)。嚴(yán)重膿毒癥患者還可能出現(xiàn)高排低阻的暖休克，或低排高阻/低排低阻的冷休克。 冷休克是兒童感染性休克最常見的形式。床邊動(dòng)態(tài)超聲心動(dòng)圖有助于發(fā)現(xiàn)循環(huán)功能異常，評(píng)估患者病情，指導(dǎo)用藥，確保危重患者的及時(shí)搶救。然而，該技術(shù)受到操作人員的專業(yè)知識(shí)的顯著影響，并且左心室前負(fù)荷和后負(fù)荷會(huì)影響LVEF。此外，重復(fù)測(cè)量并不等同于持續(xù)監(jiān)測(cè)。 心電圖(ECG)不是一個(gè)臨床評(píng)估SIMD的首選指標(biāo)。SIMD患者心電圖可出現(xiàn)ST段抬高/壓低、q波、左束支阻滯、QT波間隔延長(zhǎng)、高尖T波、J波，但這些變化并不特異。血流動(dòng)力學(xué)監(jiān)測(cè) 通過(guò)在肺動(dòng)脈中放置漂浮導(dǎo)管來(lái)測(cè)量心輸出量，以協(xié)助診斷SIMD，確定給藥時(shí)間，并監(jiān)測(cè)療效。Swan-Ganz測(cè)量的參數(shù)包括右心房壓、肺動(dòng)脈壓、中心靜脈壓、肺循環(huán)阻力和每搏輸出量。然而，Swan-Ganz技術(shù)創(chuàng)傷性強(qiáng)，操作復(fù)雜，可引起多種并發(fā)癥，對(duì)儀器使用和人員要求高，限制了其臨床應(yīng)用。此外，全身動(dòng)脈硬化也可用于診斷膿毒癥引起的血流動(dòng)力學(xué)改變。數(shù)值越大，說(shuō)明動(dòng)脈硬化程度越嚴(yán)重，患心腦血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)越高。所以這是一種方便簡(jiǎn)單的診斷方法。脈搏指示連續(xù)心輸出量監(jiān)測(cè)（PICCO）
PICCO技術(shù)結(jié)合了經(jīng)肺熱稀釋技術(shù)和動(dòng)脈脈搏輪廓分析技術(shù)，通過(guò)測(cè)量大動(dòng)脈溫度的變化來(lái)反映血流動(dòng)力學(xué)變化。該技術(shù)與傳統(tǒng)的熱稀釋法不同，傳統(tǒng)的熱稀釋法是測(cè)量右心指數(shù)來(lái)代表全心指數(shù)。PICCO監(jiān)測(cè)的參數(shù)包括心排血量、心功能指數(shù)、全心舒張末容積、胸腔內(nèi)血容量、血管外肺水、每搏容積變化、左心室收縮力指數(shù)。PICCO技術(shù)操作簡(jiǎn)單，也適用于兒童。然而，由于這是一個(gè)創(chuàng)傷性操作，有感染和血栓的風(fēng)險(xiǎn)，其成本也很高。一些研究指出，PICCO可能低估了SIMD患者的持續(xù)心排量，因此不如傳統(tǒng)的經(jīng)肺熱稀釋方法可靠。- 無(wú)創(chuàng)心輸出量監(jiān)測(cè)
該技術(shù)通過(guò)生物電阻抗技術(shù)測(cè)量心輸出量。它最顯著的技術(shù)特點(diǎn)是無(wú)創(chuàng)；監(jiān)測(cè)指標(biāo)包括每搏輸出量、心率、血壓、外周阻力、胸腔內(nèi)血容量。一項(xiàng)研究表明，用無(wú)創(chuàng)心輸出量監(jiān)測(cè)方法測(cè)量的心輸出量與用肺熱稀釋法測(cè)量的心輸出量之間有良好的相關(guān)性；另外，其監(jiān)測(cè)誤差較小，準(zhǔn)確性較高，對(duì)血流動(dòng)力學(xué)變化的敏感性和特異性較高。 采用連續(xù)多普勒超聲監(jiān)測(cè)左右心功能參數(shù)，確定患者血流動(dòng)力學(xué)特征。通過(guò)比較發(fā)現(xiàn)，心輸出量結(jié)果與超聲心輸出量監(jiān)測(cè)、肺動(dòng)脈置管等方法檢測(cè)每搏量具有較高的相關(guān)性。Horster等比較了膿毒癥患者超聲監(jiān)測(cè)和PICCO監(jiān)測(cè)的心輸出量結(jié)果，發(fā)現(xiàn)兩種方法之間無(wú)明顯差異。該技術(shù)可顯示血流速度波形，重復(fù)性好，可用于危重患者的床邊動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)，適合在重癥監(jiān)護(hù)室(ICU)使用;此外，它的非侵入性適用于兒童和其他不能接受侵入性檢測(cè)的患者。 SIMD患者的特異性生物標(biāo)志物水平的變化對(duì)心肌抑制的診斷具有提示作用。懷疑有心肌抑制的患者應(yīng)通過(guò)超聲心動(dòng)圖進(jìn)一步診斷。 肌鈣蛋白I是橫紋肌中的一種結(jié)構(gòu)蛋白，分子量??；肌鈣蛋白I只在心肌中表達(dá)，是一種特異性的心肌抗原，對(duì)診斷SIMD具有較高的敏感性和特異性。心肌細(xì)胞損傷后，肌鈣蛋白I在細(xì)胞質(zhì)中自由移動(dòng)，通過(guò)細(xì)胞膜從細(xì)胞質(zhì)迅速釋放到血液中。持續(xù)性心肌損傷激活蛋白水解酶，導(dǎo)致結(jié)合肌鈣蛋白I釋放。肌鈣蛋白I在膿毒性心肌損傷后5-8 h增加，12-24 h達(dá)到峰值，持續(xù)釋放1-2周；因此，它可以作為一個(gè)回顧性檢測(cè)指標(biāo)。但其維持時(shí)間較長(zhǎng)，不利于檢測(cè)近期心肌再損傷。Innocenti等通過(guò)超聲心動(dòng)圖發(fā)現(xiàn)，在嚴(yán)重膿毒癥患者中，肌鈣蛋白I的增加與左心室功能不全密切相關(guān)。 B型利鈉肽(BNP)是一種具有生物活性的天然激素，主要由心肌細(xì)胞合成，也可在腦組織中表達(dá)。SIMD患者釋放BNP的主要機(jī)制是心室壓力過(guò)負(fù)荷、容量過(guò)負(fù)荷和心室壁擴(kuò)張。其原因還包括脂多糖、白介素- 1、腫瘤壞死因子α和其他刺激mRNA表達(dá)的細(xì)胞因子以及腎功能障礙。BNP在SIMD損傷后的第5天增加最為顯著，特別是在LVEF降低的SIMD患者中。此外，BNP通常以含有108個(gè)氨基酸的前體形式表達(dá)。受到一定刺激后，在活化酶的作用下，它被裂解成不活躍的線性多肽和活躍的環(huán)多肽。非活性線性N端多肽在體外相對(duì)穩(wěn)定，有利于檢測(cè)，以1163 pg/mL為臨界點(diǎn)來(lái)診斷SIMD的敏感性和特異性分別為76%和74%。 CK-MB是一種主要作用于心肌的肌酸激酶同工酶。分子量小，在SIMD發(fā)病后4-6小時(shí)內(nèi)體內(nèi)存在水平上升，24小時(shí)內(nèi)達(dá)到峰值，2-3天后恢復(fù)；因此，它可以反映SIMD的早期發(fā)病。然而，除了心肌，CK-MB也存在于骨骼肌中;因此，其敏感性和特異性相對(duì)不足。 肌紅蛋白是橫紋肌細(xì)胞特有的，在正常人血清中的存在率很低。當(dāng)膿毒癥發(fā)生心肌抑制時(shí)，可立即檢測(cè)到。肌紅蛋白分子量小，半衰期短。在SIMD發(fā)病后不久，它將從心肌細(xì)胞中釋放，并將迅速?gòu)哪I臟中清除。肌紅蛋白的檢測(cè)窗口期短，靈敏度高，但在原發(fā)性心臟病或任何其他可導(dǎo)致心肌損傷的疾病存在時(shí)，肌紅蛋白會(huì)增加。因此，它的特異性差。與心肌酶類似，必須與其他指標(biāo)結(jié)合，更適合用于排除診斷。 心肌脂肪酸結(jié)合蛋白(cFABP)是廣泛存在于心肌細(xì)胞細(xì)胞質(zhì)中的一種可溶性蛋白。具有較強(qiáng)的組織特異性，是一種新型心肌損傷標(biāo)志物。當(dāng)心肌細(xì)胞受到缺血、缺氧等不可逆損傷時(shí)，脂肪酸會(huì)啟動(dòng)氧化功能，使cFABP水平迅速升高，并釋放到外周血中。此外，cFABP可在心肌損傷后1.5 h檢測(cè)到，6 h達(dá)到峰值，24 h恢復(fù)正常水平。cFABP對(duì)診斷初始SIMD高度敏感。erenler等發(fā)現(xiàn)cFABP是預(yù)測(cè)SIMD患者器官功能障礙和死亡率的獨(dú)立因素；ROC曲線下面積分別為0.755和0.784，可用于評(píng)估患者預(yù)后和風(fēng)險(xiǎn)分層。此外，cFABP不僅在心肌損傷后迅速增加，而且可迅速被腎臟清除，同時(shí)由于其簡(jiǎn)單的操作，它具有作為潛在SIMD標(biāo)志的價(jià)值。 膿毒癥引起的心肌功能障礙是導(dǎo)致嚴(yán)重膿毒癥患者死亡的常見并發(fā)癥。膿毒癥合并SIMD患者死亡率高達(dá)70%，心功能抑制程度與死亡率顯著相關(guān)。膿毒癥患者心肌抑制的早期發(fā)現(xiàn)和有效治療對(duì)降低重度膿毒癥患者的死亡率具有重要意義。 在明確診斷為膿毒癥后，應(yīng)立即開始經(jīng)驗(yàn)廣譜抗生素治療，同時(shí)控制感染源，最大程度的抑制致病菌；還應(yīng)進(jìn)行有氧和無(wú)氧培養(yǎng)，以指導(dǎo)后續(xù)治療。但近年來(lái)，醫(yī)療機(jī)構(gòu)ICU多重耐藥菌的情況日趨嚴(yán)重，為感染控制提出了新的挑戰(zhàn)。抗菌肽是一種具有廣譜抗菌作用的兩親性陽(yáng)離子肽，能中和細(xì)菌細(xì)胞壁中的脂多糖和磷壁酸，提高患者的固有和獲得性免疫。 液體復(fù)蘇是SIMD的重要治療手段。在SIMD患者中，毛細(xì)血管滲透壓的增加和靜脈系統(tǒng)的擴(kuò)張可導(dǎo)致有效循環(huán)血量和心室前負(fù)荷的減少，而舒張壓-容積曲線仍然平滑。液體復(fù)蘇的初始劑量對(duì)患者的心功能有顯著影響。根據(jù)相關(guān)國(guó)際指南，發(fā)生膿毒性休克的患者應(yīng)在早期立即進(jìn)行液體復(fù)蘇。最初3小時(shí)內(nèi)補(bǔ)充液體的劑量應(yīng)至少為30mg/kg/h；然而，在最初階段過(guò)度補(bǔ)充液體可能會(huì)增加死亡的風(fēng)險(xiǎn)。在臨床上，應(yīng)監(jiān)測(cè)中心靜脈壓、血氧飽和度、尿量和乳酸水平指導(dǎo)液體補(bǔ)充，并結(jié)合被動(dòng)抬腿試驗(yàn)和快速液體補(bǔ)充試驗(yàn)。當(dāng)CVP>12 mmHg患者的死亡率會(huì)增加；為保證充足的氧供，將CVP維持在8 mmHg以下有利于降低死亡率。補(bǔ)充維生素B1和維生素C有利于提高血管通透性和乳酸清除率；與液體復(fù)蘇聯(lián)合使用，還可幫助患者獲得更大的臨床效益。 多巴酚丁胺是一種正性肌力藥物，可改善心肌收縮力、后負(fù)荷和毛細(xì)血管楔壓，降低外周循環(huán)肌鈣蛋白I和cFABP水平。多巴酚丁胺被推薦為改善心功能的首選治療方法。然而，Leeanne等發(fā)現(xiàn)，雖然該藥可以改善心肌收縮力，但也可能增加心臟耗氧量，從而導(dǎo)致心律失常，增加惡性心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)。Gelinas等研究表明，多巴酚丁胺雖然可以改善SIMD患者的心率、左室射血分?jǐn)?shù)和心臟指數(shù)，但對(duì)微循環(huán)和外周灌注無(wú)明顯影響，也不能改善患者預(yù)后，甚至?xí)黾?0天死亡風(fēng)險(xiǎn)。但研究結(jié)果缺乏實(shí)驗(yàn)支持，需要進(jìn)一步驗(yàn)證。 左西孟旦是一種肌細(xì)胞內(nèi)鈣敏劑，可提高肌鈣蛋白C和鈣離子形成的復(fù)合物的穩(wěn)定性，打開依賴于腺苷5-三磷酸腺苷(ATP)的鉀通道，抑制冠狀動(dòng)脈和全身血管擴(kuò)張，保護(hù)心肌細(xì)胞不受損傷，從而保護(hù)SIMD患者。抑制缺氧誘導(dǎo)因子1的表達(dá)，未見嚴(yán)重不良反應(yīng)。然而，一項(xiàng)薈萃分析顯示，左西孟旦對(duì)SIMD患者的器官功能障礙沒(méi)有改善作用，對(duì)28天死亡率也沒(méi)有顯著影響。因此，左西孟旦的治療效果存在爭(zhēng)議，其臨床療效和使用時(shí)機(jī)有待進(jìn)一步研究。 曲美他嗪可抑制心肌細(xì)胞中β -氧化途徑的酶，使葡萄糖成為心肌細(xì)胞的主要能量來(lái)源，幫助改善心肌缺血時(shí)的能量供應(yīng)，抑制鈉-鉀-ATP酶活性，提高心肌細(xì)胞的ATP濃度。這種藥通常用于治療心臟病。Chen等研究表明曲美他嗪可減輕脂多糖引起的心功能損害，減少炎癥反應(yīng)和損傷，抑制細(xì)胞凋亡，提高SIMD小鼠生存率。另一項(xiàng)研究證實(shí)曲美他嗪可降低膿毒癥大鼠血清丙二醛水平，提高細(xì)胞膜穩(wěn)定性和組織抗氧化能力。然而，在臨床實(shí)踐中，曲美他嗪很少用于SIMD的治療，在這方面缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。因此，其治療SIMD的機(jī)制需要進(jìn)一步研究。 SIMD患者初始心率<106次/分提示預(yù)后良好。已有研究表明，早期應(yīng)用β受體阻滯劑可在SIMD患者中發(fā)揮抗炎和心臟保護(hù)作用，并降低其死亡率。相關(guān)機(jī)制可能包括：提高兒茶酚胺的敏感性，抑制兒茶酚胺介導(dǎo)的心臟毒性；減慢心率，減少心肌耗氧，增加舒張充盈時(shí)間。 目前還沒(méi)有針對(duì)SIMD的特異性治療方法。然而，一項(xiàng)研究得出結(jié)論，心肌抑制是可逆的；因此，在疾病過(guò)程中積極提供器官功能支持，有助于創(chuàng)造良好的治療條件，改善患者預(yù)后。 連續(xù)腎臟替代治療（CRRT）可以清除炎癥因子，減少對(duì)心肌細(xì)胞的炎癥損傷，改善心功能，穩(wěn)定血流動(dòng)力學(xué)，為體內(nèi)多余水分和電解質(zhì)的排出提供充足的液體“空間”，有利于其他治療方案的實(shí)施。膿毒癥患者入院后48 h內(nèi)接受CRRT的生存率明顯高于48 h后接受CRRT的患者。聯(lián)合CRRT可降低膿毒癥的急慢性評(píng)分，具有良好的治療效果。 動(dòng)靜脈體外膜氧合（VA-ECMO）是肺循環(huán)的并聯(lián)循環(huán)，其灌注量可達(dá)心排血量的75%，是促進(jìn)血液循環(huán)、維持氧合的方式。Wada等研究表明，VA-ECMO雖然增加了心肌后負(fù)荷，降低了每搏輸出，但可提供充足的血液灌注，為心肌抑制的恢復(fù)爭(zhēng)取時(shí)間，在臨床實(shí)踐中取得了良好的效果。研究還顯示，接受這種治療后，70%的SIMD患者康復(fù)并出院。Brechot研究表明動(dòng)靜脈體外膜氧合可改善SIMD合并難治性低氧血癥患者的預(yù)后。主動(dòng)脈球囊反搏有助于增加SIMD患者冠狀動(dòng)脈血流灌注，改善心肌細(xì)胞供氧，減少后負(fù)荷，維持血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定。適用于心功能較差，周圍血管阻力無(wú)明顯降低的患者?，F(xiàn)有的一項(xiàng)研究表明，60%的SIMD患者在主動(dòng)脈球囊反搏后平均動(dòng)脈壓可升高30%。 膿毒癥引起的心功能障礙常見于嚴(yán)重膿毒癥和膿毒癥休克。其機(jī)制復(fù)雜，進(jìn)展迅速，死亡率高；因此，SIMD的早期診斷尤為重要。積極抗感染，有效的液體復(fù)蘇和器官功能支持，保持血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定，心肌功能恢復(fù)是治療的主要方法；然而，這些方法也有各自缺點(diǎn)。目前尚無(wú)獲批的指南，其治療方法包括抗感染、液體復(fù)蘇、改善心肌功能和器官功能支持。新的治療方法，有基因治療和免疫治療等，但需要更多的研究來(lái)驗(yàn)證其大規(guī)模的臨床應(yīng)用。因此，診療技術(shù)的不斷發(fā)展，對(duì)于提高SIMD患者的診療效果、降低死亡率、改善預(yù)后具有重要意義。
|
