|
除鈉、鉀、鈣外，第四種最豐富的細胞外陽離子是鎂，與鈣一樣，發(fā)揮著重要的生理作用，尤其是在神經(jīng)肌肉功能方面，但也是骨礦物質(zhì)相的一種成分。細胞內(nèi)鎂作為ATP和許多酶及轉(zhuǎn)運體的輔因子，對正常的能量代謝至關(guān)重要，這反映在伴隨鎂穩(wěn)態(tài)失調(diào)的全身性臨床效應(yīng)上。低鎂血癥和高鎂血癥是最常見的電解質(zhì)紊亂；在多達20%的住院患者中觀察到這些異常中的一種，在入住ICU的患者中甚至更為常見(即30–40%)。 高鎂血癥 鎂的體內(nèi)平衡主要是通過高效調(diào)節(jié)Henle袢中的腎小管鎂重吸收來實現(xiàn)的。由于正常腎臟可容易地排泄大量鎂(即500 mEq/天)，高濾過量的鎂很少引起高鎂血癥，除非是在明顯腎功能不全的患者中。在這種情況下鎂負荷增加可能是由于攝入大量口服鎂鹽(通常作為瀉藥或抗酸劑給藥)，或由于外傷、膿毒癥、心肺驟停、燒傷或休克患者的廣泛軟組織缺血或壞死(表1)【Pharmacol Rev. 1977;29(4):273–300】。高鎂血癥可能由鎂鹽的腸胃外給藥引起，例如當(dāng)鎂用于治療先兆子癇或抑制子宮收縮。這種高鎂血癥母親的嬰兒也可能表現(xiàn)出短暫性高鎂血癥，以及甲狀旁腺抑制和神經(jīng)行為癥狀。如果吸收因腸梗阻、阻塞或穿孔而增加，則使用口服鎂制劑作為瀉藥可能導(dǎo)致高鎂血癥。
高鎂血癥最突出的臨床表現(xiàn)為血管擴張和神經(jīng)肌肉阻滯，可能涉及神經(jīng)肌肉傳遞的突觸前和突觸后抑制。除非血清鎂超過4 mEq/L，否則通常不會出現(xiàn)體征和癥狀。低血壓(通常對加壓藥和容量擴張無效)可能是進行性高鎂血癥的最早體征之一。當(dāng)血清濃度超過8至10 mEq/L時，嗜睡、惡心和虛弱，伴有深腱反射減弱或喪失，可能會發(fā)展為昏迷或昏迷，伴有呼吸功能不全或四肢癱瘓。胃腸動力減退或腸梗阻常見?？捎^察到面部潮紅和瞳孔擴張。低血壓可能伴有反常的相對心動過緩，其他心臟效應(yīng)可能很明顯，包括PR、QRS和QTc間隔時間延長、出現(xiàn)心臟傳導(dǎo)阻滯，并最終隨著血清濃度接近20 mEq/L出現(xiàn)心臟停搏。 高鎂血癥激活甲狀旁腺中的CaSRs，從而抑制PTH分泌【N Engl J Med. 1984;310(19):1221–1225】，腎遠端小管中的CaSRs同時激活，從而減少腎小管鈣和鎂的重吸收。嚴(yán)重低鈣血癥可對抗高鎂血癥對PTH分泌的影響，因此血清PTH可能保持在正常范圍內(nèi)，但仍與血清鈣水平不匹配。 高鎂血癥的成功治療需要識別和中斷鎂源，同時采取措施增加鎂從細胞外液中的清除。使用不含鎂的瀉藥或灌腸劑來加速胃腸道對攝入鎂的清除，以及強有力的靜脈水化，通常能成功逆轉(zhuǎn)高鎂血癥。難治性病例，尤其是晚期腎功能不全的患者，可能需要血液透析。靜脈注射鈣(100-200mg)被認(rèn)為是治療高鎂血癥的有效解毒方法，有一些例子表明這種方法顯然是成功的，至少暫時是成功的。 低鎂血癥 發(fā)生低鎂血癥的原因可能是腸道鎂吸收受損，或更常見的原因是腹瀉、前期腸道準(zhǔn)備或長期引流導(dǎo)致的胃腸道過度丟失。最常見的情況是，低鎂血癥反映了腎小管對鎂的重吸收缺陷，但也可能發(fā)生向細胞的快速轉(zhuǎn)移、其他腎外損失或整合入新骨(表2)。因為細胞外液中僅存在1%的身體鎂含量，所以血清總鎂濃度或離子化鎂濃度的測量值可能無法充分反映全身鎂或關(guān)鍵組織(如肌肉)中細胞內(nèi)區(qū)室的鎂狀態(tài)。因此，組織鎂缺乏的患者可能未表現(xiàn)出明顯的低鎂癥，但可能表現(xiàn)出輸注鎂時的異常潴留(即24小時內(nèi)> 50%)，這一操作可用于評估鎂狀態(tài)。
病因?qū)W 低鎂血癥的腸道原因 選擇性飲食性鎂缺乏不會發(fā)生，事實上，通過喂食鎂缺乏飲食進行實驗誘導(dǎo)鎂缺乏非常困難，可能是因為腎鎂保護非常有效。在慢性腹瀉狀態(tài)下(這種液體可能含有> 10 mEq/L的鎂)或通過腸瘺或長期胃腸引流可能會損失大量的鎂。更常見的情況是，在與慢性吸收不良相關(guān)的疾病中，鎂會被截留在脂肪酸皂（fattyacidsoaps）中。對一種罕見的常染色體隱性疾病低鎂癥伴繼發(fā)性低鈣血癥(HSH/ hypomagnesmiawithsecondaryhypocalcemia)的研究，發(fā)現(xiàn)了一種雜寡聚體形式的瞬時受體電位通道蛋白TRPM6，而密切相關(guān)的通道蛋白TRPM7是腸(和腎小管)的關(guān)鍵分子介質(zhì) 低鎂血癥的腎臟原因 大約60%的腎鎂重吸收發(fā)生在Henle袢的升肢粗段，另有5-10%在遠端小管重吸收。對與腎鎂消耗相關(guān)的幾種遺傳疾病的發(fā)病機制的研究，已確定了這些部位鎂重吸收的關(guān)鍵途徑(見表2)。因此，在伴有高尿鈣和腎鈣質(zhì)沉著癥的家族性低鎂血癥中，編碼paracellin-1蛋白的claudin 16基因(或相關(guān)基因claudin 19，一種相鄰上皮細胞之間緊密連接的成分)中的功能喪失突變會響應(yīng)于(管腔陽性)跨上皮電壓梯度選擇性地損害細胞旁鎂(和鈣)重吸收。 在巴特綜合征中，參與升肢氯化鈉重吸收的幾種轉(zhuǎn)運體中任一轉(zhuǎn)運體的失活突變會導(dǎo)致鹽耗，損害電壓梯度，并類似地損害細胞旁鎂和鈣重吸收。在常染色體顯性低鈣血癥中，引起CaSR對陽離子激動劑敏感性增加的突變會通過不適當(dāng)?shù)腃aSR依賴性PTH分泌抑制和腎小管陽離子重吸收引起低鎂血癥和低鈣血癥。 在Gitelman綜合征中，在遠曲小管中表達的對噻嗪類藥物敏感的腔內(nèi)NaCl共轉(zhuǎn)運體(NCC)中的失活突變導(dǎo)致氯化鈉和鎂的消耗，此種情況中為低尿鈣。NCC活性受損損害(跨細胞)鎂重吸收的方式在該節(jié)段中尚不清楚，但NCC敲除小鼠(或用噻嗪類藥物治療的正常小鼠)顯示出跨頂膜正常鎂轉(zhuǎn)運所需的TRPM6通道蛋白的遠側(cè)腎小管表達減少。 遠端腎小管基底外側(cè)Na+/K+-ATPase的FXYD2 γ亞單位突變同樣會損害該部位的鈉鹽和鎂重吸收，并導(dǎo)致一些(但不是所有)孤立性腎性鎂浪費病例。一種常染色體隱性形式的腎性低鎂血癥是由EGF基因失活突變引起的，這也可能解釋了為什么低鎂血癥會使西妥昔單抗/ cetuximab (一種針對EGF受體的單克隆抗體)的使用復(fù)雜化。另一種以腎性鎂耗和低鈣血癥為特征的遺傳綜合征(如Gitelman綜合征中)，因此，推測與高血壓和高膽固醇血癥相關(guān)的遠端腎小管功能缺陷也與線粒體tRNA DNA突變有關(guān)。遠端腎小管鎂耗的其他罕見遺傳原因涉及K通道(Kv1.1或Kir4.1)的突變，這些突變破壞了有效鎂重吸收所需的電壓梯度【Kidney Int. 2010;77(1):17–22】。 最常見的情況是，腎性鎂消耗可歸因于腎小管鎂重吸收的獲得性異常。在正常受試者中，即使在血清鎂大幅下降之前，鎂重吸收在引起實驗性飲食鎂缺乏的幾天內(nèi)實際上已完成。因此，明顯低鎂血癥患者中發(fā)現(xiàn)每日尿鎂超過1 mEq表明腎小管鎂重吸收缺陷。獲得性原發(fā)性腎小管鎂耗的原因包括各種腎小管間質(zhì)疾病、急性腎小管壞死或梗阻恢復(fù)、腎移植、各種內(nèi)分泌疾病、酒精中毒和暴露于某些藥物(參見表2)。 由于腎重吸收不足引起的低鎂血癥或鎂竭可能使多種內(nèi)分泌疾病復(fù)雜化，包括醛固酮增多癥、甲狀腺功能亢進以及與高鈣血癥、高尿鈣或磷酸鹽耗竭有關(guān)的疾病。在原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進癥中，PTH刺激腎小管鎂重吸收增加，但這種作用被高鈣血癥的直接腎小管效應(yīng)所抵消。因此，原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進癥的血清鎂通常正?；騼H輕微降低。甲狀旁腺功能減退癥的血清和尿鎂較低。 甲狀旁腺功能減退時的鎂耗竭與PTH的保鎂腎作用喪失和1，25(OH)2D對腸鎂吸收的刺激作用喪失相符。 糖尿病是與低鎂血癥相關(guān)的最常見疾病之一。糖尿病患者低鎂血癥的嚴(yán)重程度與糖尿和血糖控制不良的指數(shù)相關(guān)，表明基于糖尿的鎂尿損失可能部分解釋了鎂耗。使用胰島素治療快速糾正高血糖會導(dǎo)致鎂進入細胞，并可能在治療期間進一步降低細胞外鎂濃度。 長期大量飲酒是另一種非常常見的發(fā)生低鎂血癥的臨床情況。酗酒的鎂耗竭可能部分是由于鎂的營養(yǎng)缺乏、總體熱量缺乏和酮癥以及嘔吐或腹瀉引起的胃腸損失造成的，但酒精攝入的急性尿鎂效應(yīng)可能起主要作用【N Engl J Med. 1991;324(11):721–727】。酒精的這種效應(yīng)在血乙醇曲線的上升段最明顯，可能與PTH分泌的短暫抑制有關(guān)。其他可能導(dǎo)致酒精中毒中低鎂癥的因素包括胰腺炎、吸收不良、繼發(fā)性醛固酮增多癥、呼吸性堿中毒和血漿兒茶酚胺升高，這些因素會增加細胞內(nèi)鎂的螯合【Am J Kidney Dis. 1994;24(5):737–752】。 已確定許多藥物可導(dǎo)致腎小管鎂重吸收缺陷和低鎂血癥【Am J Kidney Dis. 1994;24(5):737–752】。這些藥物包括利尿劑(尤其是袢利尿劑)、地高辛、順鉑、西妥昔單抗/ cetuximab、噴他脒/ pentamidine、環(huán)孢霉素、他克莫司、白細胞介素2、氨基糖苷類、膦甲酸鈉和兩性霉素B。最常見的是，藥物性低鎂血癥為輕度可逆，尤其是與利尿劑治療相關(guān)時。在接受順鉑治療的患者中，超過一半的患者在數(shù)天或數(shù)周內(nèi)出現(xiàn)低鎂血癥，而發(fā)生低鎂血癥的患者中，約有一半在數(shù)月甚至數(shù)年后出現(xiàn)持續(xù)性低鎂血癥。在接受順鉑治療的患者中，低鎂血癥的中位持續(xù)時間約為2個月，但在治療后觀察到恢復(fù)長達2年。順鉑可能誘發(fā)更為全身性的腎病和氮質(zhì)性腎衰竭，但鎂耗似乎是一種孤立的功能異常。 低鎂血癥的其他原因 與磷酸鹽一樣，鎂是一種主要的細胞內(nèi)離子，因此在從慢性呼吸性酸中毒或急性酮癥酸中毒中恢復(fù)期間、再喂養(yǎng)后、給予高營養(yǎng)溶液后以及對循環(huán)兒茶酚胺升高的反應(yīng)中，可能會發(fā)生鎂從細胞外室中的顯著轉(zhuǎn)移【Am J Kidney Dis. 1994;24(5):737–752】。在凈骨形成大大加速期間(甲狀旁腺切除術(shù)后，在維生素D缺乏癥恢復(fù)期間，伴有成骨細胞轉(zhuǎn)移)或由于胰腺炎、心肺旁路手術(shù)、大量輸血、大面積燒傷、出汗過多、懷孕而造成大量損失時，可能會發(fā)生其他細胞外鎂的快速損失。 低鎂血癥的后果低鎂血癥的大多數(shù)體征和癥狀反映了神經(jīng)肌肉功能的改變:手足搐搐、反射亢進、Chvostek和Trousseau體征陽性、震顫、肌束震顫、癲癇發(fā)作、共濟失調(diào)、眼球震顫、眩暈、手足徐動癥、肌無力、情感淡漠、抑郁、易怒、譫妄和精神病【Am J Kidney Dis. 1994;24(5):737–752】。除非血清鎂低于1 mEq/L，否則患者通常無癥狀，盡管出現(xiàn)細胞內(nèi)鎂等癥狀，但也可能與血清鎂相關(guān)性不大?？赡馨l(fā)生房性或室性心律失常，各種心電圖異常也可能發(fā)生——PR或QT間期延長、T波變平或反轉(zhuǎn)或ST段拉直。低鎂血癥還會增加心肌對洋地黃中毒的敏感性。 低鎂血癥引起礦物離子和鉀穩(wěn)態(tài)的重要改變，經(jīng)常加重臨床綜合征。缺鎂的人或動物會出現(xiàn)低鈣血癥、低鈣尿癥、低鉀血癥(由于腎小管對鉀的重吸收受損)，以及陽性的鈣和鈉平衡。分別單獨使用鈣或鉀無法持續(xù)糾正低鈣血癥或低鉀血癥，而兩種異常都對使用鎂有反應(yīng)【N Engl J Med. 1970;282(2):61–68】。 在這種情況下，低鈣血癥的機制可能是多因素的。低血清PTH(盡管低鈣血癥)降低或異常處于正常范圍很常見，表明PTH分泌存在缺陷，這是由于甲狀旁腺細胞內(nèi)CaSR相關(guān)G蛋白信號增強(通常受鎂抑制)所致。其他證據(jù)表明，低鎂血癥也可能損害PTH對骨和腎中靶細胞的作用，但有些人觀察到了正常的反應(yīng)性；這個問題仍有爭議。 維生素D抵抗也是低鎂狀態(tài)的一個特征【Lancet. 1965;2:50–52】。這種疾病似乎主要是由于25(OH)D的腎臟1α-羥基化受損，但對1，25(OH)2D的組織抵抗也可能起作用【Lancet. 1973;1(7807):803–804】。低鎂狀態(tài)下血清1，25(OH)2D濃度通常較低，這可能是由于鎂自身耗竭、甲狀旁腺功能不全或共存的維生素D缺乏癥造成的。然而，1,25（OH）2D缺乏可能不是這些患者低鈣血癥的主要原因，因為低鈣血癥可以通過單獨鎂治療快速糾正（在數(shù)小時到數(shù)天內(nèi)），早于血清1,25（羥基）2D濃度的任何增加。 低鎂血癥的治療輕度、無癥狀性低鎂血癥患者可接受口服鎂鹽(即MgCl2, MgO, Mg[OH]2)治療，通常分次使用，每日總計40-60 mEq(480-720mg)(見表3)。腹瀉有時會在較大劑量下發(fā)生，但通常不是問題。據(jù)說葡萄糖酸鹽形式(每g含54 mg鎂)引起的腹瀉較少。吸收不良或持續(xù)尿鎂損失的患者可能需要慢性口服治療，以避免鎂的反復(fù)耗竭。盡管腎衰竭時腸鎂吸收嚴(yán)重受損，但在這種情況下必須非常謹(jǐn)慎地使用口服鎂，尤其是在接受1，25(OH)2D聯(lián)合治療的患者中。
有癥狀或嚴(yán)重的低鎂血癥(< 1 mEq/L)，特別是如果并發(fā)低鈣血癥，通常表示鎂缺乏至少1-2 mEq/kg，最好立即用胃腸外鎂鹽治療。不鼓勵肌內(nèi)注射硫酸鎂，因為注射時疼痛且鎂的提供相對較少(2 mL的50%硫酸鎂僅提供8 mEq的鎂，而典型的鎂缺乏癥缺乏的鎂超過100 mEq)。此外，由于未沉淀的硫酸根離子也可能增加尿鈣排泄，靜脈注射氯化鎂或葡萄糖酸鹽可能是對也可能是低鈣血癥患者進行初始胃腸外治療的最合理方法。在腎功能正常的成年低鎂血癥患者中，通常需要以每小時2-4 mEq(即50–100 mEq/天)的輸注速率輸注，以將血清鎂維持在2-3 mEq/L的范圍內(nèi)。在不將血清鎂升高至4 mEq/L以上的情況下，最高可安全地以每小時100 mEq的速率輸注2天， 而每天200 mEq的劑量可能使血清鎂增加到4.5-5.5 mEq/L，因此是過量的。在活動性癲癇發(fā)作或有其他緊急指征的患者中，輸注之前可能緩慢給予10-20 mEq的推注，隨后僅在最初的1-2小時內(nèi)給予較高的輸注速率(即10-15 mEq/小時)。腎功能正常的患者可以很容易地以尿液形式排出超過400 mEq/天的鎂，而不會出現(xiàn)高鎂血癥，但即使是輕度腎衰竭也可能極大地限制鎂的排泄。因此，鎂補充劑的劑量應(yīng)減少至1/2或1/3，并應(yīng)對腎功能受損的患者進行仔細的血清鎂反復(fù)監(jiān)測。 重要的是要認(rèn)識到，即使在嚴(yán)重缺鎂的患者中，大部分胃腸外給藥的鎂也可能通過尿液排出。許多此類患者會排出高達50%-75%的輸注鎂，而在正常受試者中，這一比例接近100%。此外，由于細胞內(nèi)和細胞外鎂池的平衡相對較慢，通常需要繼續(xù)進行3-5天的鎂治療，以充分補充1-2 mEq/kg的典型缺額。由于血清鎂可能在組織儲備補充之前就已恢復(fù)正常，因此監(jiān)測尿鎂排泄是達到完全補充的更可靠措施，尤其是在患者轉(zhuǎn)入口服治療后。 在低鎂血癥的常規(guī)臨床情況下，應(yīng)考慮補充鈣、鉀和磷酸鹽的需要。維生素D缺乏癥也經(jīng)常共存，應(yīng)通過口服或腸胃外維生素D或25(OH) D進行治療；不需要使用1，25(OH)2D，其使用不會加速恢復(fù)，并且實際上可能通過抑制PTH分泌從而促進腎鎂排泄而加重低鎂血癥。 低血鈣患者的初始胃腸外鎂治療可能通過快速刺激PTH分泌產(chǎn)生顯著的低磷血癥。這在潛在磷酸鹽耗竭(吸收不良、酒精中毒、糖尿病)患者中最有可能成為問題，在這些患者中可能引發(fā)急性神經(jīng)肌肉功能障礙，可通過聯(lián)合靜脈補鈣治療避免。 陳康 2022.10  |
|
|
