在過去的幾個(gè)月里，追蹤新出現(xiàn)的SARS-CoV-2變種的研究人員開始注意到一些奇怪的事情。沒有一個(gè)新的變異體看起來像在接管，而是各種不同的亞變體似乎正在積累相同的突變。這些突變似乎都在以一種方式匯聚，以逃避我們?cè)械拿庖吡?，最近出現(xiàn)了一項(xiàng)引人注目的研究，推測(cè)該病毒有可能完全逃避我們目前的免疫反應(yīng)。9月，一個(gè)詞開始頻繁出現(xiàn)在引用K444T和N460K的RBD突變的編碼對(duì)話中。這個(gè)詞就是'融合'。

在過去的兩年里，SARS-CoV-2的演變至少可以說是很奇怪。在整個(gè)2020年，專家們經(jīng)常警告說這種新型冠狀病毒有可能發(fā)生變異，但最初，它仍然明顯沒有變化，直到年底出現(xiàn)了三個(gè)變種。

阿爾法、貝塔和伽馬都突然出現(xiàn)了。三個(gè)不同的品系，在世界的三個(gè)不同地區(qū)。所有這些都有相對(duì)相似的變異。

變化已經(jīng)開始，在2021年，我們看到一系列的感染波穿過世界，每一個(gè)都是由一個(gè)新的變體驅(qū)動(dòng)的。這些連續(xù)的浪潮中特別不尋常的是，每一個(gè)后續(xù)的變體都與之前的變體不同。這不是一個(gè)單一品系慢慢變異和變化的情況，而是發(fā)生了大的進(jìn)化飛躍，新的品系突然出現(xiàn)了。

自從Omicron在2021年底和2022年初襲擊以來，大流行病的路徑似乎已經(jīng)改變。Omicron的品系沒有發(fā)生大的進(jìn)化飛躍，而是分裂成幾十個(gè)不同的亞型。

Omicron最初出現(xiàn)時(shí)有三個(gè)相對(duì)獨(dú)立的分支（BA.1、BA.2和BA.3），但現(xiàn)在這種病毒的特點(diǎn)是有一系列令人頭暈的亞型。而自從最近的BA.5浪潮以來，似乎沒有任何一個(gè)亞變體占主導(dǎo)地位。相反，研究人員正在觀察所有這些不同的亞變體慢慢地開始采取類似的形式，同樣的突變似乎在多個(gè)獨(dú)立的進(jìn)化途徑中取得成功。

在進(jìn)化生物學(xué)的世界里，趨同進(jìn)化理論解釋了完全不相關(guān)的生物體如何能夠分別進(jìn)化出令人難以置信的相似特征。當(dāng)面臨相同的選擇壓力時(shí)，截然不同的生物體最終往往會(huì)有令人著迷的相似之處。

最常被引用的趨同進(jìn)化的例子之一是鯊魚和海豚身體之間驚人的相似性。這兩種生物沒有共同的祖先，但它們?cè)诿媾R相同的選擇壓力的基礎(chǔ)上進(jìn)化成了相似的樣子。

就SARS-CoV-2而言，我們中的許多人可能對(duì)有關(guān)該病毒獨(dú)特的尖峰蛋白的聽聞很熟悉。這是一種高度可識(shí)別的蛋白質(zhì)，已有的被證明成功的疫苗使用它來產(chǎn)生保護(hù)性免疫反應(yīng)。穗狀蛋白的一個(gè)部分被稱為受體結(jié)合域（RBD）。它位于蛋白質(zhì)的頂部，幫助病毒附著在人體細(xì)胞的某些受體上，這是一個(gè)在我們體內(nèi)感染和復(fù)制的關(guān)鍵過程。

最初的疫苗使用的是2020年采自武漢的冠狀病毒的一個(gè)樣本，它對(duì)目前有許多突變的Omicron變體仍然非常有效，因?yàn)橹钡浆F(xiàn)在，RBD的變化還非常少。

最近的一項(xiàng)研究（可作為預(yù)印本，尚未經(jīng)過同行評(píng)審或發(fā)表在期刊上）提出了一組引人注目的數(shù)據(jù)，表明一些新的Omicron亞變體都出現(xiàn)了類似的受體結(jié)合域的突變。在給新圖集的一封電子郵件中，該論文的通訊作者曹云龍解釋說，多個(gè)獨(dú)立變體的類似突變表明SARS-CoV-2正在成功地找到逃避我們目前免疫的方法。

'RBD收斂進(jìn)化，意味著最近出現(xiàn)的SARS-CoV-2 Omicron品系所進(jìn)化的RBD突變?cè)谙嗤奈稽c(diǎn)（熱點(diǎn)）上收斂，包括R346、K444、V445、G446、N450、L452、N460、F486、F490和R493，'曹解釋說。'看到這種趨同的進(jìn)化模式將意味著SARS-CoV-2將比以前更頻繁地進(jìn)化出免疫破壞性的突變，而由此產(chǎn)生的新變體將具有更大的免疫破壞性。'

9月中旬，曹和他的同事們的研究初稿發(fā)表在一個(gè)預(yù)印本服務(wù)器上。與此同時(shí)，在一個(gè)偶然的研究融合案例中，Twitter上的變體追蹤者同時(shí)報(bào)告了類似的發(fā)現(xiàn)。

一位研究人員稱其為'大融合'，因?yàn)樽凅w追蹤者不斷報(bào)告說在完全不同的子變體中發(fā)現(xiàn)了類似的突變。作為聚合進(jìn)化的一個(gè)例子，SARS-CoV-2似乎發(fā)現(xiàn)某些突變是普遍成功的。

密蘇里大學(xué)的微生物學(xué)家馬克-約翰遜（Marc Johnson）是第一批開始用視覺圖表顯示這些趨同進(jìn)化案例的變種追蹤Twitter研究人員之一。他是少數(shù)幾個(gè)對(duì)開始在世界各地的亞變體中出現(xiàn)的突變完全不感到驚訝的研究人員之一。事實(shí)上，他在一年多前就已經(jīng)看到了完全相同的突變。

在過去的18個(gè)月里，約翰遜一直癡迷于追蹤所謂的隱性系。這些是極其罕見的、獨(dú)特的SARS-CoV-2形式，具有在任何流通變體中都看不到的大量突變。

這項(xiàng)工作從廢水開始，追蹤世界各地的污水樣本中檢測(cè)到的病毒變體的痕跡。目前，約翰遜正在研究的假設(shè)是，這些隱秘的品系是長(zhǎng)期COVID-19感染的結(jié)果，病毒主要在一個(gè)人的腸道內(nèi)持續(xù)存在。

'我們認(rèn)為正在發(fā)生的是，有這些病人無法清除感染，'約翰遜在接受《新地圖集》采訪時(shí)解釋說。'而這個(gè)病毒，因?yàn)闆]有人與人之間傳播的瓶頸，它只是按下了進(jìn)化的快進(jìn)鍵。而且它的進(jìn)化速度遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過了流傳的品系。'

約翰遜清楚地表示，他不相信這些隱性品系從循環(huán)的角度來看有什么可擔(dān)心的。在大多數(shù)情況下，他在廢水中撿到的病毒片段是不活躍的。因此，這些隱性品系不太可能成為下一個(gè)主要變體的種子。

相反，這些隱性譜系提供了一種完美的突變實(shí)驗(yàn)室，使約翰遜能夠深入了解SARS-CoV-2的潛力。在過去一年半的時(shí)間里，他對(duì)每次在循環(huán)變體中出現(xiàn)的新突變完全不感到驚訝。

他不僅以前見過去年年底出現(xiàn)在Omicron的突變，而且他一直在等待目前討論的這些新的聚合突變最終出現(xiàn)在流通變體中。

'當(dāng)Omicron到來時(shí)，我就想，檢查，檢查，檢查，再檢查'約翰遜說。'所有的11個(gè)都是我以前見過的突變，但是后來我以前經(jīng)?？吹降囊恍┩蛔儧]有出現(xiàn)在Omicron中，有452、460、346--現(xiàn)在終于回升的大突變。所以大約一年來，我一直在說，它什么時(shí)候能接上這另外兩個(gè)突變？'

大約在曹發(fā)表他的預(yù)印本研究的同時(shí)，約翰遜在Twitter上發(fā)布了一張圖，試圖繪制出最常見的趨同系。幾天之內(nèi)，一個(gè)相對(duì)簡(jiǎn)單的趨同系的視覺描述已經(jīng)成為一個(gè)萬花筒般的混亂連接。就像你在電影中看到的那些業(yè)余偵探用來連接犯罪線索的針板一樣，Twitter上的變體追蹤者所關(guān)注的趨同系正在快速發(fā)展。每天都有新的線路被連接起來，因?yàn)椴煌淖幼凅w都匯聚在同一個(gè)突變點(diǎn)上。

因此，很明顯，一些不同的SARS-CoV-2亞變體似乎正在向相同的突變匯聚，但這意味著什么？如果這些特定的突變?yōu)椴《咎峁┝松L(zhǎng)優(yōu)勢(shì)，幫助它逃過了我們的免疫防御系統(tǒng)，那是怎么發(fā)生的呢？

這就是曹云龍及其同事想要回答的問題。在一份被稱為'深度突變掃描實(shí)驗(yàn)'的預(yù)印本中，研究人員探測(cè)了從經(jīng)歷了突破性COVID-19感染的疫苗接種者身上分離出來的數(shù)千種抗體。

其目的是了解在一個(gè)接種過疫苗并隨后感染了Omicron亞變體BA.2或BA.5的人身上存在什么樣的免疫力。隨著病毒遠(yuǎn)離其最初的2020年形式，我們是否同時(shí)對(duì)其較新的變體產(chǎn)生了免疫力？

曹的研究討論了一個(gè)有60年歷史的理論，即免疫“原罪”。早在1960年，一位名叫托馬斯-弗朗西斯的流行病學(xué)家正在研究流感流行病的歷史起伏。

弗朗西斯提出，人體第一次接觸一種病原體可以留下永久的免疫印記，或記憶。如果該病原體開始改變其形狀，變得不那么容易辨認(rèn)，這種'原罪'會(huì)阻礙我們對(duì)抗同一病原體的能力。

20世紀(jì)60年代以來的后續(xù)研究在一定程度上驗(yàn)證了抗原原罪的觀點(diǎn)。當(dāng)我們年輕時(shí)，我們的免疫系統(tǒng)第一次面對(duì)一個(gè)新的病原體時(shí)，我們的天真B細(xì)胞學(xué)會(huì)了產(chǎn)生正確的尋找和消滅抗體。

這種最初的接觸產(chǎn)生了記憶B細(xì)胞。這些免疫細(xì)胞可以存在幾十年，在體內(nèi)巡邏，尋找相同的病原體。這就是我們的免疫系統(tǒng)能夠快速應(yīng)對(duì)未來感染的方式。

但這種技術(shù)的問題是，免疫系統(tǒng)傾向于依賴這些記憶B細(xì)胞，而不是學(xué)習(xí)如何在病原體慢慢演變的過程中識(shí)別更新的版本。對(duì)于免疫系統(tǒng)來說，只要原始印記仍能在一定程度上識(shí)別較新的致病性入侵者的形狀，差不多就夠了。

曹研究的一個(gè)重要發(fā)現(xiàn)是，當(dāng)一個(gè)接種疫苗的人經(jīng)歷了突破性的Omicron感染時(shí)，他們主要招募記憶B細(xì)胞來產(chǎn)生抗體。事實(shí)上，根據(jù)該研究，80%對(duì)Omicron突破性感染的B細(xì)胞反應(yīng)是現(xiàn)有疫苗誘導(dǎo)的記憶細(xì)胞。

一般來說，這是一件好事。這就是為什么帶有2020年尖峰蛋白的原始疫苗仍能對(duì)Omicron提供良好的保護(hù)。這也是為什么許多經(jīng)歷過Omicron突破性感染的疫苗接種者可能面臨相對(duì)溫和的疾病。但關(guān)鍵是它意味著我們的免疫系統(tǒng)可能沒有學(xué)會(huì)如何識(shí)別較新的Omicron亞變體。

'這種[記憶B細(xì)胞反應(yīng)]的優(yōu)點(diǎn)，以及我們的身體進(jìn)化成這樣的原因是，當(dāng)感染Omicron時(shí)，我們的身體可以通過記憶B細(xì)胞的召回迅速產(chǎn)生針對(duì)新抗原的抗體，而不是依靠通過幼稚B細(xì)胞的成熟來激發(fā)抗體，這很緩慢，'曹解釋道。'然而，糟糕的是，感染Omicron不會(huì)非常有效地?cái)U(kuò)大我們的中和抗體曲目的廣度，因?yàn)槲覀兊拿庖呦到y(tǒng)主要是重復(fù)使用由[原始]疫苗接種引發(fā)的記憶B細(xì)胞。'

曹研究的下一部分可能是COVID研究人員中最有爭(zhēng)議的部分，因?yàn)楦嘤锌鋸垉A向的評(píng)論家推斷出了世界末日的結(jié)果。在這里，科學(xué)家們研究了許多亞變體目前似乎正在匯聚的特定突變。這些突變熱點(diǎn)似乎正在匯聚到冠狀病毒尖峰的RBD上。而這些是我們以前的記憶性B細(xì)胞抗體所針對(duì)的點(diǎn)，以保護(hù)我們免受Omicron的感染。

這就是病毒如何變異以躲避我們的免疫防御系統(tǒng)。

因此，科學(xué)家們開始模擬病毒未來可能采取哪些變異途徑來逃避我們目前的抗體。我們發(fā)現(xiàn)在BA.5中僅僅增加六個(gè)特定的突變就足以逃避目前大多數(shù)RBD抗體。

而且最重要的是，已經(jīng)檢測(cè)到了其中一些突變的幾個(gè)亞變體。特別是亞變體BQ.1.1和XBB被發(fā)現(xiàn)是最具免疫規(guī)避性的，甚至可以躲避Omicron特異性抗體。

從這里開始會(huì)發(fā)生什么是絕對(duì)不清楚的。免疫學(xué)家Menno van Zelm研究了免疫記憶和抗原原罪的想法。他說，免疫印記是否是一個(gè)終生的事情，或者免疫反應(yīng)是否可以與病毒一起進(jìn)化，這仍然是一個(gè)開放的問題。

'我們已經(jīng)非常高興地表明，免疫記憶的后效應(yīng)可以持續(xù)很長(zhǎng)時(shí)間，'范·赫爾姆解釋說。'但它現(xiàn)在可能會(huì)咬住我們，多年之后，你的免疫系統(tǒng)仍然有這種記憶，而且這種記憶仍然可以勝過任何新的反應(yīng)。老實(shí)說，我們不知道。而且這可能是一種平衡，對(duì)嗎？因?yàn)橐坏┠悴辉儆凶銐虻姆磻?yīng)，就意味著你產(chǎn)生了全新的反應(yīng)，那么你的記憶就不會(huì)超過競(jìng)爭(zhēng)。'

van Zelm也清楚地強(qiáng)調(diào)我們的免疫反應(yīng)是復(fù)雜和多方面的。曹的研究只關(guān)注記憶B細(xì)胞和產(chǎn)生的抗體反應(yīng)。這些免疫反應(yīng)確實(shí)支配著傳播和感染的基本水平，但大量的其他因素影響著我們因感染而變得多么嚴(yán)重的疾病。

'我們有我們的T細(xì)胞，'van Zelm補(bǔ)充說，這指的是殺死和清除大多數(shù)病原體的主要免疫細(xì)胞。'許多人由于接種了疫苗，也被感染了。所以他們的T細(xì)胞和B細(xì)胞對(duì)病毒的其他部分有反應(yīng)。所以我們并不完全是天真的，就像我們?cè)?020年時(shí)那樣。我認(rèn)為這就是為什么現(xiàn)在疾病的嚴(yán)重程度要低得多的部分原因'。

曹對(duì)這些新的聚合亞變體可能導(dǎo)致的疾病嚴(yán)重程度的增加更為警惕。他推測(cè)，面對(duì)這些新的RBD變異，T細(xì)胞反應(yīng)有可能得到維持，因?yàn)檫@些免疫細(xì)胞可以針對(duì)病毒中尚未變形的更保守的部分。但Cao還推測(cè)，未來有可能出現(xiàn)一種完全可以逃避抗體中和的病毒迭代，造成高感染率，并在一些人中產(chǎn)生嚴(yán)重的疾?。?T細(xì)胞反應(yīng)可以為防止嚴(yán)重癥狀和死亡做出一些貢獻(xiàn)。然而，它們并不能有效地防止感染和傳播；否則，就不會(huì)在BA.2之后出現(xiàn)BA.5浪潮。[而且]有可能[新變種]導(dǎo)致更嚴(yán)重的癥狀，因?yàn)橐呙绾椭暗母腥静粫?huì)提供體液免疫保護(hù)，無論是從記憶B細(xì)胞水平還是血清中和。'

研究人員們都統(tǒng)一，目前的變體特異性疫苗可能不是最理想的前進(jìn)道路，但它們肯定是我們目前擁有的最佳解決方案。盡管有證據(jù)表明原始抗原罪，但也有強(qiáng)有力的證據(jù)表明加強(qiáng)針對(duì)降低嚴(yán)重疾病的風(fēng)險(xiǎn)是有益的。

盡管如此，這種大流行病肯定還沒有結(jié)束，科學(xué)家們?nèi)栽诟?jìng)相使疫苗和治療方法領(lǐng)先于病毒的發(fā)展方向。van Zelm提出的一個(gè)可能繞過原始抗原罪問題的建議是創(chuàng)造一種新的疫苗，旨在逃避當(dāng)前的記憶性B細(xì)胞反應(yīng)并產(chǎn)生一個(gè)全新的免疫印記。：'這可能是值得的，只取蛋白質(zhì)中新的部分，只用它來接種，這樣你就只產(chǎn)生新的反應(yīng)。'而這將是你對(duì)流行病毒的原始記憶的補(bǔ)充。

而在這些科學(xué)家研究下一代治療方法的同時(shí)，變異體追蹤者仍在癡迷地跟蹤快速的病毒變異的顆粒細(xì)節(jié)。

在過去，新的大流行浪潮很容易識(shí)別。一個(gè)單一的變種出現(xiàn)了，全球的基因組測(cè)試迅速顯示它的流行程度在增長(zhǎng)。但是現(xiàn)在，隨著Omicron被戲劇性地分割成幾十個(gè)亞變體，新的趨勢(shì)更難發(fā)現(xiàn)。

一些變異體追蹤者最近改變了他們的監(jiān)視策略，試圖更好地掌握新出現(xiàn)的浪潮。一些人現(xiàn)在不再將他們的系統(tǒng)設(shè)置為跟蹤特定的變體，而是將具有趨同突變的變體組合在一起。通過將具有共同突變的變體放入類似的'桶'中，很快就可以看出這些新的SARS-CoV-2變體正在變得普遍。

Cornelius Roemer，一位位于歐洲的病毒進(jìn)化研究者，一直處于記錄這些新的融合變體的全球增長(zhǎng)的最前沿。他的監(jiān)測(cè)顯示，一個(gè)亞變體的關(guān)鍵RBD突變?cè)蕉啵湓鲩L(zhǎng)速度越快。

Roemer的追蹤表明，截至9月底，具有四個(gè)關(guān)鍵RBD突變的亞變體可能占新病毒樣本的30%以上。但是再加上兩到三個(gè)關(guān)鍵的RBD突變，你會(huì)看到一些非同尋常的新亞變體（XBB、BQ.1.1或BA.2.3.20）出現(xiàn)并快速增長(zhǎng)。

這一切將走向何方，誰也說不準(zhǔn)。這些亞變體中的一個(gè)會(huì)不會(huì)像前幾波一樣最終占主導(dǎo)地位？或者我們將面臨一些人所說的'變體湯'，即幾個(gè)類似的亞變體在世界不同地區(qū)變得流行？

馬克·約翰遜將目前正在出現(xiàn)的感染浪潮描述為更上升中的潮水，隨著所有這些亞變體都匯聚到相同的突變上，我們將看到病例數(shù)量的上升。他說，這種病毒的變異速度'快得令人發(fā)指'。病毒在潛在的變異空間方面仍有很大的移動(dòng)空間。這是否意味著它變得更嚴(yán)重或更不嚴(yán)重還不得而知，但由于如此大規(guī)模的持續(xù)感染使新的突變蓬勃發(fā)展，預(yù)計(jì)在未來會(huì)看到大量更多的新品系出現(xiàn)。