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不知道大家第一次喝酒是什么時候呢？是小時候因為好奇偷喝家里的酒？還是長大后逃不過的應酬呢？
希望大家首次喝酒的時間越晚越好，因為有研究表明，在早年飲酒是今后酗酒和酒精成癮的關鍵危險因素[1]，與在19歲或更晚才第一次飲酒的人相比，在13歲以前第一次飲酒的人患上酒精成癮的可能性高3倍以上（震驚.JPG）[2]。
這一現(xiàn)象背后是否隱藏著某些神經(jīng)機制呢？這是個很有意思的問題。但是，目前關于酒精成癮的研究都是在慢性酒精暴露的背景下進行研究的，對于早年首次飲酒對大腦造成的影響，我們知之甚少。
近期，來自德國海德堡大學的Sidney B. Cambridge團隊，在《美國科學院院報》（PNAS）雜志發(fā)表重磅研究[3]，研究結(jié)果表明早年首次飲酒可使大腦產(chǎn)生快速而持久的分子、細胞和行為學層面的改變。
具體來說，相比于未暴露于酒精的小鼠，酒精暴露后小鼠海馬中有72個突觸蛋白豐度改變了一倍以上，其中包括線粒體蛋白和對神經(jīng)元形態(tài)十分重要的蛋白（如MAP6和錨蛋白-G）。
同時，進一步的研究證實，急性酒精暴露后小鼠神經(jīng)元形態(tài)（軸突起始節(jié)段縮短）和線粒體轉(zhuǎn)運（轉(zhuǎn)運增加）確實發(fā)生了變化，而在果蠅中抑制多巴胺能神經(jīng)元的線粒體轉(zhuǎn)運，可消除果蠅的條件性酒精偏好。
這些結(jié)果表明，急性酒精暴露后線粒體轉(zhuǎn)運的改變可能參與了與獎賞學習有關的過程，從而造成酒精成癮。這一研究成果使得我們對單次飲酒如何發(fā)展為慢性酒精成癮的理解邁出了關鍵一步。
論文首頁截圖
為了探究急性酒精暴露（乙醇50 mM）是否會引起小鼠海馬（海馬神經(jīng)元對酒精特別敏感，而由海馬調(diào)節(jié)的行為也對酒精的急性影響很敏感）神經(jīng)元結(jié)構和功能的變化，研究人員通過穩(wěn)定同位素標記（SILAC，賴氨酸都被同位素標記的13C6-賴氨酸[+6Da]取代）和高分辨率質(zhì)譜分析的方法對2089個小鼠海馬突觸前和突觸后蛋白進行蛋白質(zhì)組學分析。
以PCCA（一種線粒體酶，其豐度在酒精暴露后增加）為例展示幼年和成年小鼠酒精暴露后質(zhì)譜結(jié)果
研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，對于幼年（出生后30天）和成年（出生后210天）小鼠，首次酒精暴露后共有72個突觸蛋白豐度發(fā)生顯著改變（幼年時57個顯著改變，成年時47個顯著改變），而這其中有32個蛋白在幼年和成年時均發(fā)生顯著改變。這表明乙醇誘導的大腦變化在幼年和成年后均存在，且在年輕小鼠中可能更加明顯。
在這72個顯著變化的蛋白中，有27個（38%）以前被報道與乙醇相關[4]，其中包括已知的受急性酒精暴露影響的蛋白，如蘋果酸脫氫酶、單胺氧化酶A、GAP-43和Fyn酪氨酸激酶?？傮w而言，這些顯著變化的蛋白與突觸傳遞/可塑性、線粒體功能等相關。
此外，MAP6和錨蛋白-G（MAP6和錨蛋白-G均被報道可影響樹突棘穩(wěn)定性[5, 6]，錨蛋白-G是建立和維持軸突起始節(jié)段的關鍵蛋白[7]）也在顯著變化的蛋白列表中，表明急性酒精暴露可能會引起神經(jīng)元形態(tài)變化。
為了驗證以上結(jié)果，研究人員通過雙光子顯微鏡觀察活體小鼠大腦中急性酒精暴露后神經(jīng)元形態(tài)和線粒體轉(zhuǎn)運的變化。
研究結(jié)果顯示，雖然急性酒精暴露沒有改變突觸樹突棘的密度，但是顯著增加了樹突棘周轉(zhuǎn)（神經(jīng)可塑性增強）。同時，急性酒精暴露還使得小鼠神經(jīng)元軸突起始節(jié)段顯著縮短，要知道軸突起始節(jié)段長度和位置是調(diào)節(jié)神經(jīng)元興奮性的重要機制。
急性酒精暴露沒有改變突觸樹突棘的密度，但是顯著增加了樹突棘周轉(zhuǎn)；
急性酒精暴露使得神經(jīng)元軸突起始節(jié)段顯著縮短
對于線粒體轉(zhuǎn)運的改變，研究人員同樣使用雙光子顯微鏡加以驗證。
一般來說，在基線條件下，大部分線粒體應該是靜止的，僅有8.47%的線粒體是移動的。然而，與對照組相比，在急性酒精暴露后，線粒體的移動顯著增加，并在酒精暴露180分鐘后達到峰值，但移動的速率并無明顯改變。
急性酒精暴露后線粒體的移動顯著增加
最后，為了驗證急性酒精暴露后線粒體轉(zhuǎn)運的影響，是否與酒精誘導成癮背后的神經(jīng)元可塑性變化有關，研究人員通過敲除果蠅（多巴胺能獎賞系統(tǒng)在從果蠅到人類中都是保守的）軸突線粒體轉(zhuǎn)運所需的Miro/Milton/Kinesin復合蛋白來影響線粒體轉(zhuǎn)運，探索其是否是介導酒精對多巴胺能獎賞神經(jīng)元積極強化效應所必需的。
研究人員發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過強化條件作用之后，對照組果蠅明顯更喜歡酒精相關的氣味，而線粒體轉(zhuǎn)運功能受損的果蠅，則對酒精相關氣味的偏好被明顯減弱。
為了驗證線粒體轉(zhuǎn)運介導急性酒精暴露后成癮是否具有特異性，研究人員還另外使用了糖來作為強化條件。結(jié)果表明，對照組與多巴胺能神經(jīng)元中Miro或Milton敲除的果蠅對糖的偏好并無差異。
這些結(jié)果表明，線粒體轉(zhuǎn)運與神經(jīng)元的可塑性有關，且特異性地介導了酒精在多巴胺能神經(jīng)元中的積極強化效應。
線粒體轉(zhuǎn)運特異性地介導了酒精在多巴胺能神經(jīng)元中的積極強化效應
總的來說，該研究首次揭示了急性酒精暴露導致慢性酒精成癮背后的神經(jīng)機制，急性酒精暴露使得幾十種突觸蛋白豐度發(fā)生明顯改變，使得神經(jīng)元形態(tài)改變（樹突棘周轉(zhuǎn)增加、軸突起始節(jié)段縮短）和線粒體轉(zhuǎn)運增加，從而特異性地介導了多巴胺能神經(jīng)元的積極強化效應，導致酒精成癮。
這一研究結(jié)果解釋了為何在早年飲酒會是今后酗酒和酒精成癮的關鍵危險因素。因此，以后家長們對于家里的酒要嚴加看管啊，千萬別被好奇的孩子偷喝到哦。
參考文獻：
1.Whelan R, Watts R, Orr CA, Althoff RR, Artiges E, Banaschewski T, Barker GJ, Bokde AL, Buchel C, Carvalho FM et al: Neuropsychosocial profiles of current and future adolescent alcohol misusers. Nature 2014, 512(7513):185-189.
2.Henry KL, McDonald JN, Oetting ER, Walker PS, Walker RD, Beauvais F: Age of onset of first alcohol intoxication and subsequent alcohol use among urban American Indian adolescents. Psychol Addict Behav 2011, 25(1):48-56.
3.Knabbe J, Protzmann J, Schneider N, Berger M, Dannehl D, Wei S, Strahle C, Tegtmeier M, Jaiswal A, Zheng H et al: Single-dose ethanol intoxication causes acute and lasting neuronal changes in the brain. Proc Natl Acad Sci U S A 2022, 119(25):e2122477119.
4.Guo AY, Webb BT, Miles MF, Zimmerman MP, Kendler KS, Zhao Z: ERGR: An ethanol-related gene resource. Nucleic Acids Res 2009, 37(Database issue):D840-845.
5.Peris L, Bisbal M, Martinez-Hernandez J, Saoudi Y, Jonckheere J, Rolland M, Sebastien M, Brocard J, Denarier E, Bosc C et al: A key function for microtubule-associated-protein 6 in activity-dependent stabilisation of actin filaments in dendritic spines. Nat Commun 2018, 9(1):3775.
6.Smith KR, Kopeikina KJ, Fawcett-Patel JM, Leaderbrand K, Gao R, Schurmann B, Myczek K, Radulovic J, Swanson GT, Penzes P: Psychiatric risk factor ANK3/ankyrin-G nanodomains regulate the structure and function of glutamatergic synapses. Neuron 2014, 84(2):399-415.
7.Leterrier C: The Axon Initial Segment: An Updated Viewpoint. J Neurosci 2018, 38(9):2135-2145.
責任編輯丨BioTalker
