癌細胞的高度遺傳多樣性加速了它們的進化適應性，但也加劇了與正常細胞的分化，促進了免疫系統(tǒng)的識別。不受控制的生長和隨之而來的癌細胞的高腫瘤突變負荷（TMB）導致先天免疫的激活，自然殺傷（NK）細胞將靶向癌細胞并促進其凋亡，并釋放腫瘤相關抗原。這些分子被釋放到腫瘤微環(huán)境（TME）中，隨后被抗原呈遞細胞（APC）識別，抗原呈遞細胞捕獲這些新抗原，并通過主要組織相容性復合體（MHC）將它們呈遞給na?veT淋巴細胞的相應T細胞受體（TCR）。最后，CD4+T細胞釋放共刺激細胞因子，激活抗原特異性CD8+T細胞，導致淋巴細胞介導的腫瘤細胞破壞。

NK細胞和免疫系統(tǒng)的其他細胞激發(fā)腫瘤細胞的裂解和腫瘤肽的釋放。這些多肽暴露在樹突狀細胞和其他抗原提呈細胞的表面分子上，并被CD4 T淋巴細胞識別(啟動期)。因此，這些淋巴細胞獲得了識別腫瘤細胞的能力，并通過CD8淋巴細胞(效應期)促進細胞毒性反應。

然而，在晚期腫瘤中，新抗原很少被消除。因此，慢性免疫刺激產生，并激活了負反饋機制，導致T細胞細胞毒性能力的逐步喪失。

另一方面，癌細胞可以發(fā)展出一系列的抵抗機制，以逃避機體的免疫控制。具體來說，腫瘤細胞獲得了表達抑制免疫反應或減少APCs中MHC復合物表達的分子的能力。

最廣為人知的免疫檢查點分子是CTLA4、PD-1及其配體PD-L1和LAG-3。它們都是在T細胞細胞膜上分期表達的受體，在生理條件下平衡淋巴細胞活化，以避免不必要的組織損傷、慢性炎癥和不受控制的淋巴細胞增殖。

CTLA-4在啟動期由T細胞表達，在與其配體CD80和CD86相互作用后產生抑制作用，CD80和CD86表達在APCs表面。PD-1在效應相中表達，特別是在長期暴露于抗原的條件下，并通過與TME中發(fā)現(xiàn)的PD-L1和PD-L2配體相互作用對淋巴細胞產生抑制作用。LAG3最重要的配體由APCs表面表達的MHCII類分子代表，相互作用最終導致T細胞衰竭。

腫瘤可以利用這些機制來避免免疫介導的破壞，不僅可以通過表達配體激活免疫檢查點本身，還可以通過招募表達這些配體的非腫瘤細胞來促進耐受性TME的發(fā)展。

免疫檢查點抑制劑(ICI)是專門設計來破壞這些配體/受體相互作用的單克隆抗體，消除對T細胞的抑制，促進其抗腫瘤細胞毒性活性。

腫瘤內在機制

腫瘤內在機制包括缺低TMB，抗原呈遞缺陷以及幾種信號通路中的畸變。

低TMB是免疫療法原發(fā)性耐藥的主要機制之一。在TMB較高的腫瘤中可以觀察到對ICIs的最佳應答率，如黑色素瘤和非小細胞肺癌(NSCLC)，并且ICI治療可以更好的改善總生存期(OS)；而TMB低的腫瘤患者對ICIs的客觀應答率較低，OS較差。

ICI耐藥的另一機制是新抗原呈遞功能障礙。為了避免被T細胞識別，腫瘤細胞可以減少新抗原的表達，例如表達這些抗原的基因的高甲基化。此外，抗癌特異性CD8+T細胞的激活需要腫瘤抗原的有效呈遞。癌細胞可在與MHC呈遞相關的基因中發(fā)生突變，導致抗原呈遞機制嚴重功能障礙和對ICIs的耐藥性。

免疫檢查點抑制劑耐藥的腫瘤內在機制

此外JAK-1和JAK-2的功能缺失突變是對ICIs固有耐藥性的另一個原因；WNT/β-catenin通路通過關鍵趨化因子基因的轉錄抑制促進對ICI的抗性；PTEN-STAT3通路的激活與對免疫應答的抑制作用有關。

腫瘤外源性機制

腫瘤外源性機制主要由于TME的免疫抑制作用。由于TME包括免疫細胞、血管、成纖維細胞、信號分子和腫瘤細胞周圍的細胞外基質，許多因素可以促進免疫抑制TME的發(fā)展。

骨髓來源的抑制細胞(MDSCs)和調節(jié)性T細胞(treg)對TME的浸潤可以抑制T細胞的募集和應答。在生理條件下，這兩個群體都參與調節(jié)免疫反應，從而維持內穩(wěn)態(tài)和自我耐受。這一目標是通過抑制細胞因子（tgf-β或IL-10)的釋放或免疫檢查點(如CTLA4和PD-1)的上調來實現(xiàn)的。

此外，LAG-3、TIM-3和PD-1可協(xié)同作用，促進HCC的免疫逃避，介導對經典PD-1/PD-L1抑制劑的耐藥性。

在不同的情況下，TME介導的對ICIs的耐藥性可能并不主要依賴于免疫源性細胞。上皮-間充質轉化(EMT)可通過招募APCs、誘導耐受、上調免疫檢查點和抵抗NK細胞介導的裂解來促進免疫抑制。

免疫檢查點抑制劑耐藥的腫瘤外源性機制

在大多數(shù)情況下，免疫細胞和非免疫細胞之間非常復雜的相互作用是產生耐藥性的原因。VEGF和TGF-β途徑是這些過程的主要調控因子。VEGF信號通路可以通過誘導Fas配體產生免疫抵抗，導致腫瘤浸潤的CD8+T細胞死亡。TGF-β信號的破壞導致癌細胞和周圍基質細胞在免疫抑制和促血管生成微環(huán)境中同時增殖。TGF-β還可將效應T細胞轉化為調節(jié)性T細胞，并對B細胞產生抑制作用，抑制炎癥反應，促進腫瘤免疫逃逸。

獲得性（次級）耐藥性也是免疫耐藥發(fā)生的關鍵，但目前對它的具體機制知之甚少，

ICI單藥治療

無論是納武利尤單抗與索拉非尼在一線治療的對比研究，還是帕博利珠單抗與安慰劑在二線治療的研究，都未能顯示ICI單藥使用的優(yōu)越性。然而，ICI單一療法的試驗提供了三個重要信息：首先，即使在肝硬化和慢性病毒感染患者中，這些方案也是安全且耐受性良好的。其次，15-18%的病例中ICI獲得了客觀的答復率，遠高于TKI。第三，有客觀反應的患者生存時間非常長。

因此，將ICI與能夠克服對免疫治療的耐藥性的藥物相關聯(lián)已成為提高HCC患者反應率和生存率的最常見策略

與靜脈注射抗VEGF藥物相關的抗PD1/PD-L1

IMBrave150研究是一項全球3期臨床試驗，其中501名患者根據(jù)2：1的比例隨機分配到阿替利珠單抗-貝伐珠單抗或索拉非尼組合。這種組合的科學原理依賴于VEGF阻斷可以將免疫抑制TME轉化為免疫刺激環(huán)境的知識。貝伐珠單抗可以通過重組畸形的腫瘤血管來改善CD8+T和CD4+TH1細胞對TME的浸潤，從而使異常的血管免疫串擾正?；?。

有趣的是，關于atezolizumab-貝伐珠單抗的真實數(shù)據(jù)將證實并發(fā)的VEGF阻斷是否可以克服一些危及抗PD1/PD-L1單藥治療反應的機制，因為WNT/β連環(huán)蛋白突變的患者對聯(lián)合治療的反應非常好。

PD-1和CTLA-4抑制劑的組合

將CTLA-4添加到PD-1/PD-L1阻斷中可以增強對腫瘤的免疫反應，阻斷腫瘤細胞利用的第二個免疫檢查點以逃避免疫監(jiān)視。

該策略已被HIMALAYA研究采用，這是一項3期試驗，比較了tremelimumab和度伐利尤單抗與索拉非尼在前線治療的相關性。在該試驗中，ICI聯(lián)合用藥作為單次高啟動劑量的曲美單抗加度伐利尤單抗給藥，隨后采用規(guī)律輸注的度伐利尤單抗方案，稱為STRIDE。主要結局是STRIDE與索拉非尼的OS。與索拉非尼相比，單用度伐利尤單抗的優(yōu)越性和非劣效性是次要結局。

STRIDE患者的OS優(yōu)于索拉非尼，度伐利尤單抗單藥治療不劣于索拉非尼。三組的PFS中位數(shù)差異不顯著。研究人員每次評估的客觀反應率為STRIDE20.1%，度伐利尤單抗為17.0%，索拉非尼為5.1%。

第二項3期試驗（CheckMate9DW，NCT04039607）正在進行中，比較了肝癌患者中的納武利尤單抗-伊匹木單抗與索拉非尼。該試驗是先前一項2期研究的自然延續(xù)，該研究記錄了令人印象深刻的高總體緩解率（31%），安全性可控。

與TKI相關的抗PD1/PD-L1

ICIs與TKI的組合被認為是用免疫療法治療HCC的另一種策略。與靜脈注射抗VEGF藥物類似，TKI可以產生協(xié)同效應，因為它們可以阻斷各種生長因子的信號傳導，并影響腫瘤脈管系統(tǒng)的免疫效應器。不幸的是，與TKI單藥治療相比，兩項3期隨機對照試驗未能證明這種聯(lián)合療法的優(yōu)越性。

在COSMIC-312試驗中，837名患者被隨機分為三組接受索拉非尼，卡博替尼或阿替利珠單抗+卡博替尼的組合。雙主要終點點是PFS和OS。聯(lián)合治療組的PFS中位為6.8個月，而索拉非尼組為4.2個月（HR0.63，99%CI 0.44–0.91）。聯(lián)合治療組的中位OS為15.4個月（96%CI13.7–17.7），索拉非尼組（HR0·90，96%CI0.69–1.18）分別在12%和4%的患者中實現(xiàn)了部分緩解。即使PFS和OS達到主要終點，在阿替利珠單抗-貝伐珠單抗組合已經獲得明顯優(yōu)于同一競爭對手的環(huán)境中，缺乏OS優(yōu)勢使得阿替利珠單抗-卡博替尼的任何進一步商業(yè)進展都不太可能。

LEAP-002研究展示了ICI和TKI之間的另一種組合的失敗。在該3期隨機對照試驗中，所有患者均接受侖伐替尼治療，并隨機分配1：1接受帕博利珠單抗或安慰劑作為額外治療。即使在接受聯(lián)合治療的患者中觀察到OS和PFS的改善趨勢，這些結果也不符合統(tǒng)計學意義，其主要原因是侖伐替尼單藥治療組的中位OS比以前所報告都要長。

SHR-1210-III-310研究探索了卡瑞利珠單抗+阿帕替尼相比索拉非尼一線用于不可切或轉移性HCC的安全性和療效，主要終點為PFS和OS。共有543名患者被隨機分配分別接受卡瑞利珠單抗+阿帕替尼（N=272）或S（N=271）。中位隨訪時間為7.8個月，聯(lián)合與索拉非尼組相比中位PFS為5.6個月vs 3.7個月（HR 0.52 95% CI 0.41-0.65；p<0.0001）；中位OS分別為22.1個月（HR 0.62, 95% CI 0.49-0.80；p<0.0001）。與索拉非尼相比，卡瑞利珠單抗+阿帕替尼的ORR、DCR和DoR表現(xiàn)也更好。

另外兩項試驗檢測抗PD1/PD-L1和TKI聯(lián)合用藥（NCT04194775、NCT04344158）的比較正在進行中。他們的結果將有助于了解這種策略是否仍然可行，特別是考慮到探索其他組合的成功試驗。

除此之外，許多臨床試驗正在研究ICI與藥物聯(lián)合使用，以防止對免疫治療的耐藥性并抵消腫瘤內在和外在的耐藥性機制。在這些藥物中，靶向LAG3和PTEN-STAT3途徑的藥物在HCC環(huán)境中最有希望，并得到堅實的臨床前證據(jù)的支持。進一步擴展致癌機制認識對于確定新的研究藥物至關重要。

參考文獻

De Lorenzo, S.; Tovoli, F.; Trevisani, F. Mechanisms of Primary and Acquired Resistance to Immune Checkpoint Inhibitors in Patients with Hepatocellular Carcinoma. Cancers 2022, 14, 4616.

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