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論壇導(dǎo)讀：1872 年喬治·亨廷頓 (George Huntington) 首次描述了遺傳性舞蹈病的遺傳性質(zhì)、相關(guān)的精神和認(rèn)知癥狀以及該疾病在 30 至 40 歲之間的成年生活中的表現(xiàn)。這種舞蹈病現(xiàn)在被稱為亨廷頓病 (Huntington's disease，HD)。HD 的單基因性質(zhì)和完全外顯率使其可能成為最可治療的神經(jīng)退行性疾病之一。在過去十年中，隨著可以直接靶向 HD 基因并阻止有毒突變亨廷頓蛋白 2 產(chǎn)生等基因治療新治療方法的出現(xiàn)，為未來帶來新希望。 亨廷頓?。?span>Huntington's disease，HD）是一種常染色體顯性遺傳性神經(jīng)退行性疾病，除了精神癥狀和認(rèn)知改變，還伴有不自主運(yùn)動，主要是舞蹈運(yùn)動。在西方人群中，HD 的患病率為每 10 萬人中 10.6-13.7 人，常發(fā)于40~50歲人群。 HD主要病因是患者第4號染色體上的huntington基因中顯性遺傳的 CAG 三核苷酸重復(fù)擴(kuò)增引起。在細(xì)胞水平上，突變亨廷頓蛋白通過多種機(jī)制導(dǎo)致神經(jīng)元功能障礙和死亡，包括蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)、轉(zhuǎn)錄和線粒體功能的破壞以及突變蛋白的直接毒性。突變的蛋白質(zhì)mHTT，mHTT在細(xì)胞內(nèi)逐漸聚集在一起，形成大的分子團(tuán)，在腦中積聚，損害神經(jīng)細(xì)胞功能。隨著疾病的進(jìn)展，在皮層受累的紋狀體中可見早期的宏觀變化。這是由于三個DNA構(gòu)件（CAG）的基因重復(fù)次數(shù)過多而引起的。字母CAG代表了胞嘧啶，腺嘌呤和鳥嘌呤的縮寫。HTT基因中40個以上的這些重復(fù)序列會導(dǎo)致腦退行性疾病，最終致死。重復(fù)次數(shù)越多，癥狀就越早出現(xiàn)，包括行為障礙，運(yùn)動和平衡困難，虛弱以及說話和進(jìn)食困難。
HD一般在中年發(fā)病，表現(xiàn)為舞蹈樣動作，隨著病情進(jìn)展逐漸喪失說話、行動、思考和吞咽的能力。由于HD影響大腦的不同部位，臨床表現(xiàn)特征是神經(jīng)精神癥狀、運(yùn)動障礙（最常見的舞蹈癥）和進(jìn)行性認(rèn)知障礙，最終將需要全職護(hù)理。病情大約會持續(xù)發(fā)展10年到20年，并最終導(dǎo)致患者死亡。 早期診斷HD對控制病情十分重要。通過在具有該病臨床特征的患者中鑒定亨廷頓基因中增加的 CAG 重復(fù)長度來確認(rèn)診斷。盡管診斷通常很簡單，但可能會出現(xiàn)不尋常的表現(xiàn)，并且很難知道某人何時從無癥狀攜帶者轉(zhuǎn)變?yōu)榧膊顟B(tài)。越來越多的情況可以模仿 HD，包括罕見的遺傳原因，在 HD 基因檢測陰性的情況下必須考慮這些原因。 采用不同放射性顯像劑均可敏感顯示病灶，多數(shù)顯像劑主要特異性針對大腦代謝異常、DA通路異常、突觸密度下降及腦部炎性反應(yīng)過程等。HD 早期癥狀大多特異性不高，影像學(xué)表現(xiàn)雖明顯但不典型，加之臨床病例數(shù)少等因素導(dǎo)致診斷HD存在一定困難。不同機(jī)制顯像對診斷HD具有提示作用。PET是目前診斷HD的最重要的影像學(xué)方法之一。 在鑒別診斷上，小舞蹈病常見于5-15歲女性，有風(fēng)濕病史，亞急性起病，有舞蹈樣動作及肌張力減低，病程具有自限性。良性家族性舞蹈病常見于嬰幼兒，癥狀無惡化，不伴有行為人格改變，不伴有 HD目前沒有改善疾病的有效治療方法，支持性和對癥治療是主要治療方法。主要針對舞蹈癥和神經(jīng)行為問題，盡管支持這些的試驗證據(jù)通常是有限的。目前普遍的觀點是哺乳動物的成年神經(jīng)元是不可替代的，因此腦疾病的治療方法往往側(cè)重于減緩疾病的進(jìn)展。 近十年來，在了解細(xì)胞病理學(xué)和隨著疾病進(jìn)展而發(fā)生的宏觀大腦結(jié)構(gòu)變化方面取得了重大進(jìn)展。HD 的單基因性質(zhì)和完全外顯率使其可能成為最可治療的神經(jīng)退行性疾病之一。HD分子發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，毒性來源于全長擴(kuò)展亨廷頓蛋白和亨廷頓蛋白的N端片段，兩者都容易因蛋白水解而發(fā)生錯誤折疊；HTT基因的異常內(nèi)含子1剪接；和 HTT 基因中 CAG 重復(fù)序列的體細(xì)胞擴(kuò)增。亨廷頓病的潛在干預(yù)措施包括針對亨廷頓 DNA 和 RNA 的療法、亨廷頓蛋白的清除、DNA 修復(fù)途徑以及針對炎癥和細(xì)胞替代的其他治療策略。隨著可以直接靶向 HD 基因并阻止有毒突變亨廷頓蛋白 2 產(chǎn)生的新治療方法的出現(xiàn)，這一點變得尤為明顯，部分疾病改善療法正在進(jìn)入試驗階段。但目前看，反義寡核苷酸亞臨床試驗的提前終止表明未來的基因治療仍任重道遠(yuǎn)。 |
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