CK注：脂質(zhì)代謝紊亂，當前是一類對機體影響不亞于糖尿病的重要代謝性疾病；這也是內(nèi)分泌或糖尿病醫(yī)生既熟悉又陌生的內(nèi)容：
- 甘油三酯中度升高可能與血管疾病有關(guān)，但治療該疾病可減少心血管事件的證據(jù)尚未確立。
- 降低低密度脂蛋白可減少血管疾病，使已形成的動脈粥樣硬化病變消退，延長壽命。
- 通過抑制前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草桿菌蛋白酶/kexin 9型（PCSK9），可以顯著額外降低低密度脂蛋白，低于他汀類藥物。
- 應(yīng)治療甘油三酯極度升高，以避免胰腺炎。
支持脂質(zhì)紊亂治療的證據(jù):膽固醇和心血管疾病
盡管血管疾病的發(fā)病顯著下降，但心血管疾病，包括冠心病和腦血管疾病，仍然是男性和女性的主要死亡原因【Circulation. 2018;137(12):e467–e492】。可改變的風(fēng)險因素占心血管疾病超額風(fēng)險的大部分。盡管已經(jīng)提出了幾種新的風(fēng)險因素來提高預(yù)測心血管事件風(fēng)險的準確性，但有四種情況——血脂異常、高血壓、吸煙和糖尿病——導(dǎo)致大多數(shù)患者心血管疾病風(fēng)險增加。他汀類藥物可降低既往有心血管事件的患者發(fā)生復(fù)發(fā)性事件(二級預(yù)防)的幾率【Lancet. 2012;380(9841):581–590】。臨床試驗的薈萃分析表明，他汀類藥物可降低大多數(shù)患者群體(包括男性和女性)發(fā)生初始心血管事件(一級預(yù)防)的風(fēng)險。它們還可減少糖尿病、高血壓和基線低密度脂蛋白膽固醇(LDL膽固醇)高風(fēng)險患者的心血管事件。降低甘油三酯和/或升高HDL水平的獲益證據(jù)并不充分。在貝特酸/苯氧酸類吉非羅齊的研究中，數(shù)據(jù)最為重要。赫爾辛基心臟病研究和退伍軍人事務(wù)部-HDL膽固醇干預(yù)試驗均使用吉非羅齊，前者用于一級預(yù)防，后者用于二級預(yù)防，在這兩項研究中，受益最大的是甘油三酯高、HDL低的男性【N Engl J Med. 1987;317(20): 1237–1245；N Engl J Med. 1999;341(6):410–418】。其他貝特類藥物(如非諾貝特)的研究結(jié)果不明確【Lancet. 2005;366(9500):1849–1861】。在2型糖尿病ACCORD試驗的脂質(zhì)治療組中，在平均甘油三酯為162 mg/ dL (1.8 mmol/L)的患者中，非諾貝特被添加到他汀類藥物治療中。盡管甘油三酯較高且HDL減少的患者分組減少了心血管事件，但沒有總體獲益，并且這些觀察結(jié)果持續(xù)了較長時間的隨訪【N Engl J Med. 2010;362(17):1563–1574；JAMA Cardiol. 2017;2(4):370–380】。盡管在他汀類藥物研究中，降低LDL可使心血管事件發(fā)生率降低30%-50%，但仍存在顯著的殘余風(fēng)險，特別是在已確定患有血管疾病的患者中，其中許多人在LDL水平達到70-80mg/dL(1.8-2.1 mmol/L)時仍發(fā)生事件，這就提出了如何降低這種殘余風(fēng)險的問題。其他問題包括以下內(nèi)容:- 應(yīng)在多早的時候開始一級預(yù)防治療？
- 治療時間延長是否會導(dǎo)致更好的結(jié)果？
- 在高?；颊咧?，哪些生物標志物最適合篩查和監(jiān)測？
應(yīng)在所有20歲及以上的成人中至少每5年檢測一次完整的血脂譜(總膽固醇、計算的LDL、HDL和甘油三酯)。應(yīng)檢測所有胰腺炎患者的甘油三酯。理想情況下，在做出治療決定之前，應(yīng)在空腹穩(wěn)態(tài)條件下至少檢測兩次血漿脂質(zhì)。通常在空腹12小時后檢測血漿脂質(zhì)，以排除致動脈粥樣硬化殘余脂蛋白顯著升高的檢測。因為膽固醇是乳糜微粒的次要成分，所以可以在空腹或非空腹狀態(tài)下檢測血漿總膽固醇。如果在急性心肌梗死后的前24小時內(nèi)進行血漿脂質(zhì)檢測，通常是可靠的【Curr Cardiol Rev. 2011;7(4):272–276】。大多數(shù)臨床實驗室檢測血漿總膽固醇、總甘油三酯和HDL；最后一項分析是在從血漿中除去含apoB的脂蛋白后進行的。多年來，血漿LDL濃度一直采用Friedewald公式從這些檢測值中計算得出:LDL =總膽固醇-HDL-VLDL，其中VLDL計算為甘油三酯除以5。此公式假定VLDL的膽固醇含量約為血漿甘油三酯水平的20%。僅當甘油三酯為400 mg/dL (4.5 mmol/L)或更低時才可靠。如果存在嚴重的高甘油三酯血癥，或者VLDL的甘油三酯與膽固醇比率發(fā)生改變(如在異常β脂蛋白血癥中發(fā)生的情況)，則通過此公式計算的LDL濃度可能不準確。值得注意的是，F(xiàn)riedewald公式可能低估了強化他汀類藥物和PCSK9治療目前遇到的低范圍LDL水平。一種新公式現(xiàn)在正被商業(yè)實驗室使用。Martin-Hopkins的計算基于來自美國130多萬份脂質(zhì)樣本的一系列甘油三酯和非HDL膽固醇水平，對VLDL的甘油三酯與膽固醇比率使用了一個可調(diào)因子【J Am Med Assoc. 2013;310(19):2061–2068】。在確定某些患者的LDL水平時，該方法比Friedewald公式更準確，尤其是甘油三酯在100-400mg/dL(0.11–4.5 mmol/L)之間的患者。專業(yè)實驗室可通過超速離心或核磁共振技術(shù)直接測定不同的脂蛋白。許多臨床實驗室現(xiàn)在也可直接檢測LDL。臨床實踐中直接檢測的價值不確定，因為它們未用于大型臨床試驗，且未納入大多數(shù)指南中。
如前所述，臨床試驗明確顯示了降低LDL的獲益。最佳風(fēng)險因素管理可降低臨床動脈粥樣硬化事件發(fā)生率。然而，在美國，第一次事件后5年的心肌梗死或心臟死亡發(fā)生率仍然較高，這取決于年齡、種族、性別和風(fēng)險因素控制【Circulation. 2018;137(12):e467–e492】。對所有患者的初步評估包括病史和體格檢查，包括評估飲食、運動、心血管風(fēng)險因素和檢測血漿脂質(zhì)。排除脂質(zhì)紊亂的繼發(fā)原因(見表4)很重要。肥胖是心血管疾病的獨立風(fēng)險因素，反映在用于定義代謝綜合征的腰圍檢測中(見表5)。肥胖會加重血脂異常、高血壓和胰島素抵抗，無論傳統(tǒng)心血管風(fēng)險因素的嚴重程度如何，肥胖都是治療的目標(見表6)。應(yīng)特別強調(diào)獲取所有一級親屬的詳細病史，以識別膽固醇紊亂或過早的心血管疾病。在初級保健中，子女-父母篩選策略（child-parent screening strategy）可有效識別具有高心血管風(fēng)險的FH【N Engl J Med. 2016;375(17):1628–1637】。檢查應(yīng)強調(diào)心血管系統(tǒng)、高脂血癥的表現(xiàn)以及引起繼發(fā)性脂質(zhì)異常的疾病。Circulation. 2005;112:2735–2752.表6 動脈粥樣硬化性心血管疾病的傳統(tǒng)危險因素J Am Coll Cardiol. 2014;63:2935–2959
甘油三酯水平顯著升高最常通過實驗室檢測(包括觀察脂血癥)進行診斷。甘油三酯高于1000 mg/dL (11.3 mmol/L)通常表明存在兩種或多種脂質(zhì)代謝異常(例如，在存在潛在家族性高甘油三酯血癥的情況下進行雌激素治療)。血漿甘油三酯水平升高可能會在個人體內(nèi)短期內(nèi)出現(xiàn)顯著波動。波動的發(fā)生是因為在血漿甘油三酯濃度約為500 mg/dL (5.6 mmol/L)時，LPL介導(dǎo)的富含甘油三酯顆粒清除機制變得飽和。因此，甘油三酯水平可能隨著飲食脂肪攝入量的增加而急劇上升，并可能隨著飲食脂肪限制而迅速下降。極高碳水化合物飲食，除非主要由復(fù)雜碳水化合物組成，否則可能導(dǎo)致血糖控制不佳和甘油三酯水平升高。乳糜微粒血癥綜合征患者最初可能需要含有少于10%脂肪熱量的飲食，以減少乳糜微粒的產(chǎn)生。血漿冷藏一夜后，目視檢查可能有所幫助。頂部的乳脂狀層表示乳糜微粒?；鞚岬南聦悠∥铮╰urbid infranatant）表示VLDL水平高。乳狀頂層和混濁血漿表明同時存在乳糜微粒和VLDL。糖尿病、飲酒或升高甘油三酯藥物史很常見。體檢可能有用。眼底鏡檢查時可觀察到視網(wǎng)膜脂血癥(Lipemia retinalis，見圖17B)，即脂血癥血液導(dǎo)致視網(wǎng)膜小動脈乳白色。通常僅在甘油三酯為2000 mg/dL (22.6 mmol/L)或更高時可見。發(fā)疹性黃色瘤(見圖17G)表現(xiàn)為小的淡黃色圓形丘疹，內(nèi)含一個蒼白的中心和一個紅斑基底。它們的分布包括腹壁、背部、臀部和其他壓力接觸區(qū)域。由皮膚組織細胞中的甘油三酯蓄積引起，通常在血漿甘油三酯水平為1000-2000mg/mL(11.3–22.6 mmol/L)或更高時發(fā)生。隨著血漿甘油三酯濃度的降低，它們可以迅速消失。嚴重高甘油三酯血癥(1000 mg/dL [>11.3 mmol/L])應(yīng)積極治療，因為與這些水平相關(guān)的胰腺炎可能是致命的。生活方式干預(yù)包括鍛煉、飲食(避免高脂肪、單糖和非復(fù)合碳水化合物)、糖尿病控制和消除升高甘油三酯的藥物(如有可能)。最初的藥物治療是貝特類藥物、魚油和/或煙酸?；颊哌€可接受抑制apoB生成(mipomersen)或MTP(lomitabid)的較新療法治療，但甘油三酯肝累積增加是一個值得關(guān)注的問題。apoCIII肝臟生成的反義減少有效降低伴或不伴LPL突變患者的甘油三酯水平【N Engl J Med. 2019;381:531–542】。正在開發(fā)的其他方法以LPL抑制蛋白ANGPTL3為目標【N Engl J Med. 2017;377(3):211–221】。在急性胰腺炎的情況下，治療方法是基于臨床印象和對病理生理學(xué)的理解，而不是隨機臨床試驗。在糖尿病情況下，胰島素治療至關(guān)重要。在非高血糖患者中，低劑量胰島素(1-2單位/小時)通常足以阻斷脂肪組織的脂肪分解，降低循環(huán)游離脂肪酸水平，并在理論上減少肝臟產(chǎn)生的甘油三酯。LPL活性也是由胰島素誘導(dǎo)的。較高劑量的胰島素，如用于治療糖尿病酮癥酸中毒的胰島素，需要大量輸注葡萄糖以防止低血糖，并可能增加肝臟中從頭甘油三酯的產(chǎn)生。在大多數(shù)患者中，甘油三酯將在24小時內(nèi)降低約50%，因此缺乏應(yīng)答的證據(jù)需要通過血漿稀釋獲得準確的初始水平。血漿置換較少用于治療，且未被證明有效【W(wǎng)orld J Gastroenterol. 2004;10(15):2272–2274】，但循環(huán)甘油三酯水平可顯著降低。因此，僅在對常規(guī)方法無反應(yīng)、伴有相關(guān)器官功能障礙、血漿水平異常升高(超過10，000 mg/dL [259 mmol/L])或妊娠期間甘油三酯升高由雌激素誘導(dǎo)肝甘油三酯產(chǎn)生驅(qū)動的患者中考慮這種治療可能是最合理的。病史和體格檢查應(yīng)旨在發(fā)現(xiàn)繼發(fā)性脂質(zhì)代謝紊亂，并確定可能導(dǎo)致高脂血癥的治療(包括藥物)(見表4)。最低限度檢查應(yīng)包括空腹血糖、糖化血紅蛋白、肝腎功能檢查、尿蛋白和促甲狀腺激素。幾十年來，許多專業(yè)團體發(fā)布并更新了高脂血癥管理指南。隨著脂蛋白紊亂治療指南和降低心血管風(fēng)險方法的發(fā)展，引起了爭議?；诹餍胁W(xué)、臨床前數(shù)據(jù)和有限的隨機臨床數(shù)據(jù)的早期建議在隨后的臨床試驗中顯示出了預(yù)見性。盡管人們普遍認為降低低密度脂蛋白膽固醇可預(yù)防動脈粥樣硬化性心血管疾病，并在已確診疾病或風(fēng)險增加的患者中減少臨床上重要的心血管事件，但對應(yīng)治療誰以及靶向何種脂質(zhì)一直存在爭議。美國國立衛(wèi)生研究院于20世紀80年代末建立的國家膽固醇教育計劃創(chuàng)建了膽固醇水平標準，并通過基于脂質(zhì)和其他心臟風(fēng)險因素按心臟風(fēng)險劃分人群，開創(chuàng)了一種實用的治療方法。這種方法一直存在。最近的臨床試驗顯示，通過積極安全地降低LDL，斑塊減少量更大。盡管一般而言，疾病一級預(yù)防所需的LDL水平低于100 mg/dL (2. 6 mmol/L)，疾病二級預(yù)防所需的LDL水平低于70 mg/dL (1.8 mmol/L)，但其他人在確定有記錄的動脈粥樣硬化、極高風(fēng)險或盡管LDL低于70 mg/dL (1.8 mmol/L)但仍有疾病繼續(xù)進展的證據(jù)時，建議采用甚至更低的目標(< 55mg/dL[1.4 mmol/L])【Endocr Pract. 2017;23(suppl 2):1–87】。美國心臟病學(xué)會和美國心臟協(xié)會(ACC/AHA)2013年的指南(表7)存在爭議，因為其關(guān)注的重點不是LDL目標，而是高劑量與低劑量他汀類藥物治療的使用，以及實現(xiàn)的LDL減少百分比【J Am Coll Cardiol. 2014;63(25 Pt B):2889–2934】。其他團體，包括加拿大心血管學(xué)會和歐洲團體，繼續(xù)將治療目標納入其中(表8)。有證據(jù)表明，所有降低LDL的方法均可導(dǎo)致類似的心血管事件減少，且新的強效療法(如PCSK9抑制劑)出現(xiàn)，因此推薦的治療目標可能會變得更加積極。基于當前ACC/AHA指南的風(fēng)險計算器可在ACC和AHA網(wǎng)站上找到。Framingham風(fēng)險計算器仍被頻繁使用，包括年齡、總膽固醇、HDL、收縮壓和吸煙狀況，還有許多其他可用參數(shù)，包括其他已知風(fēng)險因素，如Lp(a)、C反應(yīng)蛋白和冠狀動脈鈣評分。不同的風(fēng)險評分系統(tǒng)可能適用于不同的人群和地區(qū)【Can J Cardiol. 2016;32(11):1263–1282；J Am Med Assoc. 2016;316(19):1997–2007；Eur Heart J. 2016;37(29):2315–2381】。在承認低密度脂蛋白以外的脂蛋白也可導(dǎo)致動脈粥樣硬化的情況下，一些指南將非HDL膽固醇(總膽固醇減去HDL)高于30 mg/dL (0.8 mmol/L)的作為次要目標，這說明了富含甘油三酯的脂蛋白可能導(dǎo)致動脈粥樣硬化的風(fēng)險。大多數(shù)指南建議對LDL大于190 mg/dL (4.9 mmol/L)的患者進行治療。一級預(yù)防的降脂治療應(yīng)何時開始尚不清楚。有時會添加C反應(yīng)蛋白、Lp(a)等生物標志物和冠狀動脈鈣評分等成像技術(shù)，以更準確地估計個體風(fēng)險。2型糖尿病患者治療指南考慮到其心血管事件風(fēng)險增加。患有已確定的血管疾病伴糖尿病的患者被認為風(fēng)險非常高【Circulation. 2004;110(2):227–239】。心血管疾病在老年人群的死亡中占很高的百分比，已知患有冠心病的85歲以下老年患者接受治療可獲得生存保障。表7 美國心臟病學(xué)會/美國心臟協(xié)會a.需要在開始他汀類藥物治療前臨床醫(yī)生和患者之間進行風(fēng)險討論。b.如果使用ASCVD風(fēng)險計算器后風(fēng)險決策不確定，則可考慮使用他汀治療。ASCVD,動脈粥樣硬化性心血管疾??；LDL,低密度脂蛋白。J Am Coll Cardiol. 2014;63:2889–2934a.ACC/AHA數(shù)據(jù)來自美國心臟病學(xué)會/美國心臟協(xié)會，J Am Coll Cardiol. 2014;63:2889–2934b.加拿大心血管學(xué)會數(shù)據(jù).Can J Cardiol。2016;32(11):1263–1282.c.Eur Soc Card數(shù)據(jù).Eur Heart J. 201637(29):2315–2381.ACC/AHA、美國心臟病學(xué)會/美國心臟協(xié)會；ASCVD，動脈粥樣硬化性心血管疾??；CCS、加拿大心血管學(xué)會、Eur Soc Card+、歐洲心臟病學(xué)會及其他學(xué)會；CVD,心血管疾??；CKD，慢性腎臟疾??；DM、糖尿病；GFR，腎小球濾過率；HDL，高密度脂蛋白；LDL,低密度脂蛋白膽固醇；PCSK9，前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草桿菌蛋白酶/Kexin9型；SCORE，系統(tǒng)冠狀動脈風(fēng)險評估。LDL水平低于此前治療閾值的一些患者受益于LDL膽固醇更大幅度的降低【N Engl J Med. 2015;372(25):2387–2397】。因此，針對目標的治療方法可能低估了LDL降低更大可能產(chǎn)生的獲益【J Am Coll Cardiol. 2014;64(5):485–494；J Am Coll Cardiol. 2012;60(25):2631–2639】。使用PCSK9抗體(可將LDL降低至極低水平)的心血管結(jié)局試驗可能會導(dǎo)致LDL水平低于當前目標的建議。
具體治療包括改變生活方式(飲食、運動和體重管理)和藥物治療。生活方式改變(包括飲食干預(yù)、適度運動和減肥)是治療高脂血癥的一線療法(表9)，可能足以治療低風(fēng)險患者的輕度血脂異常。所有其他治療都應(yīng)建立在治療性生活方式改變的基礎(chǔ)上【J Clin Lipidol. 2014;8(1):29–60】。高甘油三酯血癥通常對脂肪、單糖、酒精和卡路里的攝入量減少有反應(yīng)。隨著飲食的增加，大多數(shù)患者的LDL水平將降低10%-15%，這可能足以作為低風(fēng)險患者的一級預(yù)防。對于已確診的冠心病患者，應(yīng)在飲食治療的同時進行藥物治療。未遵循飲食建議的患者對降脂藥物的反應(yīng)可能令人失望。ASCVD,動脈粥樣硬化性心血管疾??；BMI, 體重指數(shù)。J Am Coll Cardiol. 2014;63:2960–2984;J Am Coll Cardiol.2014;63:2985–3023.每日適量運動，如步行，可能有助于降低甘油三酯水平。運動對甘油三酯高、HDL低、LDL中度升高的肥胖、胰島素抵抗患者尤其有用。鍛煉計劃與適度低熱量飲食相結(jié)合，可導(dǎo)致輕度的體重減輕，這可能改善血脂異常以及糖耐量和血壓，尤其是在代謝綜合征患者中。包括營養(yǎng)師和營養(yǎng)師在內(nèi)的團隊管理可能會加強飲食治療。飲食改變最好是個體化并逐步實施。家庭成員的參與很重要。DASH(停止高血壓的飲食方法)或地中海飲食是合適的。乳糜微粒血癥綜合征患者最初可能需要含有少于10%脂肪熱量的飲食，以減少乳糜微粒的產(chǎn)生。除非飲食為低熱量飲食，否則糖耐量異?；颊邔O低脂肪飲食的反應(yīng)可能令人失望。已對各種類型的膳食脂肪的影響進行了廣泛研究【J Am Diet Assoc. 2008;108(2):287–331】。當前的建議是限制飽和脂肪和反式脂肪，并用復(fù)合碳水化合物、多不飽和脂肪和單不飽和脂肪代替【J Am Coll Cardiol. 2014;63(25 Pt B):2960–2984】。高膽固醇和飽和脂肪攝入通過降低受體介導(dǎo)的低密度脂蛋白清除率升高血漿膽固醇。高膽固醇飲食還會促進低密度脂蛋白合成的增加。反式脂肪是具有至少一個反式雙鍵的不飽和脂肪酸；當液體植物油被部分氫化以產(chǎn)生用于人造黃油和起酥油的半固體脂肪時，它們就產(chǎn)生了。反式脂肪會升高低密度脂蛋白(LDL)，降低HDL(HDL)，并且與心血管疾病有關(guān)。魚油富含二十碳五烯酸(EPA)或二十二碳六烯酸(DHA)(見表1)。每日4 g的EPA+DHA可降低VLDL，治療甘油三酯升高。觀察數(shù)據(jù)支持，在伴和不伴已知心血管疾病的人群中，魚類攝入與心血管風(fēng)險降低相關(guān)。許多專家建議，對于那些對食用魚不感興趣的人來說，每周吃兩份油性魚或服用魚油膠囊(每天提供1 g的EPA+DHA)是合理的。目前尚不清楚魚油補充劑是否能有效預(yù)防或治療動脈粥樣硬化性血管疾病，對已發(fā)表報告的Cochrane分析表明，增加EPA和DHA對死亡率或心血管健康的影響很小或沒有影響【N Engl J Med. 2013;368(19):1800–1808；N Engl J Med. 2018;379:1540–1550；Cochrane Database Syst Rev. 2018;7:CD003177】。然而，最近在已知患有動脈粥樣硬化或高風(fēng)險(如糖尿病)的高甘油三酯血癥受試者中進行的一項使用4克icosapent ethyl的研究減少了冠狀動脈事件【N Engl J Med. 2019;380:11–22】。其他飲食成分可影響血漿脂質(zhì)。例如，車前草（psyllium）或燕麥麩（oat bran）等可溶性纖維可結(jié)合腸道中的膽汁酸并促進膽固醇的凈排泄，可輕度降低LDL(約5-10%)。用谷甾烷醇或谷甾醇(抑制膽固醇吸收的植物甾醇)制成的人造黃油可降低約10%的血清膽固醇。植物甾醇、可溶性纖維以及限制飽和脂肪和膽固醇的組合可將低密度脂蛋白水平降低約30%。- 抑制細胞內(nèi)膽固醇合成(HMG-CoA還原酶抑制劑)、
- 通過誘導(dǎo)肝細胞內(nèi)LDL受體表達來干擾LDL受體降解(PCSK9抑制劑)、
bid,一天兩次；EPA，二十碳五烯酸的高濃度乙酯；DHA，二十二碳六烯酸；HMG-CoA，3-羥基-3-甲基戊二酰CoA；LDL，低密度脂蛋白；Lp(a)，脂蛋白(a)；LPL，脂蛋白脂酶；PCSK9，前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草桿菌蛋白酶/Kexin9型；q，每；qd，每天；sc，皮下；VLDL，極低密度脂蛋白。貝特類、ω-3脂肪酸和煙酸可抑制VLDL產(chǎn)生或增強富含甘油三酯顆粒的清除率。降低肝臟VLDL生成的藥物包括載脂蛋白B反義寡核苷酸、mipomersen和MTP抑制劑lomitapide。他汀類藥物可抑制膽固醇生物合成，上調(diào)LDL受體，增強LDL清除率，減少肝臟中脂蛋白的釋放，并可能通過增強VLDL清除率和減少脂蛋白的產(chǎn)生來降低甘油三酯。他汀類藥物可用于所有類型的低密度脂蛋白(LDL)升高的高脂血癥。它們特別適用于血管疾病患者和低密度脂蛋白(LDL)非常高的患者(例如FH、混合型高脂血癥)，并且它們是降低LDL的首選藥物，作為一級或二級預(yù)防，但在純合子LDL受體缺陷中效果較差。幾種他汀類藥物已被批準用于患有FH、高LDL或有明顯早發(fā)性冠狀動脈疾病家族史的兒童和青少年。表11提供了不同劑量使用時各種他汀類藥物的相對效力，表12列出了各種他汀類藥物對LDL的預(yù)期影響。它們可將LDL降低20%-60%，將HDL升高2%-16%，并將甘油三酯降低7%-37%，具體取決于所用藥物、劑量、和在甘油三酯的情況下的基線水平。不同患者的效果也不同，即使在相同劑量下，LDL降低程度也不同。對于每種他汀類藥物，加倍劑量通常會額外降低6%的LDL【N Engl J Med. 1999;341(7):498–511】。LDL降低在治療開始后的1-2周內(nèi)可見，并在約4-6周內(nèi)保持穩(wěn)定。匹伐他汀、阿托伐他汀和瑞舒伐他汀的半衰期較長，分別約為12小時、14小時和21小時。其他他汀類藥物的半衰期約為2-3小時。半衰期短的第一代他汀類藥物應(yīng)在晚上服用。阿托伐他汀和氟伐他汀的腎清除率最低，可能更適合腎功能不全患者。在美國，有幾種他汀類藥物可用作仿制藥。表13顯示了可用他汀類藥物的具體特征。J Am Coll Cardiol. 2014;63:2889–2934LDL，低密度脂蛋白膽固醇；—，數(shù)據(jù)不可用。Endocrinol Metab Clin North Am. 2009;38:79–97http://www./documents/LIVALO_PI_CURRENT.pdf。CYP2C9和CYP3A4，細胞色素P450同工酶2C9和3A4INR；INR,國際標準化比率。Endocrinol Metab Clin North Am. 2009;38:79–97http://www./documents/LIVALO_PI_CURRENT.pdf他汀類藥物最常見的副作用是腹痛、便秘、胃脹、惡心、頭痛、疲勞、腹瀉和肌肉不適。除肌肉骨骼癥狀外，大多數(shù)副作用均不常見。使用他汀類藥物時，肝毒性并不常見。肝轉(zhuǎn)氨酶升高通常是輕度的，不需要停用他汀類藥物。這可能是劑量依賴性的，正如臨床試驗所證明的，臨床試驗顯示0.1%-1.9%的患者出現(xiàn)的肝轉(zhuǎn)氨酶持續(xù)升高率高于正常上限的三倍，這取決于他汀類藥物和劑量。美國FDA在2012年從他汀類藥物標簽中刪除了對肝轉(zhuǎn)氨酶常規(guī)監(jiān)測的要求。只有在有臨床指征檢測肝轉(zhuǎn)氨酶時，才應(yīng)在基線和治療期間獲得肝轉(zhuǎn)氨酶。僅約1%使用他汀類藥物的患者轉(zhuǎn)氨酶升高至正常上限的三倍以上，即使患者繼續(xù)使用他汀類藥物，升高幅度也往往會降低【Circulation. 2006;114(25):2788–2797】。在存在非失代償性肝病且非酒精性脂肪性肝病不是禁忌癥的情況下，可謹慎使用他汀類藥物【Am J Cardiol. 2006;97(8A):77C–81C】。如果氨基轉(zhuǎn)移酶仍高于正常上限的三倍，則考慮降低劑量或改用不同的他汀類藥物，并確定其他促成因素或藥物。他汀類藥物引起的不可逆肝損害極為罕見，肝衰竭發(fā)生率為每100萬人-年1例。約5%的患者主訴肌肉副作用，但最近基于安慰劑的隨機試驗表明，其中許多問題是由于反安慰劑（nocebo）效應(yīng)引起的，該效應(yīng)是對導(dǎo)致感知改變的副作用的預(yù)期【J Am Med Assoc. 2016;315(15):1580–1590】。與使用他汀類藥物相關(guān)的不良反應(yīng)與藥物劑量有關(guān)【N Engl J Med. 2005;352(14):1425–1435】，但許多大型隨機、安慰劑對照臨床試驗未顯示他汀類藥物治療組與安慰劑組之間的肌痛和肌酸激酶升高率存在差異。無論如何，肌肉主訴是患者停用他汀類藥物的常見原因，可能與通過互聯(lián)網(wǎng)公布的關(guān)于他汀類藥物治療風(fēng)險的錯誤信息有關(guān)。在適當?shù)谋尘跋?，有可能在推定的肌痛后謹慎重新引入他汀類藥?span style="font-size: 12px;">【Ann Intern Med. 2017;167(4):281–282】。在他汀類藥物給藥后出現(xiàn)肌肉主訴的患者中，必須排除可能影響骨骼肌或出現(xiàn)肌肉癥狀的疾病，如甲狀腺功能減退、維生素D缺乏、風(fēng)濕病，可能還有抑郁癥。抑制他汀類藥物分解代謝與肌病風(fēng)險增加相關(guān)。通過細胞色素P450 (CYP)系統(tǒng)代謝的藥物，如酮康唑、伊曲康唑、克拉霉素和紅霉素，會增加他汀類藥物的血漿水平，尤其是在使用他汀類藥物肝處置能力更有限的老年時。增加他汀類肌病風(fēng)險的其他藥物包括吉非羅齊、環(huán)孢霉素、地高辛、維拉帕米、地爾硫卓、胺碘酮、秋水仙堿和蛋白酶抑制劑。他汀類藥物最嚴重的潛在副作用是橫紋肌溶解癥，可導(dǎo)致肌紅蛋白尿癥和腎衰竭。橫紋肌溶解癥很罕見，在腎功能不全、高齡、其他合并癥或多藥治療的患者及圍手術(shù)期更易發(fā)生。常規(guī)監(jiān)測肌酸激酶對大多數(shù)患者無效。肌肉相關(guān)主訴患者的血脂異常管理具有挑戰(zhàn)性，可能包括使用不同的他汀類藥物、降低劑量、減少用藥頻率或考慮使用其他降低低密度脂蛋白的藥物。應(yīng)避免使用較高劑量的辛伐他汀。美國FDA建議不要使用辛伐他汀80 mg，服用胺碘酮、維拉帕米和地爾硫卓的患者辛伐他汀應(yīng)限制在10 mg，服用氨氯地平和雷諾拉嗪(ranolazine)的患者辛伐他汀應(yīng)限制在20 mg。他汀類藥物治療與易患2型糖尿病患者的發(fā)病率增加有關(guān)。這種關(guān)聯(lián)在使用最高劑量的阿托伐他汀(80 mg)和瑞舒伐他汀(40 mg)時最為明顯【Curr Diab Rep. 2017;17(2):10】。遺傳研究表明，LDL受體、PCSK9和HMG-CoA還原酶(他汀類藥物的靶點)的變體與2型糖尿病風(fēng)險相關(guān)，表明促進LDL的攝取可能會影響糖尿病發(fā)病機制【J Am Med Assoc. 2015;313(10):1029–1036；N Engl J Med. 2016;375(22):2144–2153】。盡管如此，在除動脈粥樣硬化風(fēng)險最低者外的所有受試者中，降低低密度脂蛋白的主要心血管不良事件減少獲益明顯大于葡萄糖增加的風(fēng)險。注意飲食、鍛煉和體重可以降低糖尿病風(fēng)險。患者有許多可能與他汀類藥物有關(guān)或無關(guān)的主訴。應(yīng)針對這些癥狀的原因，對有關(guān)意識模糊或記憶力喪失的主訴進行適當評估。除橫紋肌溶解癥外，沒有證據(jù)表明他汀類藥物對腎功能有直接不良影響。他汀類藥物在妊娠期和哺乳期以及肝功能明顯障礙的患者中禁用。前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草桿菌蛋白酶/ Kexin 9型抑制劑這類較新的藥物是針對PCSK9的完全人源化單克隆抗體，通過防止LDL受體降解、增加受體向肝細胞表面的再循環(huán)以及隨后降低循環(huán)LDL來降低LDL水平(圖18)。單獨使用或與他汀類藥物聯(lián)合使用時，可增加循環(huán)中LDL的清除率，使循環(huán)中LDL進一步減少近60%；冠心病事件的減少；并且如前所述，在具有已知動脈粥樣硬化的患者中動脈粥樣硬化瘤消退。LDL受體和前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草桿菌蛋白酶/Kexin9型(PCSK9)均由高爾基體加工，PCSK9被分泌。在沒有PCSK9抑制的情況下，該蛋白與LDL受體相互作用，并促進其保留在導(dǎo)致LDL受體蛋白溶酶體降解的途徑中。在存在PCSK9抑制的情況下，更多的LDL受體再循環(huán)至細胞表面，在細胞表面清除循環(huán)中的LDL顆粒，以降低LDL膽固醇并降低心血管風(fēng)險。在美國上市的PCSK9抑制劑alirocumab和evolocumab的臨床試驗表明，動脈粥樣硬化性心血管疾病事件減少，尤其是在近期患有急性冠狀動脈綜合征、多支冠狀動脈疾病或外周動脈疾病的患者中。臨床試驗中超過四分之一的患者出現(xiàn)LDL降低至低于25 mg/dL (0.65 mmol/L)的水平，這與更低的心血管疾病事件發(fā)生率相關(guān)，因此當單獨使用PCSK9或與他汀類藥物聯(lián)合使用時，沒有確定LDL的下限。對于LDL水平為70 mg/dL (1.8 mmol/L)或更高、接受最大耐受口服藥物治療(包括他汀類藥物和/或依折麥布)的高?；颊?，建議使用PCSK9抑制劑。PCSK9抑制劑可用于純合子FH，此類攜帶者的過早死亡發(fā)生率較高，其他常規(guī)方法通常難以治療。與他汀類藥物不同，PCSK9抑制劑可降低Lp(a)，但幅度不大。這些藥物每2-4周注射一次。與許多新生物制劑一樣，保險限制和費用限制了臨床應(yīng)用。除注射部位反應(yīng)外，該治療的副作用到目前為止似乎最小。依折麥布通過與腸膽固醇吸收轉(zhuǎn)運體NPCL1結(jié)合來抑制膽固醇吸收。當單獨使用或與他汀類藥物聯(lián)合使用時，依折麥布可降低LDL 14%-25%。研究顯示，在他汀類藥物治療中加入依折麥布可進一步減少心血管事件；在這項研究中，低密度脂蛋白從近70mg/dL降低到54mg/dL(1.8-1.4mmol/L)【N Engl J Med. 2015;372(25):2387–2397】。依折麥布可用于對他汀類藥物不耐受的患者。依折麥布會經(jīng)歷葡萄糖醛酸化，導(dǎo)致廣泛的腸肝循環(huán)。吸收不受食物影響。副作用相對不常見，但可能包括腹瀉和肝功能異常。肌病很罕見，與肌痛一樣，與藥物治療沒有明顯關(guān)系【Am J Cardiol. 2007;99(6A):47C–55C】。依折麥布可增加環(huán)孢菌素水平。貝特類藥物可增加依折麥布的水平，這一發(fā)現(xiàn)的臨床意義未知【Clin Pharmacol Ther. 2006;80(6):565–581】。妊娠和嚴重肝功能不全時禁用依折麥布。膽汁酸螯合劑自20世紀70年代開始使用，但現(xiàn)在主要保留給無法服用他汀類藥物或需要額外降低膽固醇的患者。在廣泛使用他汀類藥物之前進行的臨床試驗表明，膽汁酸螯合劑可減少心血管事件【J Am Med Assoc. 1984;251(3):351–364；Lancet. 1992;339(8793):563–569】。它們通過在小腸中結(jié)合帶負電荷的膽汁酸和膽汁鹽來阻斷膽汁酸的腸肝循環(huán)，增加膽固醇向膽汁的轉(zhuǎn)化。肝細胞膽固醇含量降低會增加LDL受體，從而導(dǎo)致循環(huán)LDL水平降低。膽固醇合成也增加，促進VLDL分泌；因此，這些藥物在高甘油三酯血癥患者中禁用。作為單一療法，螯合劑以劑量依賴性方式將LDL降低5%至30%。在美國可提供消膽胺（Cholestyramine）、colestipol和colesevelam。與消膽胺或考來替泊（colestipol）相比，考來維侖（Colesevelam）具有更強的膽汁酸結(jié)合能力和親和力，且使用劑量較低。LDL降低通常在3.8g/天(六片625-mg片劑)時為15%，在4.3g/天(七片625-mg片劑)時為18%【Expert Opin Investig Drugs. 2000;9(11):2663–2671；Mayo Clin Proc. 2001;76(10):971–982】。膽汁酸螯合劑可降低糖尿病患者的空腹血糖和血紅蛋白A1c水平【Clin Ther. 2007;29(1):74–83】。這種作用的機制尚不清楚，但可能與結(jié)腸中膽汁敏感性受體(TGR5)的激活有關(guān)。胃腸功能紊亂很常見，包括便秘、惡心、腹脹、腹痛、腸胃氣脹和痔瘡加重。開始低劑量給藥、患者教育和使用糞便軟化劑或車前草（psyllium）可提高依從性。這些藥物不吸收，所以可以用于妊娠。膽汁酸螯合劑影響多種藥物的吸收；其他藥物應(yīng)在螯合劑給藥前1-2小時或給藥后4-6小時服用。在赫爾辛基心臟研究(Helsinki Heart Study，一級預(yù)防)和退伍軍人事務(wù)部-HDL膽固醇干預(yù)試驗(the Veterans Affairs–High-Density Lipoprotein Cholesterol Intervention Trial，二級預(yù)防)中，使用貝特類藥物吉非羅齊降低了致死性和非致死性心血管事件，且未增加非心臟原因所致死亡率【N Engl J Med. 1987;317(20): 1237–1245；N Engl J Med. 1999;341(6):410–418】。在非諾貝特干預(yù)和糖尿病事件降低研究（the Fenofibrate Intervention and Event Lowering in Diabetes study）中，盡管非諾貝特未降低2型糖尿病患者心血管死亡、非致死性心肌梗死和卒中的復(fù)合心血管結(jié)局， 但觀察到的非致死性事件更少【Lancet. 2005;366(9500):1849–1861】。在他汀類藥物中加入非諾貝特可能對甘油三酯高、HDL低的糖尿病患者有益【N Engl J Med. 2010;362(17):1563–1574；JAMA Cardiol. 2017;2(4):370–380】。非諾貝特在糖尿病非諾貝特干預(yù)和降低事件（Fenofibrate Intervention and Event Lowering in Diabetes）以及ACCORD試驗中降低了糖尿病患者的視網(wǎng)膜病變進展，并獲得澳大利亞衛(wèi)生當局對糖尿病視網(wǎng)膜病變的批準【Lancet. 2007;370(9600):1687–1697；N Engl J Med. 2010;363(3):233–244】。潛在機制尚不清楚，似乎與對循環(huán)脂質(zhì)的影響無關(guān)。貝特類藥物會激活PPARα(參見前面的討論)，這會增加脂肪酸氧化，增加LPL，增加apoAI和apoAII，同時降低甘油三酯(降低30-50%)，降低apoiii，并升高HDL(在甘油三酯升高的患者中升高10-20%)。貝特類藥物可能會輕度降低LDL，但最常用于嚴重的高甘油三酯血癥和混合型高脂血癥。非諾貝特可每日服用一次。吉非羅齊每日兩次，隨餐服用，但由于藥物相互作用不佳，使用頻率較低。貝特類藥物禁用于患有肝臟或膽囊疾病的患者。膽結(jié)石的風(fēng)險可能會增加。肝轉(zhuǎn)氨酶可能升高，尤其是非諾貝特。副作用可能包括胃腸道不適、皮疹和瘙癢。腎功能不全(易發(fā)生肌病)患者應(yīng)避免使用非諾貝特。吉非羅齊與大多數(shù)他汀類藥物聯(lián)合用藥與他汀類藥物血液水平升高導(dǎo)致的肌病風(fēng)險增加有關(guān)，而非諾貝特不干擾他汀類藥物代謝，是貝特類藥物/他汀類藥物聯(lián)合用藥方案的首選【Am J Cardiol. 2005;95(1):120–122】。由于對蛋白結(jié)合的影響，華法林劑量在起始貝特類藥物治療時可能需要調(diào)整。吉非羅齊可從妊娠中期開始用于甘油三酯嚴重升高且有胰腺炎風(fēng)險的孕婦。魚源性ω-3脂肪酸(EPA和DHA)可降低循環(huán)甘油三酯，但其對心血管事件的影響不太清楚。日本EPA脂質(zhì)干預(yù)研究（The Japan EPA Lipid Intervention Study）表明，與單獨使用他汀類藥物相比，冠心病患者聯(lián)合使用他汀類藥物加EPA(1.8g/天)可將主要冠狀動脈事件減少19%【Lancet. 2007;369(9567):1090–1098】。這一效果與最近的REDUCE-IT試驗中發(fā)現(xiàn)的結(jié)果相似【N Engl J Med. 2019;380:11–22】。魚油的其他臨床結(jié)局研究以及使用EPA和DPA的試驗薈萃分析未顯示出對死亡率或心血管健康的獲益【N Engl J Med. 2013;368(19):1800–1808；N Engl J Med. 2018;379:1540–1550；Cochrane Database Syst Rev. 2018;7:CD003177】。尚不清楚REDUCE-IT的陽性結(jié)果是否與其特定的ω3配方、受試者選擇或劑量有關(guān)。ω-3脂肪酸通過不明確的機制減少肝臟的甘油三酯分泌，適用于甘油三酯高于500 mg/dL (5.6 mmol/L)的情況。根據(jù)基線水平，EPA和DHA可將甘油三酯水平降低20%-50%。對HDL的影響最小。當VLDL轉(zhuǎn)化為LDL時，LDL可能增加。約3-4g/天的EPA+DHA用于降低甘油三酯。非處方制劑中的EPA和DHA含量不一。處方制劑中ω-3脂肪酸的含量通常是非處方制劑的兩倍。制劑中含有EPA和DHA、未酯化的EPA和DHA，或僅含有EPA。與貝特類藥物不同，EPA和DHA不會影響他汀類藥物的代謝，也不會增加肌病的風(fēng)險。ω-3脂肪酸的副作用包括噯氣、腹瀉和腹部不適。存在出血增加的可能性，但在臨床試驗中尚未發(fā)現(xiàn)。煙酸(niacin/ Nicotinic acid)是一種B-復(fù)合維生素，1955年發(fā)現(xiàn)可降低人體血漿膽固醇。除了VLDL分泌減少的生理學(xué)觀察之外，尚不了解煙酸作用的潛在機制。煙酸可降低甘油三酯10%-30%，增加HDL 10%-40%。煙酸還能降低Lp(a)高達25%。冠狀動脈藥物項目的煙酸部分顯示，在6年試驗期間，患有冠狀動脈疾病的男性患者的非致死性心肌梗死減少，研究后9年的總死亡率降低【J Am Coll Cardiol. 1986;8(6):1245–1255】。然而，在他汀類藥物已經(jīng)顯著降低了LDL的受試者中進行的煙酸緩釋的近期試驗， 如AIM-HIGH(動脈粥樣硬化血栓形成干預(yù)低HDL/高甘油三酯代謝綜合征:對全身健康結(jié)局的影響)和HPS 2-THRIVE(心臟保護研究2-治療HDL以降低血管事件發(fā)生率)等研究未顯示煙酸有額外的臨床獲益，盡管HDL和甘油三酯有所改善【N Engl J Med. 2011;365(24):2255–2267；N Engl J Med. 2014;371(3):203–212】。缺乏療效證據(jù)和近期引入新藥物(依折麥布和PCSK9抑制劑)減少了煙酸的使用，難治性高膽固醇血癥或高甘油三酯血癥除外。皮膚潮紅是最常見的副作用，在首次給藥時最明顯。重復(fù)持續(xù)給藥可能會出現(xiàn)耐受。攝入后15-60分鐘出現(xiàn)潮紅，持續(xù)15-30分鐘，可能與皮膚前列腺素D2的釋放有關(guān)。隨食物攝入并在煙酸攝入前30-60分鐘服用阿司匹林(優(yōu)選325 mg)可最大程度地減少潮紅，而酒精飲料和辛辣食物會加重潮紅【J Clin Lipidol. 2009;3(2):65–69】。處方緩釋煙酸(Niaspan)可能比結(jié)晶煙酸更耐受。從低劑量開始并逐漸增加劑量可提高耐受性。煙酸還有其他不良作用。肝毒性最嚴重，與處方緩釋形式相比，結(jié)晶煙酸的肝毒性更大?？赡艹霈F(xiàn)糖耐量惡化和高尿酸血癥。煙酸禁用于活動性消化性潰瘍疾病。罕見的副作用包括視力模糊和稱為黃斑囊樣水腫（cystoid macular edema）的可逆性疾病。單獨使用煙酸或與他汀類藥物聯(lián)合使用時，肌病較為罕見。妊娠期間禁用煙酸。
聯(lián)合治療適用于血脂嚴重升高的患者和對單一療法反應(yīng)不足的患者。FH或家族性混合型高脂血癥患者的風(fēng)險特別高，可能需要降低低密度脂蛋白(LDL)，而這是單一藥物無法實現(xiàn)的。使用單一藥物可能難以達到低于70 mg/dL (1.8 mmol/L)的低密度脂蛋白水平。較高的他汀類藥物劑量可能與增加的副作用有關(guān)。如果耐受的最高他汀類藥物劑量不能充分降低LDL，則添加不同類別的藥物可能會產(chǎn)生預(yù)期結(jié)果。他汀類藥物、依折麥布、PCSK9抑制劑和螯合劑通過不同的機制發(fā)揮作用，聯(lián)合用藥可能比單獨用藥更有效。聯(lián)合治療的臨床結(jié)果數(shù)據(jù)有限。表14列出了低密度脂蛋白的聯(lián)合治療。- 在他汀類藥物中加入依折麥布可進一步降低LDL 20%或以上，降低甘油三酯7-13%。
- 聯(lián)合用藥可使低密度脂蛋白(LDL)減少到他汀類藥物劑量的4倍。
- 在低劑量他汀類藥物中每日加入依折麥布，每周給藥2-3次，可改善耐受性。有含他汀類藥物和依折麥布的合劑可供選擇。
- 已顯示依折麥布和辛伐他汀聯(lián)合用藥可減少腎病和急性冠狀動脈綜合征患者的心血管事件。
- 這種聯(lián)合療法是已知治療高膽固醇血癥最有效的方法。
- 這種聯(lián)合用藥比單獨使用他汀類藥物更能減少冠心病事件。
- 膽汁酸螯合劑聯(lián)合他汀類藥物可進一步降低LDL，24%-60%。
- 消膽胺和考來替泊會干擾他汀類藥物的吸收?？紒砭S侖不影響他汀類藥物的吸收。
- 他汀類藥物-考來維侖聯(lián)用對甘油三酯偏高的患者并不理想，但可能適用于2型糖尿病，因為考來維侖可降低血糖。
- 在他汀類藥物中加入煙酸，除了對甘油三酯有好處外，還可以降低低密度脂蛋白10%-20%。
- 當與他汀類藥物聯(lián)合使用時，煙酸的最大劑量應(yīng)為2000mg/天。
- 在LDL水平已經(jīng)很低的受試者中進行這種聯(lián)合治療并未減少CHD事件。
- 在使用他汀類藥物之前，膽汁酸螯合劑聯(lián)合煙酸用于降低高危患者的低密度脂蛋白。
- 可獲得的考來維侖和緩釋煙酸使得這種組合對于許多不能使用他汀類藥物的患者來說是可以耐受的。
- 依折麥布抑制膽固醇吸收，螯合劑通過轉(zhuǎn)化為膽汁酸促進膽固醇排泄。這種組合可以產(chǎn)生相加效應(yīng)。
CHD、冠心病；LDL，低密度脂蛋白；PCSK9，前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草桿菌蛋白酶/Kexin9型。他汀類藥物加貝特類藥物的組合可用于需要治療甘油三酯升高伴低密度脂蛋白升高的患者，這可能對代謝綜合征、糖尿病或其他形式混合型血脂異常的患者有用。大多數(shù)他汀類藥物與吉非羅齊聯(lián)合用藥會增加肌病(包括橫紋肌溶解癥)的風(fēng)險，因為后者會干擾他汀類藥物的葡萄苷酸化，導(dǎo)致他汀類藥物的血清水平升高【Am J Cardiol. 2006;97(8A):27C–31C】。非諾貝特聯(lián)合他汀類藥物治療導(dǎo)致橫紋肌溶解癥的可能性(每100萬張?zhí)幏街杏?.58張)約是吉非羅齊加他汀類藥物治療所致橫紋肌病(每100萬張?zhí)幏街杏?.6張)的1/15【Am J Cardiol. 2005;95(1):120–122】。腎功能不全、充血性心力衰竭、嚴重虛弱或其他影響藥物清除的疾病患者，應(yīng)避免使用他汀類藥物與貝特類藥物聯(lián)用。副作用包括輕度胃腸道不適、皮疹和瘙癢。使用他汀類藥物、依折麥布和非諾貝特的三藥治療可能有助于在不使用非常高劑量的他汀類藥物或PCSK9抑制劑不在患者保險承保范圍內(nèi)的情況下充分降低甘油三酯和LDL。當使用貝特類藥物降低甘油三酯時，LDL可能增加。如果他汀類藥物不耐受且甘油三酯控制良好，可添加膽汁酸螯合劑。當甘油三酯水平不是最佳時，依折麥布可以與貝特類藥物聯(lián)合用藥降低低密度脂蛋白。如果甘油三酯沒有得到很好的控制，添加ω-3脂肪酸可能會有所幫助。對于明顯升高的甘油三酯水平，可能有必要將貝特類藥物與煙酸或ω-3脂肪酸或兩者結(jié)合使用。乳糜微粒血癥綜合征患者應(yīng)接受總脂肪限制和上述其他措施的治療，直至甘油三酯降至1000 mg/dL (11.3 mmol/L)以下，然后可開始限制脂肪飲食(例如，< 10%的卡路里)。目標是將甘油三酯維持在1000 mg/dL (11.3 mmol/L)以下，如果可能，最好更低。飲食和血糖調(diào)節(jié)、飲酒或違規(guī)藥物都是有用的。中鏈甘油三酯油可用于烹飪。通常需要貝特類藥物或煙酸來控制甘油三酯。奧利司他阻斷脂肪吸收的治療可能是有益的，因為它模擬了低脂飲食【Endocrinol Metab Clin North Am. 2009;38(1):137–149】。在設(shè)定胰腺炎風(fēng)險時，可采用低脂肪/低碳水化合物液體配方飲食。幾種治療高乳糜微粒血癥伴復(fù)發(fā)性胰腺炎的新方法即將問世。在歐洲，使用表達LPLS447X的腺相關(guān)病毒(一種活性截短的LPL毒)可獲得LPL的基因治療。多次肌肉注射后效應(yīng)是短暫的。使用抑制apoC-III或ANGPLT3產(chǎn)生的其他治療方法正在開發(fā)中。FH患者有指南指導(dǎo)【J Clin Lipidol. 2011;5(suppl 3):S1–S8】。雜合性FH的治療包括低總脂肪、飽和脂肪和膽固醇的飲食，但對膽固醇的影響不大(5-15%)。偶爾使用一種強效他汀類藥物就能充分降低膽固醇，但通常需要聯(lián)合用藥。使用高強度他汀類藥物和依折麥布后，許多患者的LDL水平將低于100 mg/dL (2.59 mmol/L)。在他汀類藥物或他汀類藥物+依折麥布中加入PCSK9抑制劑可導(dǎo)致更大的LDL降低【N Engl J Med. 2012;366(12):1108–1118】。PCSK9抑制劑對受體突變但未缺失的患者有一定效果【Circulation. 2013;128(19):2113–2120】。LDL單采術(shù)或肝移植是這些患者的其他選擇【Am J Cardiol. 2016;118(4):504–510】。雜合子FH患者開始藥物治療的年齡有爭議，但在病變發(fā)生的早期階段，較年輕時開始治療可能會產(chǎn)生有利的影響。他汀類藥物已被批準用于治療8歲(普伐他汀)或10歲(其他藥物)或以上的雜合性FH兒童。應(yīng)考慮父母和祖父母的冠心病發(fā)病年齡以及是否存在其他風(fēng)險因素等因素。已經(jīng)研發(fā)幾種治療純合子FH的醫(yī)學(xué)方法。Mipomersen是一種apoB反義寡核苷酸，在美國已獲批準，但很少用于治療純合子FH。它阻止apoB翻譯，從而降低apoB水平和LDL【Circulation. 2006;114(16):1729–1735】?？山档图兒献雍碗s合子FH患者的LDL【Circulation. 2006;114(16):1729–1735；Circulation. 2012;126(19):2283–2292】。發(fā)熱、身體疼痛和注射部位反應(yīng)是最常見的副作用，但潛在的肝毒性和不良心血管作用是最嚴重的。Lomitapide是MTP的一種抑制劑，在美國和歐盟被批準用于治療純合子FH。VLDL組裝需要MTP(見前面的討論)。其抑制作用可能使純合子FH的LDL降低50%【N Engl J Med. 2007;356(2):148–156.】。副作用包括腹瀉、肝轉(zhuǎn)氨酶升高和肝脂肪增加。在一項針對純合子FH的長期研究中，Lomitapide在研究初期使LDL降低50%，在治療78周時降低31%【Lancet. 2013;381(9860):40–46】。家族性apoB100缺陷的治療與雜合性FH相似，包括低脂肪、低膽固醇飲食和聯(lián)合用藥方案。還應(yīng)對有風(fēng)險的家庭成員進行顯性突變篩查。減重和飲食治療可幫助糾正導(dǎo)致高脂血癥的代謝異常，如肥胖和胰島素抵抗。藥物治療應(yīng)針對主要的脂質(zhì)異常。他汀類藥物最適合大多數(shù)患者。貝特類藥物可降低甘油三酯，升高HDL，并在胰島素抵抗高甘油三酯血癥伴低HDL的患者中，降低冠狀動脈事件發(fā)生率。低HDL患者應(yīng)接受他汀類藥物治療。因為家族性混合型高脂血癥與早發(fā)冠心病有關(guān)，所以應(yīng)確定受影響的家庭成員。代謝綜合征是一種極其常見的疾病，定義為存在表5所示的五種特征中的至少三種:代謝綜合征明顯與血管疾病風(fēng)險增加和2型糖尿病發(fā)生相關(guān)，相當于以前所說的糖尿病前期。因為肥胖是冠心病、糖尿病和血脂異常的風(fēng)險，所以歐洲血統(tǒng)患者(南亞和東亞患者較低)的體重指數(shù)低于25 kg/m2是一個可能需要飲食、鍛煉、藥物和手術(shù)治療相結(jié)合的目標。由于這一目標通常無法實現(xiàn)，這些患者可能還需要針對高血壓、吸煙、糖尿病和血脂異常的治療。應(yīng)根據(jù)現(xiàn)有的高甘油三酯、低HDL、高血壓和高血糖治療指南對所有患者進行評估。由于β脂蛋白異常血癥受共存代謝疾病的影響，應(yīng)大力識別和治療肥胖、糖尿病和甲狀腺功能減退，并減少飲酒。脂質(zhì)異常通?？梢栽诓皇褂盟幬镏委煹那闆r下解決。異常β脂蛋白血癥尤其與甲狀腺功能減退有關(guān)，對甲狀腺激素替代治療有顯著反應(yīng)。飲食治療應(yīng)旨在限制總脂肪、飽和脂肪、膽固醇，如果合適的話，還有卡路里。如果共存代謝疾病的飲食和治療不令人滿意，應(yīng)開始使用他汀類藥物進行藥物治療?？赡苄枰?lián)合治療。因為該疾病與過早的血管疾病有關(guān)，所以應(yīng)篩查一級親屬是否存在apoE2(見前面的討論)。沒有降低Lp(a)的結(jié)果試驗。較新的反義和沉默RNA方法正在臨床試驗中進行研究【J Lipid Res. 2016;57(3):340–351】。單采可降低Lp(a)，已用于Lp(a)升高伴進行性冠心病的患者【Circulation. 2013;128(24):2567–2576】。除降低LDL外，Evolocumab、alirocumab、煙酸、mipomersen和lomitapide均可降低Lp(a)，但幅度不大。家族性低α脂蛋白血癥患者的血漿膽固醇水平正?；蛑卸壬?，但HDL水平極低，從而易患冠心病。盡管這些患者的血漿膽固醇水平正常，但其總膽固醇與HDL的比值可能較高(如> 10)。他汀類藥物可降低總膽固醇，是降低總膽固醇與HDL比值的最有效方法。他汀類藥物可減少低HDL患者的臨床事件【J Am Med Assoc. 1998;279(20):1615–1622】。在甘油三酯正常的患者中，貝特類藥物不會增加HDL。如前所述，升高HDL水平的藥物治療不能提供臨床獲益。
在沒有明確存在嚴重不良作用的情況下，對于最常見的脂質(zhì)紊亂，應(yīng)考慮使用他汀類藥物。關(guān)于他汀類藥物相關(guān)危害的不當陳述可能導(dǎo)致這些藥物的停用和使用不足。大量證據(jù)表明，任何關(guān)于他汀類藥物作用的未來發(fā)現(xiàn)都不會從根本上改變這類藥物的利益與風(fēng)險的有利平衡【Lancet. 2016;388(10059):2532–2561】。
內(nèi)分泌代謝病疾病 @CK醫(yī)學(xué)
內(nèi)分泌代謝病知識架構(gòu) @CK醫(yī)學(xué)內(nèi)分泌代謝病分級診療 @CK醫(yī)學(xué)何為CK醫(yī)學(xué)/CK醫(yī)學(xué)Pro？“兩個公眾號是內(nèi)分泌專業(yè)公眾號，是CK個人公眾號，所涉及的科普也多數(shù)是專業(yè)版內(nèi)容；進一步的信息，可百度搜索“Chen kang 內(nèi)分泌”
|
