腦溫及其基本屬性：給臨床神經(jīng)科學家的綜述

醫(yī)貳叁Doc 2022-09-06 發(fā)布于湖南

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簡介

大腦只占人體質(zhì)量的2%，但卻占人體總葡萄糖利用率的25%和氧氣消耗量的20%。它是一個新陳代謝“苛刻”的器官，有強烈的產(chǎn)熱。幾乎所有的大腦過程都對溫度波動敏感。由于其能量消耗效率與溫度高度相關，大腦的熱調(diào)節(jié)能力可能確定其解剖和生理結(jié)構，并制約其處理能力。

作為關鍵的穩(wěn)態(tài)參數(shù)之一，溫度波動內(nèi)在地調(diào)節(jié)行為變化并反射性地產(chǎn)生自律神經(jīng)反應。作為內(nèi)生動物，人類對體溫的調(diào)節(jié)相當接近于一個基礎平均值，在沒有病變的情況下變化很小。因此，在大腦中存在熱差異可能是令人驚訝的，但這種差異的存在表明，如果它們不具有某種功能，那就更令人驚訝。

迄今為止，臨床前和臨床數(shù)據(jù)強烈表明，腦溫升高與腦損傷之間存在破壞性關系；相反，腦低溫以其更廣泛的多效性，代表了實驗室研究中最有力的神經(jīng)保護劑。低溫已被證明可防止興奮性毒性，特別是與谷氨酸和多巴胺有關的全腦缺血的細胞毒性。損傷模型顯示，即使在損傷過程在基礎溫度下建立后，低體溫也能增加組織保護。

腦部低溫在某些臨床情況下具有公認的治療作用，包括心臟驟停導致的缺氧性腦損傷和缺氧缺血性新生兒腦病。然而，為擴大治療性低溫在其他主要臨床狀況（如中風和頭部創(chuàng)傷）中的應用所做的努力，充其量也是結(jié)果不一。最近有關心臟驟?；颊叩呐R床證據(jù)表明，再灌注期間的冷卻是限制導致細胞損傷的破壞性生理級聯(lián)的關鍵。這一結(jié)果令人振奮，因為心肺復蘇的主要限制之一是與恢復自發(fā)循環(huán)時發(fā)生的活性氧相關的細胞損傷。

通過在系統(tǒng)層面上的冷卻來避免細胞層面上的這種損害是已經(jīng)嘗試過的一種方法，下面將進行討論。也許缺少的一個關鍵因素是對大腦中的溫度動態(tài)以及溫度、腦血流（CBF）、區(qū)域大腦活動和神經(jīng)元活力之間的相互作用的基本了解。以臨床相關性為重點，需要努力首先綜合有關大腦溫度調(diào)節(jié)的已知信息，然后提出關鍵的研究問題，以務實地開發(fā)有效的治療策略。

在本文中，我們回顧了我們目前有關腦溫的知識狀況。通常情況下，在靜止的臨床病人中評估的整體腦溫讀數(shù)與病人體溫一致（大腦36.9±0.4℃，直腸36.9±0.6℃）；當單獨評估腦區(qū)時，會注意到差異。由于脂質(zhì)和蛋白質(zhì)的變性始于大約45℃，而電壓門控通道在低于10℃時表現(xiàn)出非阿倫紐斯行為，本文將不討論極端溫度范圍。

綜述

歷史觀點

了解和測量神經(jīng)系統(tǒng)特定熱特性的嘗試始于19世紀中期。隨著熱記錄設備復雜性的提高，主要的進展也在同步進行。1848年，物理學家和生理學家赫爾曼·馮·亥姆霍茲進行了實驗，成為第一個測量動作電位的傳導速度和青蛙運動神經(jīng)元中產(chǎn)生的熱量。然而，當時的設備并不具備必要的放大功能來描述熱現(xiàn)象的特征。1892年，威廉-詹姆斯寫道：'大腦活動似乎伴隨著熱量的局部脫離'。這是基于莫里茨·席夫在19世紀60年代對清醒的狗的大腦溫度進行的研究，在那里，肉的呈現(xiàn)導致了1℃的溫度上升。1904年和1908年，瓦爾特·能斯特證明了神經(jīng)膜上的電位取決于離子濃度和溫度，并發(fā)現(xiàn)了青蛙坐骨神經(jīng)動作電位的刺激閾值。在甲殼類動物中首次成功地進行了量化神經(jīng)沖動序列產(chǎn)生的熱量的實驗，結(jié)果顯示每次沖動平均增加2μ℃。

隨著熱記錄設備的改進，對貓腦的測量揭示了幾個關鍵特征。(1) 在較冷的皮層區(qū)域和較暖的基底區(qū)域之間存在一個大約1℃的梯度；(2) 麻醉的深度與腦溫的降低相關；(3) 腦溫可以通過顱外冷卻來降低；(4) 溫度的上升和下降隨著睡眠和喚醒而發(fā)生；(5) 神經(jīng)元通路的溫度上升與感覺刺激相關，其時間過程超過刺激的持續(xù)時間。

隨著對動作電位機制知識的增長，人們對神經(jīng)沖動的溫度依賴性的理解也在增長。霍奇金和赫胥黎認識到動作電位形式的溫度依賴性和產(chǎn)生沖動的離子門控參數(shù)。1958年，隨著卓越的信號放大和熱電堆設備的引入，首次在螃蟹身上記錄了單一神經(jīng)元沖動產(chǎn)生的熱量。這些結(jié)果顯示了一種雙相反應，產(chǎn)熱比以前估計的要大80%，而吸收的熱量產(chǎn)生了平均的2μ℃的信號。發(fā)現(xiàn)這種產(chǎn)熱和吸熱在時間上與動作電位過程中神經(jīng)膜的去極化和復極化相關聯(lián)。

1966年，憑借對血管系統(tǒng)對大腦溫度影響的早期理解，Delgado和Hanai通過用林格氏溶液灌溉加熱和冷卻暴露的頸動脈，在同側(cè)眼眶皮層產(chǎn)生了溫度變化。然而，后交叉回沒有得到類似的冷卻。作者指出，這是由于“這些區(qū)域的循環(huán)系統(tǒng)相當獨立”。他們的研究結(jié)果還證實了腦內(nèi)溫度的異質(zhì)性，這與幾個早期研究者的主張形成了鮮明的對比。一些研究證實了在大型和小型動物研究中不同腦區(qū)之間的溫度梯度。人們認為，更多的絕緣和溫暖的血液供應產(chǎn)生了這些梯度。

有趣的是，直接動脈溫度測量表明，血液供應通常比周圍的基底腦實質(zhì)要冷。對觀察到的腦內(nèi)溫度梯度的其他解釋包括神經(jīng)元激活的基礎速率增加和線粒體解偶聯(lián)蛋白（UCPs）在腹側(cè)腦區(qū)的表達量更大。

總覽

一般來說，大腦核心溫度比體溫高，但與體溫有很好的相關性。在生理和病理條件下都會出現(xiàn)波動，腦溫本身主要取決于以下主要變量的綜合影響：腦代謝、CBF和容積以及血溫。1℃或更低的溫度變化可導致神經(jīng)系統(tǒng)各區(qū)域的功能改變，表明大腦對熱的高度敏感。熱影響對幾個主要的神經(jīng)生理特性，如靜止電位、動作電位、神經(jīng)傳導速度和突觸傳遞的意義已被證實。大腦功能活動的溫度依賴性也已被充分報道。例如，記憶編碼的損害從體溫36.7℃開始，發(fā)展到約34-35℃時，正常保留的70%的信息會丟失。

大腦的平均范特霍夫Q10系數(shù)（定義化學反應速率因溫度升高10℃而變化的溫度系數(shù)）相對較高，在生理溫度范圍內(nèi)約為2.3；然而，許多大腦結(jié)構中的細胞表現(xiàn)出更高的溫度敏感性。例如，在生理范圍內(nèi)（34-39℃），小鼠黑質(zhì)多巴胺神經(jīng)元在體外隨著升溫而增加其放電率（Q10=3.7）。低于生理范圍（34-29℃），其放電率急劇下降（Q10=8.5）。溫度對大腦代謝率以及血紅蛋白對氧的親和力有內(nèi)在的影響。在小鼠模型中，神經(jīng)皮層網(wǎng)絡活動和細胞特性隨溫度變化而明顯改變。

人類腦溫波動的動態(tài)特征還不甚明了。在各種動物模型中已經(jīng)廣泛報道了腦溫1-3℃的生理性波動。這種程度的腦溫波動在多個層面上極大地改變了神經(jīng)功能。動作電位的產(chǎn)生、跨膜離子運輸和被動膜特性都發(fā)生了改變。此外，終端發(fā)射器的釋放和突觸前的攝取過程也被擾亂。

新出現(xiàn)的研究支持這樣的假設，即腦溫本身可能作為一個積極和動態(tài)的變量，能夠調(diào)節(jié)或驅(qū)動大腦活動和功能。然而，確切的臨床和實驗室證據(jù)還有待闡明。在各種實驗系統(tǒng)以及臨床人群中，生理性腦溫波動通常在3℃范圍內(nèi)。手術暴露的大腦皮層的溫度很容易低于核心體溫5-10℃。因此，如果真的存在一種內(nèi)在的、區(qū)域性的腦熱調(diào)節(jié)機制，這種機制很可能只在這個生理范圍內(nèi)運行。

熱梯度和腦內(nèi)溫度波動

大量的動物和人類數(shù)據(jù)已經(jīng)確證，大腦核心溫度通常高于體溫，但與體溫有很好的相關性。在靜止狀態(tài)下，人腦的代謝率估計為3-3.5毫升O₂·（100克腦組織）^?¹·min^?¹ ，相應的腦部產(chǎn)熱約為0.6 J·g^?¹·min^?¹ 。由于灌注血液可以清除大腦中產(chǎn)生的代謝熱，所以熱梯度是從大腦（溫度較高的熱源）到血液（溫度較低的熱匯）。在靜止狀態(tài)下，腦熱平衡是以頸靜脈與動脈的溫差（v-aDtemp）約0.3℃建立的。

有關動物和人類大腦溫度的研究顯示，結(jié)果似乎因溫度測量方法（熱敏電阻、紅外相機或磁共振等）、刺激類型、動物準備（麻醉、約束或自由移動等）、物種、年齡和動物大小而不同。例如，通過將熱敏電阻引入大腦來調(diào)查大腦對各種刺激的熱反應與使用紅外成像的研究有很大不同。紅外波被水強烈吸收。一層薄薄的液體（100微米）完全屏蔽了紅外輻射。因此，紅外成像能夠直接對大腦皮層進行熱成像，但對皮層下結(jié)構來說是次優(yōu)的。由于隨時與環(huán)境空氣進行熱交換，手術暴露的大腦皮層具有明顯的亞生理基線溫度。此外，蛛網(wǎng)膜下腔中有一層薄薄的腦脊液（CSF）在蛛網(wǎng)膜和皮亞層之間循環(huán)，通常覆蓋著暴露的皮層。因此，觀察到的熱視力可能低估了大腦皮層對各種刺激的真實熱反應的大小。然而，插入熱電偶會導致病灶組織損傷。這可能會改變鄰近神經(jīng)血管單元的解剖排列和生理功能，并有可能損害局部散熱。因此，使用熱電偶獲得的數(shù)據(jù)可能會高估大腦對各種刺激的真實熱反應程度。

動物數(shù)據(jù)概述

清醒或大型麻醉動物的腦體溫度梯度為正（腦溫>體核溫度）。在猴子、狗、兔子、貓和羊身上已經(jīng)廣泛證明，大腦半球的中心（內(nèi)囊、基底神經(jīng)節(jié)和放射冠的皮質(zhì)下白質(zhì)）和中腦網(wǎng)狀結(jié)構是大腦最熱的部分，比血液高0.5-0.6℃。在無約束的狒狒中，使用植入式測溫數(shù)據(jù)記錄器，直接在下丘腦測量的溫度比血液溫度高出0.5℃。在馬、長角羚、清醒的貓、自由活動的大鼠和未麻醉的小鼠中也報道了正的腦-體溫度梯度。據(jù)報道，作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）的熱緩沖器，靈長類動物蛛網(wǎng)膜下腔的CSF具有與動脈血溫相同的溫度。

與清醒或大型麻醉動物相比，小型麻醉動物有一個負的腦-體溫度梯度（腦溫<體溫）。小動物的腦表面與體積之比很高，可引起與環(huán)境的明顯的熱相互作用。在麻醉狀態(tài)下，可能是由于麻醉劑對代謝產(chǎn)熱的抑制，以及通過頭部與環(huán)境進行有效的熱交換，在大鼠、貓和微型豬中觀察到腦-體溫度的負梯度。

大腦結(jié)構似乎有自己的基礎溫度，各腦區(qū)之間的溫差保持相對穩(wěn)定。早在1938年就有報道說，在自由活動的貓身上，下丘腦和大腦皮層之間的熱梯度為1.4℃。根據(jù)在347次實驗中對16只猴子的動脈血和100個大腦和蛛網(wǎng)膜下腔部位的溫度測量結(jié)果，Hayward等人構建了一個靈長類動物大腦的熱圖。也有報道說，背景是半球間的熱不對稱性。例如，注意到局部麻醉下大鼠的左半球溫度比右半球高0.5-0.8℃。

在猴子、兔子、貓、狗、羊和嚙齒動物中，已經(jīng)報道了與睡眠、喚醒、感覺刺激和環(huán)境挑戰(zhàn)有關的腦溫波動?？臻g學習和記憶的電生理相關因素與溫度有很大關系。在清醒的自由活動的大鼠中，海馬和皮層的溫度在1小時的睡眠和安靜的清醒狀態(tài)下可下降0.5-36.5℃，當大鼠積極探索時，溫度可上升1.5-38℃。

溫度波動在麻醉狀態(tài)下顯得很小，但在自由活動的動物中可以相當顯著（1-3℃）（圖2）。Kiyatkin和Mitchum(2003)報告了大鼠的性喚起相關的溫度升高，約為1.8℃。Kiyatkin和Brown（2004）以及Kiyatkin和Bae（2008）也證明，這種波動的大小似乎取決于刺激前的基礎溫度值。在大鼠中，當基礎溫度較低時，腦溫升高較大。然而，當基礎溫度高時，熱反應逐漸變?nèi)酢?/span>

實驗性刺激，如喂食、社會互動和夾尾巴，誘發(fā)了快速、獨特和相對持久的腦溫升高，比動脈血中相應的溫度升高發(fā)生得更快，幅度更大。觀察到區(qū)域性腦溫比動脈血溫上升更快、幅度更大，這表明局部腦產(chǎn)熱可能是這種功能性腦熱的主要原因。此外，這些區(qū)域性腦溫波動顯示出結(jié)構的特異性。例如，在大鼠中，每次刺激后，小腦的溫度升高更加延遲和延長。大鼠對某些實驗刺激的局部熱反應也顯示出明顯的習慣模式。例如，對聲音刺激的熱反應在第五次治療時就消失了。

最近在鳴禽方面的工作表明，大腦溫度可能是一個重要的動態(tài)變量，它能主動調(diào)節(jié)神經(jīng)回路的功能和輸出。例如，直接和集中的腦溫操作已被證明能引起相似程度的節(jié)奏變化。在自由行為的雄雀中記錄的腦溫變化幾乎解釋了與雌鳥的呈現(xiàn)以及一天中的時間有關的歌曲節(jié)奏的所有變化。這些研究表明，溫度對鳴叫節(jié)奏有潛在的因果效應。

同樣，哺乳動物體內(nèi)的實驗也證明，神經(jīng)元的活動是溫度的一個函數(shù)。在麻醉大鼠中，桶狀皮層錐體神經(jīng)元在生理溫度下（36℃）具有超極化的膜電位，而在較低的溫度下（28℃），靜止的膜電位相對去極化。同樣，在麻醉大鼠中對桶狀皮層的神經(jīng)網(wǎng)絡特性進行了研究，從這項研究中推斷，生理溫度下皮層神經(jīng)元處于下降狀態(tài)，在這種狀態(tài)下，神經(jīng)元更可能對感覺刺激產(chǎn)生動作電位。相反，冷卻皮層會將皮層神經(jīng)元轉(zhuǎn)移到上升狀態(tài)，已知會降低桶狀皮層的皮層興奮性。這種對文獻的綜合分析還有待正式測試，但預計將成為注意到的低體溫的神經(jīng)保護狀態(tài)的神經(jīng)生理學基礎的一部分。

在靈長類動物中，通過在硬腦膜上長期植入冷卻探針，實現(xiàn)了對大腦皮層的選擇性冷卻。這種方法允許將局部溫度從大約38℃降至18℃，同時允許執(zhí)行過度學習的操作性任務，盡管錯誤率增加了10倍。總的來說，單體記錄顯示，對首選刺激的發(fā)射率有可逆的下降。這項研究驗證了一種進入和冷卻靈長類大腦基底面的方法，它不會長期損害神經(jīng)組織，但可逆。眾所周知，大腦的這一部分含有對神經(jīng)創(chuàng)傷非常敏感的結(jié)構，包括海馬的CA1區(qū)。

人體數(shù)據(jù)概述

平均而言，人類的腦深部溫度比體溫高不到1℃，除非腦損傷嚴重到足以明顯破壞腦體溫度的調(diào)節(jié)。理論上，在生理條件下，典型的血細胞比容水平為40%時，腦溫比血溫的最大升幅約為0.9℃，而且差異的大小和方向都可能與溫度有關。在較高的體溫下，溫度差距可能變得更加突出，而在較低的體溫下，其關系會減弱甚至逆轉(zhuǎn)。

在皮層表面以下0.8厘米處的額葉白質(zhì)中直接測量頭部創(chuàng)傷患者的腦溫，平均比體溫高0.22℃。直接在側(cè)腦室額角（腦表面下4-5厘米）測量CSF溫度，平均比體溫高0.3-0.9℃。與大量的動物數(shù)據(jù)一致（見上文），在不同的腦組織深度測量的人腦溫度證實了從較熱的核心到較冷的周邊的熱梯度。

CSF作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)的溫度緩沖器，通過CSF-皮層和CSF-血管接觸面的巨大面積（見下文），可能與大腦淺層組織（<2-3厘米）有更廣泛的熱相互作用。此外，人們認為大腦淺層組織可能更容易受到外部環(huán)境的影響。在人類中，在大腦淺層組織，包括硬膜下和硬膜外空間測得的腦溫可能低于體溫。

手術暴露的人類皮層的術中紅外成像顯示了基線皮層溫度的異質(zhì)性，以及正中神經(jīng)刺激時初級體感皮層內(nèi)可重復的溫度升高，重復手部運動和手指敲擊時感覺運動皮層內(nèi)的溫度升高，以及語言產(chǎn)生時語言區(qū)域的溫度升高。與使用植入大腦的熱敏電阻（熱敏電阻）或熱電偶獲得的動物數(shù)據(jù)相比，檢測到的各種刺激的溫度升高（0.04-0.08℃）相當小，但與用紅外成像獲得的嚙齒動物數(shù)據(jù)一樣。因此，植入式熱敏電阻（依靠兩根導線之間的電阻隨溫度變化）和熱電偶（依靠塞貝克效應）與基于成像的低侵入性技術相比，可能表現(xiàn)出定量而非定性的差異。

Ecker等人（2002年）在人類清醒的開顱手術中使用紅外攝像機檢測大腦皮層的溫度變化（圖2）。作者報告了大腦皮層的溫度與各種刺激之間的相關性，如語言皮層與口頭表達，運動皮層與手部運動。據(jù)報道，在口頭表達時，語言皮層的溫度上升了0.7℃。

磁共振成像（MRI）已經(jīng)發(fā)展成為一種有效的非侵入性技術來描述大腦溫度。通過功能磁共振成像（fMRI），在對人腦進行長時間的視覺刺激時，視覺皮層的局部腦溫下降了0.2℃左右。該研究結(jié)果與大多數(shù)動物和人類關于功能激活期間區(qū)域腦溫變化的數(shù)據(jù)相矛盾。 fMRI依賴于血氧水平依賴性（BOLD）對比引起的信號強度變化。BOLD效應取決于與溫度有關的變量之間的復雜互動，如血液中血紅蛋白的氧化、血流量和腦代謝。因此，這種差異可能源于目前測量這些溫度依賴性變量的方法學限制，并使我們難以確定fMRI是否具有與其精確度相匹配的準確性。

腦溫和實質(zhì)

大腦組織對溫度變化的敏感性和耐受性

中樞神經(jīng)系統(tǒng)組織是對熱最敏感的組織之一。溫度（T）的變化和暴露的時間都是決定組織的熱耐受程度和熱損傷程度的關鍵。盡管使用慢性植入冷卻回路的研究表明，反復冷卻不會改變神經(jīng)元的反應性、動物行為或產(chǎn)生解剖損傷，但對人類大腦組織對長期暴露于產(chǎn)生低（<2℃）溫度變化的熱應力（如皮質(zhì)腦機接口或植入的冷卻貼片）的反應和耐受性所知甚少。

通過腦內(nèi)白蛋白滲漏定量評估的血腦屏障（BBB）的滲透性，高度依賴于溫度。在大鼠中，白蛋白陽性細胞的數(shù)量在常溫值（34.2-38℃）時極少，在低溫值（32.2-34.2℃）時略高（2-4倍），而在高溫值（38-42.5℃）時急劇增加（26倍）。腦細胞對熱損傷異常敏感。在培養(yǎng)的神經(jīng)元中，自發(fā)活動在42和43℃之間不可逆地停止，表明有直接的細胞級損傷。在一個大鼠模型中，結(jié)構異常的細胞在低溫和正常溫度下都不存在。雖然在38.5℃時發(fā)現(xiàn)少數(shù)異常細胞，但隨著溫度的升高，其數(shù)量呈線性增長。對代謝活躍的腦細胞、BBB和血管內(nèi)皮產(chǎn)生漸進式熱損傷的溫度閾值似乎在39-40℃之間。在類似的溫度閾值下，熱休克蛋白被激活，以誘導熱耐受并加強細胞保護。在各種生理性高熱（38.5-39.5℃）的情況下，如環(huán)境變暖、劇烈運動和交配行為，BBB通透性的增加是有目共睹的，新的研究表明，生理范圍內(nèi)的高熱可能會加劇由創(chuàng)傷和中風等病理過程引起的腦損傷。

除了細胞層面的損傷，熱損傷也是組織層面后遺癥的一部分，包括實質(zhì)水腫和BBB的損傷。眾所周知，慢性缺血狀況不僅會損傷血管，也會損傷BBB的心室側(cè)，內(nèi)皮細胞和周細胞都會發(fā)生自噬，附近的實質(zhì)會發(fā)生星形膠質(zhì)增生，有人推測，加強缺血部位的靜脈引流可以改善病人的預后。新的證據(jù)表明，眾所周知的降壓藥，特別是血管緊張素II型受體阻斷劑，可以通過阻斷對BBB的損害，預防性地阻斷水腫和隨后的腦實質(zhì)損傷。雖然這些研究處理的是繼發(fā)于缺血的損傷，但氧化磷酸化失調(diào)的病理生理效應是相似的，無論誘因是氧氣供應減少還是更直接的線粒體蛋白（如UCP-2）失調(diào)，一般都會導致同樣的ROS增加和線粒體膜通透性。心臟研究人員已經(jīng)認識到這一點，并通過利用低溫或更具體地減少ROS生成的藥物而取得了成果。使用具有選擇性生理效應的藥物是神經(jīng)科學家們沒有失去的一種方法，選擇性應用低溫也是如此。

大腦組織似乎對腦溫降低有顯著的耐受性。在接受手術性深低溫循環(huán)停滯的病人中，大腦似乎對15-18℃的溫度有很好的耐受性，時間間隔相對較短（2-3小時）。Yang等（2003）將貓腦冷卻到3℃，每天1-2小時，持續(xù)7-10個月，沒有發(fā)現(xiàn)明顯的神經(jīng)病理后果。Oku等(2009)將大鼠大腦冷卻在感覺運動皮層上，證明局部腦溫降低到0℃以上1小時不會導致運動功能障礙或組織學變化。然而，在-5℃下冷卻1小時會導致短暫的運動功能障礙和不可逆轉(zhuǎn)的組織學變化。使用腦電圖（EEG）或由感覺或電刺激引起的誘發(fā)電位，對寒冷引起的神經(jīng)失活的研究表明，EEG和誘發(fā)電位直到10℃左右才消失。在獼猴中，皮質(zhì)神經(jīng)元直到被冷卻到4-18℃之間才停止對視覺刺激的反應。用豚鼠海馬片進行的體外研究表明，突觸功能、神經(jīng)元興奮性和膜特性雖然受局部溫度降低的影響很大，但在溫度<10℃時，冷卻>90分鐘后仍保持其可逆性。Gahwiler等（1972）在培養(yǎng)的神經(jīng)元中證明，所有的神經(jīng)元在20℃時仍有活性，在5～10℃的溫度下，一些神經(jīng)元仍有自發(fā)活動。

對突觸的分子生理學的影響

腦溫可能是一個重要但非特異性的被動生理參數(shù)，其波動主要由神經(jīng)元活動、腦代謝和CBF的改變決定。然而，最近的證據(jù)表明，大腦解耦蛋白（UCPs）激活后在軸突終端產(chǎn)生的小的溫度梯度可能直接調(diào)節(jié)突觸前和突觸后的事件，因為神經(jīng)遞質(zhì)的擴散和對流是依賴于溫度。UCPs作為線粒體陰離子載體蛋白家族，位于線粒體的內(nèi)膜。UCPs的激活通過導致質(zhì)子漏回基質(zhì)來降低線粒體膜電位。這一過程耗散了質(zhì)子動力，使氧化磷酸化與ATP合成脫鉤，從而產(chǎn)生熱量和局部溫度梯度。在棕色脂肪組織的背景下，特別是UPC-1，UPC產(chǎn)生的熱量與血管擴張和葡萄糖消耗的增加有關，超過了僅從增加的血流中計算出來的熱量，表明主動吸收和利用葡萄糖產(chǎn)生熱量，這一點通過核醫(yī)學研究得到證實。在大腦的情況下，通過增加血流量的被動升溫和通過能量利用的主動升溫之間的這種區(qū)別更難闡明，但最近的證據(jù)表明這可能是由UPCs完成的。中樞神經(jīng)系統(tǒng)的突觸傳遞可能被軸突終端局部產(chǎn)生的熱量所調(diào)節(jié)，這一極具挑釁性的假設仍然需要進行實驗研究。

目前已知的是，盡管UPC變體UPC-2總體上分布廣泛，但它在神經(jīng)組織中以獨特的方式表達。人類組織制劑的免疫組化染色顯示，UPC-2主要定位在軸突和軸突末端。因此，神經(jīng)元產(chǎn)生熱量的能力集中在軸突和軸突終端，表明熱量的產(chǎn)生可能作為一種調(diào)節(jié)因素或作為對刺激的直接反應而錯綜復雜地參與到神經(jīng)傳遞中。作為一連串耦合的擴散性和反應性事件，突觸傳遞涉及顯示隨機性（隨機）的分子過程。在突觸中，布朗運動不僅支配著小分子的擴散，如神經(jīng)遞質(zhì)和鈣離子，而且還支配著蛋白質(zhì)的運動，如受體或膜或細胞質(zhì)中的支架蛋白。布朗運動，作為分子的內(nèi)在隨機運動，其特點是擴散系數(shù)從根本上取決于溫度。

盡管來自脂肪組織的研究結(jié)果表明，區(qū)域溫度差異不歸因于體液流動的變化，而是歸因于內(nèi)在的產(chǎn)熱活動，但不能假設神經(jīng)組織中的溫度變化與神經(jīng)活動水平直接相關，更不用說與神經(jīng)活動水平相關了。雖然溫度變化可能確實是影響神經(jīng)傳遞的一個重要變量，但需要更多的實驗來確定溫度在突觸中的功能重要性。

最近的證據(jù)表明，神經(jīng)傳輸可能是生理機制的熱力學能量障礙的一個功能，而這一點還沒有被理解。例如，一個這樣的生理障礙是眾所周知的軸突終端的水泡融合，這是神經(jīng)傳輸?shù)纳镂锢硭俾氏拗撇襟E。在所有高效突觸傳遞的障礙中，囊泡融合因其生物物理性質(zhì)而非統(tǒng)計性質(zhì)而脫穎而出。兩個磷脂雙層的結(jié)合過程有一個很高的熵壘，并依賴于SNARE蛋白來克服激活的能量障礙。主要由于它們的兩親性，SNAREs的發(fā)現(xiàn)有助于揭示神經(jīng)遞質(zhì)釋放的主要熱力學障礙是如何通過酶的中間步驟克服的，并解釋這種熵的反直覺步驟是如何快速和重復發(fā)生的。

由于來自SNARE蛋白的能量僅取決于玻爾茲曼常數(shù)和溫度，軸突末端的溫度升高被強烈地認為是一種調(diào)節(jié)因素，能夠通過調(diào)節(jié)這種能量障礙是否能夠被克服來調(diào)節(jié)囊泡融合的過程。事實上，在研究充分的多輸入系統(tǒng)中，如海馬神經(jīng)元，已經(jīng)顯示出代謝性GABA-B受體通過增加突觸傳遞的能量障礙來抑制神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，最近的SNARE研究表明，這一差距可以通過增加局部溫度來克服。這種現(xiàn)象已被證明發(fā)生在海馬神經(jīng)元中，這表明它參與了復雜的神經(jīng)回路，也許表明軸突熱變是由具有多種整合影響的高度活躍的中心所采用的技術，以在軸突中進行類似于長期電位和抑制（LTP/LTD）的全球調(diào)節(jié)信號傳輸。由于熱量的被動輻射，這種基于溫度的現(xiàn)象將有可能適用于單個突觸和局部區(qū)域，在這些區(qū)域中，局部產(chǎn)生的熱量可以消散。溫度變化有可能被用來進一步微調(diào)活動依賴性過程，如學習和記憶，海馬體就是一個例子。

腦溫和腦循環(huán)

腦循環(huán)和大腦的熱環(huán)境

氧氣和葡萄糖的凈化學反應產(chǎn)生了大腦代謝活動所需的大部分能量。雖然其中一些能量（33%）立即以熱的形式釋放，但其余的能量被用來產(chǎn)生ATP分子，為一連串復雜的化學反應提供燃料。鑒于在這個過程中沒有進行機械工作，最后ATP的水解將能量作為熱量釋放回生物系統(tǒng)。平均而言，每克腦組織每分鐘會釋放0.66焦耳。如果不及時清除，這種熱量的產(chǎn)生和積累將導致局部大腦溫度的持續(xù)升高。在人類和其他大型動物中，主要的排熱機制是通過腦循環(huán)。

腦循環(huán)對于穩(wěn)定大腦的熱環(huán)境最為關鍵。在腦循環(huán)受損的情況下，大腦的熱交換特性迅速改變。在環(huán)境溫度為35℃的猴子心臟驟停模型中，淺層大腦部位立即冷卻，而深層大腦溫度最初上升。然而，8-10分鐘后，顱內(nèi)深層部位與表面溫度平行冷卻。將環(huán)境溫度提高到45℃，就會消除這種額葉皮層下部位立即冷卻而所有大腦部位隨后冷卻的模式。

在清醒或麻醉的大型動物中，熱能流動的生理方向是從大腦（熱源）到血液（熱匯）。灌注血液的冷卻或升溫導致與大腦各部位迅速進行熱交換。關于熱傳遞的速度和數(shù)量，它在鄰近皮質(zhì)動脈的大腦皮層中最為有效。在代謝產(chǎn)熱沒有明顯變化的情況下，血管擴張會增強腦部熱量的清除，而血管收縮會阻礙腦部冷卻。已知產(chǎn)生腦血管擴張的高碳酸血癥，在猴子身上使用8-10%的CO2 ，誘發(fā)了腦-體溫度梯度的縮小。同樣，通過過度通氣誘導的低碳酸血癥會擴大腦-體溫度梯度。在麻醉的小動物（如大鼠）中，盡管腦-體溫度梯度是負的，其絕對值取決于實驗情況（見上文），但高碳酸血癥誘導的腦血管擴張使絕對腦溫升高，隨后使腦-體溫度梯度變窄。

在人類中，皮質(zhì)動脈分支在蛛網(wǎng)膜下腔內(nèi)穿越很長的距離（可達20厘米）。它們是薄壁的血管，其直徑與其他物種的頸動脈血管相似。由于與頸動脈血管的結(jié)構相似，皮質(zhì)動脈血管被認為具有高度有效的CSF-動脈熱交互作用。此外，70-80%的腦血量在靜脈中循環(huán)。與皮質(zhì)動脈血管一樣，皮質(zhì)靜脈也是薄壁的，并在蛛網(wǎng)膜下腔內(nèi)長距離穿行。與皮質(zhì)動脈血管不同的是，皮質(zhì)靜脈中的腦血是以低速和低壓力循環(huán)的。靜脈血管和動脈血管一樣，可能提供了一個高效的CSF-靜脈熱交換界面和調(diào)節(jié)檢查點。

腦溫和腦血

腦溫和CBF是兩個密切相關的穩(wěn)態(tài)參數(shù)，相互影響很大。CBF是維持腦和體溫耦合的主要機制；CBF的生理或病理擾動可能導致腦溫的顯著變化，隨后腦和體溫脫鉤。然而，區(qū)域CBF和局部腦溫調(diào)節(jié)的相互作用卻很少受到關注。

在劃分對CBF的相應影響時，必須考慮到腦溫變化的模式（全球與區(qū)域）、腦溫變化的程度（生理與病理）以及基本的誘導機制（血管外與血管內(nèi)）。主要依靠通過腦循環(huán)進行對流性熱交換來完成腦溫改變的誘導機制被認為是血管內(nèi)的性質(zhì)。例如，全身低熱或高熱次要通過腦循環(huán)對流誘導腦溫變化，因此是血管內(nèi)性質(zhì)的。對頸部頸動脈灌注的血液進行溫度操縱以完成選擇性的大腦冷卻或升溫也是血管內(nèi)性質(zhì)的。相反，血管外誘導機制并不主要依賴通過腦循環(huán)的對流性熱交換。它們包括傳導性（例如，加熱，或外部應用的冷卻裝置）、對流性（例如，強制冷或熱空氣循環(huán)）和其他方法（例如，高強度暴露于射頻電磁場）。

通過全身冷卻引起的大腦低溫與CBF的減少有關。在人類的激烈運動中，與全身高熱相關的腦溫明顯升高是有據(jù)可查的，這種熱干擾也導致CBF的減少。這種減少只是部分地與通氣不足引起的動脈P的下降有關CO2 。由于全身性低溫或高熱對心血管和呼吸系統(tǒng)的混雜影響，使用全身溫度操縱方法很難闡明腦組織溫度和CBF之間的關系。因此，選擇性的腦部冷卻或升溫可能是一個更合適的實驗條件，以進一步闡明腦組織溫度和CBF之間的調(diào)節(jié)機制。

調(diào)查選擇性腦冷卻的腦血流動力學后果的研究數(shù)量有限，其結(jié)果相互矛盾。Walter等人(2000)通過用體外冷卻的血液對頭部進行雙頸動脈灌注，誘導幼年豬進行選擇性腦冷卻，并證明CBF的減少程度與全身冷卻相當。在狒狒身上，通過一條頸動脈進行體外冷卻的血液也有類似的發(fā)現(xiàn)。Gelman等人(1996)證明，在嬰兒仔豬心臟驟停后，選擇性腦部冷卻15和45分鐘，CBF沒有變化。在新生的微型豬中，選擇性腦冷卻導致全球CBF的減少。在大鼠中，Kuluz等人（1993年）使用激光多普勒流速儀（LDF），并報告在選擇性腦冷卻期間皮質(zhì)CBF明顯增加（達到基線值的215%）。這些研究相互矛盾的結(jié)果表明，腦血管對大腦冷卻的反應可能取決于物種（特別是后天與非后天物種）、年齡和誘導機制（如血管內(nèi)與血管外、整體與區(qū)域）的差異。

區(qū)域CBF和局部大腦溫度的相關性已被公認。在皮膚中，溫度變化通過自動調(diào)節(jié)的微循環(huán)導致局部皮膚血流變化。類似的微循環(huán)在人類大腦皮層中也已被發(fā)現(xiàn)。因此，皮層溫度變化可能通過微循環(huán)的自動調(diào)節(jié)調(diào)節(jié)區(qū)域CBF。溫度引起的局部腦血管阻力的改變也被認為是區(qū)域CBF相應變化的一個可能機制。Moriyama（1990）證明，區(qū)域CBF的變化取決于猴子36-46℃范圍內(nèi)的皮質(zhì)溫度變化。在大鼠中，Masuda等（2011）用射頻電磁場誘導皮層溫度變化，證明區(qū)域CBF的溫度依賴性調(diào)節(jié)在33-50℃范圍內(nèi)。在生理條件下，在沒有細胞損傷的情況下，區(qū)域CBF的升高與皮質(zhì)溫度升高呈線性關系。然而，長時間的溫度升高（≥20分鐘）超過43℃，導致CBF逐漸下降，這種線性關系是否與人類的生理變化存在，仍然是個問題。

在人類研究中，區(qū)域CBF的變化與對正常刺激的不良反應狀態(tài)有關，這一發(fā)現(xiàn)被不同的成像技術所證實，但其臨床適用性目前尚有爭議。然而，在評估這些研究時必須謹慎，因為有些研究使用的是亞生理溫度，已知會引發(fā)微管的分解，從而有可能破壞內(nèi)皮細胞結(jié)構，破壞基本細胞功能。然后，結(jié)果將受到不確定性的影響，即哪些細胞反應是被調(diào)查的過程所特有的。大多數(shù)研究認識到在這樣的溫度下研究生理過程的危險性，并普遍接受低于29℃的溫度為 '深度低溫'。在炎癥過程中，細胞因子介導的血管通透性增加導致流向炎癥區(qū)域的血流增加，通常會導致局部溫度升高，在攝氏稱為卡洛爾。然而，這并不一定意味著局部溫度升高是血流增加的一個功能。

更有可能的是，CBF和腦溫以一種復雜的方式相互關聯(lián)。迄今為止，作為神經(jīng)生理學難題的核心部分之一，CBF的調(diào)節(jié)機制仍然難以捉摸。幾個既定假說的支持性證據(jù)是基于涉及分離組織的體外實驗：大腦切片、切除的血管、細胞培養(yǎng)物等。盡管體外實驗產(chǎn)生了大量的數(shù)據(jù)，但將結(jié)論推斷到體內(nèi)的情況仍然不確定。許多體內(nèi)的生理參數(shù)和細胞內(nèi)環(huán)境不能在體外真實地模擬。CBF和腦組織溫度代表了兩個這樣的基本參數(shù)，在體外和體內(nèi)的條件下有很大的差異。例如，使用大腦切片的實驗不能檢查CBF，并且由于組織活力的問題，通常在明顯低于生理溫度下進行。隨著大腦溫度、CBF和代謝成像新技術的出現(xiàn)，努力建立一個體內(nèi)模型對于進一步闡明CBF和大腦溫度之間的調(diào)節(jié)機制至關重要。

大腦溫度調(diào)節(jié)和壓力狀態(tài)

神經(jīng)元壓力不是細胞功能的表面或短暫的變化，而是細胞生理學的基本和多方面的改變，它影響細胞內(nèi)的平衡生理學和細胞間系統(tǒng)的生理學。關于神經(jīng)元應激狀態(tài)，在某些情況下最終導致神經(jīng)退行性疾病，特別具有挑釁性的是反復出現(xiàn)的兩親蛋白被認為是幾種此類疾病的致病因素。眾所周知，由于溫度對疏水/親水相互作用的影響，兩親蛋白的活動對溫度高度敏感。這些蛋白質(zhì)的兩親性表明對溫度有內(nèi)在的反應性，但神經(jīng)溫度調(diào)節(jié)的生理意義或?qū)μ囟ǖ鞍踪|(zhì)的影響仍不清楚。此外，有證據(jù)表明，生物物理參數(shù)的調(diào)節(jié)是一種未被重視的神經(jīng)遞質(zhì)調(diào)節(jié)方法。SNARE蛋白具有如此重要的意義，很大程度上是因為它們具有兩親性。其他幾個已知的神經(jīng)元兩性蛋白的例子，包括α-突觸蛋白，它在鳴禽系統(tǒng)中參與學習途徑的神經(jīng)元中顯示出增加的表達，以及軸突內(nèi)突觸小泡的經(jīng)驗依賴性周轉(zhuǎn)，表明歷史依賴性的調(diào)節(jié)與在LTP/LTD中觀察到的相似。然而，α-突觸蛋白因其在病理中的作用而更為人所知，最明顯的是帕金森病，在一系列所謂的突觸蛋白病中，已知涉及α-突觸蛋白的功能障礙，盡管精確的機制還沒有被闡釋。另一個值得注意的兩極蛋白與α-突觸核蛋白有幾個特點，最明顯的是二級結(jié)構和參與生理學和病理生理學：淀粉樣β。淀粉樣蛋白β以其在阿爾茨海默病中的參與特征而聞名，但如小鼠模型所示，淀粉樣蛋白β也參與了對創(chuàng)傷的急性反應，如臨床所示，也參與了一般的細胞壓力。在人類標本中，盡管在長期研究中（長達3年）沒有任何明顯的斑塊，但淀粉樣蛋白β和淀粉樣前體蛋白（APP）在腦外傷后會積累。一項類似的研究發(fā)現(xiàn)，在人類死于腦外傷的情況下，不僅淀粉樣β和APP，而且α-突觸蛋白也在神經(jīng)組織中積累，這使人們相信普遍的理論，即神經(jīng)退行性疾病代表一種由壓力引發(fā)的生理機制的不適當活動。兩性蛋白在此類病癥中的反復出現(xiàn)表明溫度在神經(jīng)調(diào)節(jié)模式中的作用，而最近對神經(jīng)UPC的研究提供了一些最具體的此類證據(jù)。

在經(jīng)歷生理壓力（如長期飲酒）的神經(jīng)元中發(fā)現(xiàn)了UPC-2的增加，其中UPC-2的補償性增加最初減少了神經(jīng)元細胞的死亡，但由于其參與線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔（mPTP），最終達到毒性水平。mPTP復合物主要通過干擾線粒體中電子傳輸鏈的復合物I而導致細胞死亡。mPTP的其他特定成分的故障也與疾病狀態(tài)有關，如肌炎、佩吉特病和額顳葉癡呆，此外還有大約1-2%的肌萎縮側(cè)索硬化癥（ALS）的病例。已知線粒體解耦會降低ATP水平并增加活性氧；此外，線粒體去極化和功能障礙已被證明存在于一系列神經(jīng)退行性疾病中，并被認為是此類疾病的病因之一。一個特別有趣的相關性見于α-突觸蛋白，它已被證明以類似UPC-2的方式與mPTP相互作用，特別是與電壓依賴孔成分VDAC1相互作用，并在高活性水平下促進向細胞凋亡過渡。這種最初對刺激的補償性反應一旦持續(xù)就會轉(zhuǎn)為有害反應的模式是很奇怪的，這不僅與上文討論的神經(jīng)退行性疾病假說和慢性酒精消費有關，也與其他系統(tǒng)性生理疾病狀態(tài)有關。

心臟病學領域處理缺血再灌注損傷的問題已經(jīng)有一段時間了。人們對線粒體解偶聯(lián)蛋白的興趣，以及對通過ROS和線粒體失調(diào)造成的細胞損傷的興趣，導致了一些有趣的發(fā)病機制和可能的藥物治療的發(fā)現(xiàn)。人們早已認識到，一些相同的基本功能障礙是心臟和神經(jīng)末梢器官損傷的發(fā)病機制的基礎：線粒體的平衡、ROS的產(chǎn)生和ROS清除的不足。任何數(shù)量的抗氧化劑分子的藥理作用已被研究，在一個迅速擴大的文獻領域中，一些抗氧化劑已顯示出對心臟和神經(jīng)功能障礙的前景。遺憾的是，對藥理學的全面回顧不在本文的范圍之內(nèi)。

解剖考慮

周邊結(jié)構

為了有效地研究和檢查大腦溫度調(diào)節(jié)，了解頭頸部地區(qū)的相關解剖和生理特性至關重要。頭部的熱傳遞是通過輻射、傳導、對流和蒸發(fā)進行的，各種解剖學特征具有不同的熱學特性。

大腦的骨質(zhì)和軟質(zhì)覆蓋物由頭毛、頭皮、頭骨和腦膜組成。總體而言，這些結(jié)構通過屏蔽大腦免受外部熱的挑戰(zhàn)，幫助維持大腦溫度的平衡。如果沒有這些層，手術暴露的大腦皮層的溫度可能低于核心體溫5-10℃。為了緩解腦損傷后的顱內(nèi)壓力而進行的大塊頭骨的手術切除，增加了大腦對外部環(huán)境的熱敏感性，導致腦溫降低。頭部的另一個結(jié)構特征是它的圓形，它最大限度地減少了表面積與體積的比率，因此進一步保護了大腦免受環(huán)境熱的挑戰(zhàn)。

在被診斷為腦死亡的人類中，盡管身體核心溫度正常，但由于缺乏由大腦產(chǎn)生的代謝熱負荷，頭皮會明顯降溫。據(jù)報道，在兒童中，直腸與頭皮的溫差大于4℃與腦死亡的臨床標準相關。在靈長類動物中，盡管深層大腦部位以及動脈血的溫度不受環(huán)境冷卻或升溫的影響，但據(jù)報道，空氣溫度在中性區(qū)兩側(cè)5-7℃的轉(zhuǎn)變會增加或減少淺層大腦部位和蛛網(wǎng)膜下腔CSF的溫度。這些數(shù)據(jù)說明，通過覆蓋的顱骨和頭皮與環(huán)境進行熱交換是大腦熱傳遞的一種補償性生理機制，特別是對皮質(zhì)表面。然而，在解剖結(jié)構正常的生理條件下，環(huán)境溫度不可能在距離皮層表面2-3厘米的深度以外對腦組織產(chǎn)生熱影響，而灌注血液的溫度不會發(fā)生變化。

腦脊液

CSF為中樞神經(jīng)系統(tǒng)提供了第二個液體循環(huán)系統(tǒng)，類似于身體其他部位的淋巴系統(tǒng)。大腦周圍的液體提供了一種懸浮力，將大腦的有效重量從1500克減少到只有50克。CSF對大腦的結(jié)構、生化和熱健康至關重要。

CSF在內(nèi)部填充腦室，在外部填充蛛網(wǎng)膜下腔。它不僅在蛛網(wǎng)膜下腔與血液循環(huán)密切互動，而且在毛細血管水平通過血管周圍空間（正式稱為Virchow-Robin空間）和間質(zhì)空間與血液循環(huán)密切互動。CSF和大腦之間的接觸面特別大。例如，在成年人類中，大腦皮層的表面積近似為2300平方厘米。在大腦內(nèi)部，通過血管周圍空間和間質(zhì)空間的毛細血管水平的液體-大腦接觸面甚至更為特別，估計為250平方厘米/克的組織。驚人的巨大的液體-大腦和液體-血管接觸面對于CSF穩(wěn)定和精細調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的生化和熱環(huán)境至關重要。

使用CSF示蹤劑的多項研究證實，蛛網(wǎng)膜下腔、腦室、血管周圍和間質(zhì)的液體空間構成了功能上的連續(xù)性；因此，也必須推斷出毛細血管水平的液體-大腦和液體-血管的熱互動。

結(jié)論

需要對腦部溫度調(diào)節(jié)和腦部低熱和高熱的影響進行綜合分析，這不僅是為了更好地了解神經(jīng)生理學，也是為了使常見的神經(jīng)或心臟損傷/疾病的患者獲得更好的治療效果。例如，目前對有心肌梗死風險的患者的護理標準主要是減少梗死面積，但再灌注損傷導致的組織損傷可能限制了心肺復蘇（CPR）等已被證明有益的措施的效用。本文回顧的研究說明了改善預后的潛力，由于Nielsen等人（2013年）最近證明了院前冷卻沒有危害，該領域現(xiàn)在可以將重點從確定冷卻是否可以改善患者預后轉(zhuǎn)移到如何最好地實施和規(guī)范冷卻程序，以減少心肺復蘇后自發(fā)循環(huán)的再灌注損傷。與院前冷卻的早期臨床研究相關的一些問題似乎與方法有關，如用2L 4℃生理鹽水輸液冷卻的病人出現(xiàn)了短暫的肺水腫，這再次表明優(yōu)化目前使用的方法或試驗新的冷卻方法將是有益的。已經(jīng)有人呼吁通過更多和更大的試驗來開啟這種優(yōu)化，特別是通過制定撤銷護理的協(xié)議來更好地定義心肌梗塞病例的神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)果。

人類作為內(nèi)熱動物，在廣泛的環(huán)境條件下保持著幾乎恒定的核心體溫（36-37.5℃）。在過去的二十年里，中樞神經(jīng)系統(tǒng)溫度作為一個獨立的治療目標變量，受到了越來越多的臨床關注。以上，我們討論了有關大腦溫度的基本屬性的幾個關鍵方面。我們將繼續(xù)指導我們隨后的工作，從臨床角度對中樞神經(jīng)系統(tǒng)溫度的知識現(xiàn)狀進行最佳總結(jié)。