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有哪些先天性淋巴細(xì)胞？ ILC分為五個(gè)不同的細(xì)胞亞群：NK細(xì)胞、淋巴組織誘導(dǎo)（lymphoid-tissue inducer, LTi）細(xì)胞、ILC1、ILC2和ILC3。ILC1、IL2和ILC3主要駐留于組織內(nèi)。
ILC1和NK細(xì)胞都具有表達(dá)轉(zhuǎn)錄因子T-bet（由TBX21編碼）、天然細(xì)胞毒性受體NKp46和分泌干擾素-γ（IFN-γ）的能力。NK細(xì)胞在免疫監(jiān)視中發(fā)揮作用，但I(xiàn)LC1的分化顯著。 ILC2相對(duì)同質(zhì)，在大多數(shù)成體組織中形成穩(wěn)定而持久的細(xì)胞群。它們的發(fā)育和維持依賴于轉(zhuǎn)錄因子GATA3。 ILC3都依賴于轉(zhuǎn)錄因子RORγt（由RORC編碼），但根據(jù)其在小鼠和人類中表達(dá)的自然細(xì)胞毒性受體（natural cytotoxicity receptor, NCR）NKp46或在人類中表達(dá)的NKp44，將其分為更復(fù)雜的亞群。 輔助性ILC3可分為NCR-和NCR+ ILC3兩個(gè)主要亞群。LTi細(xì)胞被認(rèn)為是ILC3的一個(gè)獨(dú)特譜系。該亞群在胚胎發(fā)生過程中啟動(dòng)次級(jí)淋巴結(jié)（lymph node, LN）和派爾斑的形成，LTi細(xì)胞的缺失與LN形成的缺失有關(guān)。 在成熟期，ILC3和LTi細(xì)胞組成性分泌IL-22。IL-22作用于粘膜上皮，誘導(dǎo)產(chǎn)生抗菌肽和表達(dá)緊密連接，并改善營養(yǎng)吸收。IL-22通過促進(jìn)有益共生細(xì)菌在腸道定植以預(yù)防腸道炎癥。 ILC如何在腫瘤微環(huán)境中募集？ 募集免疫細(xì)胞進(jìn)入腫瘤對(duì)于抑制腫瘤生長和有效清除癌細(xì)胞至關(guān)重要。免疫細(xì)胞從血液或淋巴向組織的運(yùn)輸受到無數(shù)趨化因子表達(dá)的精細(xì)控制，這些趨化因子形成局部梯度，引導(dǎo)進(jìn)入組織。然后，組織中的定位和保留取決于整合素與選擇素的組合，它們的表達(dá)通常由炎癥信號(hào)調(diào)節(jié)。 ILC最初被認(rèn)定為“組織駐留細(xì)胞”，但后來的證據(jù)表明，ILC與其他免疫細(xì)胞一樣，在炎癥條件下可以在器官內(nèi)和器官之間遷移。與T細(xì)胞或NK細(xì)胞類似，ILC表達(dá)許多趨化因子受體、整合素和選擇素，允許它們?cè)隗w內(nèi)適當(dāng)流動(dòng)，特別是向炎癥部位遷移并調(diào)節(jié)自身功能。 過敏或細(xì)胞因子激發(fā)和病原體感染后觀察到ILC轉(zhuǎn)運(yùn)。與健康捐贈(zèng)者相比，癌癥患者循環(huán)中ILC出現(xiàn)頻率增加，可能表明ILC流向腫瘤。但其潛在機(jī)制仍有待進(jìn)一步了解。 盡管組織中ILC擴(kuò)增的機(jī)制尚不清楚，但I(xiàn)LC也可能通過原位增殖進(jìn)行擴(kuò)增。因此，腫瘤中浸潤性ILC的聚集可能反映了組織內(nèi)ILC的募集和局部擴(kuò)增。 ILC的可塑性 ILC在炎癥和腫瘤微環(huán)境中表現(xiàn)出可塑性。例如，轉(zhuǎn)化生長因子β（TGF-β）已被證明可以控制唾液腺ILC1的發(fā)育，TGF-β信號(hào)的缺乏與ILC1相關(guān)標(biāo)記物的丟失有關(guān)，如CD49a、CD103和CD69。 NK細(xì)胞和ILC1之間的這種可塑性并不局限于腫瘤環(huán)境。在寄生蟲感染中，IL-12促進(jìn)NK細(xì)胞轉(zhuǎn)化為Eomes-ILC1樣細(xì)胞（圖1），在非酒精性脂肪肝中，IL-12與細(xì)胞毒性降低相關(guān)。目前尚不清楚ILC1是否能轉(zhuǎn)分化為細(xì)胞毒性NK細(xì)胞。 在IL-1β和IL-23存在的情況下，ILC1已被證明轉(zhuǎn)化為ILC3。在鱗狀細(xì)胞癌患者中觀察到這種可塑性，突出ILC1譜系適應(yīng)局部腫瘤信號(hào)的能力。 在炎癥期間，循環(huán)中很容易檢測到ILC2的一個(gè)獨(dú)特亞群——炎癥ILC2（iILC2）。iILC2的特點(diǎn)是CD90低表達(dá)、ST2缺失和KLRG1高表達(dá)。 與NK細(xì)胞和ILC1相似，ILC2具有可塑性，可在人和小鼠體內(nèi)轉(zhuǎn)分化為ILC1和ILC3樣細(xì)胞。iILC2優(yōu)先對(duì)IL-25產(chǎn)生反應(yīng)，后者在真菌感染后誘導(dǎo)RORγt和IL-17的表達(dá)。作為對(duì)IL-1β和IL-12的反應(yīng)，ILC2下調(diào)GATA-3，從而降低它們產(chǎn)生IL-5的能力，上調(diào)T-bet及其IFN-γ的產(chǎn)生（圖1）。 這些“ex-ILC2”在慢性炎癥下形成。Ex-ILC2發(fā)生在慢性阻塞性肺?。–OPD）患者的肺部和克羅恩病患者的腸道。ILC2可轉(zhuǎn)化為表達(dá)RORγt、產(chǎn)生IL-17的ILC，以響應(yīng)IL-1β和IL-23。ILC2轉(zhuǎn)化為ILC3樣細(xì)胞涉及TGF-β信號(hào)傳導(dǎo)，它誘導(dǎo)ILC2上的IL-23受體表達(dá)，使其轉(zhuǎn)分化為產(chǎn)生IL-17的細(xì)胞。 局部免疫監(jiān)視與癌癥-免疫平衡 人體不斷受到生物因素（例如感染）和物理因素（例如輻射）的威脅，可能導(dǎo)致細(xì)胞損傷，損害基因組完整性，增加癌癥風(fēng)險(xiǎn)。 抗原特異性T細(xì)胞在限制腫瘤形成中起主要作用，并通過免疫監(jiān)視提供有效的防線。然而，缺乏T細(xì)胞的環(huán)境（例如，缺乏適應(yīng)性免疫細(xì)胞的重組激活基因（Rag）缺陷小鼠，或缺乏適應(yīng)性和先天性淋巴免疫細(xì)胞的Rag2-/-Il2gc-/-小鼠），抗體耗竭以去除宿主中的T細(xì)胞或調(diào)節(jié)抗原特異性T細(xì)胞的能力，強(qiáng)調(diào)其他淋巴細(xì)胞（如ILC）也必須具有通過類似免疫監(jiān)視的機(jī)制限制腫瘤細(xì)胞的作用。 小鼠聯(lián)體共生模型（parabiosis，兩只小鼠共享免疫細(xì)胞）試驗(yàn)，揭示了組織中長期存在髓系和淋巴細(xì)胞亞群，尤其是ILC，可能使它們處于組織修復(fù)和預(yù)防感染的狀態(tài)，并識(shí)別和消除新生癌細(xì)胞以控制腫瘤發(fā)展。
圖2 ILC與癌癥免疫 |
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