混合性結(jié)締組織?。∕CTD）是一種罕見的自身免疫性疾病，其至少具有兩種結(jié)締組織疾病的特征，包括系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）、系統(tǒng)性硬化癥（SSc）、多發(fā)性肌炎（PM）、皮肌炎（DM）和類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA），以及一種特異性抗體即抗U1-核糖體核蛋白（抗U1-RNP）抗體。由于癥狀多樣且隨時(shí)間不斷變化，其診斷具有挑戰(zhàn)性。非甾體抗炎藥（NSAIDs）、糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑是其主要治療手段。本文回顧了MCTD的評(píng)估和治療，并強(qiáng)調(diào)了多學(xué)科診療在管理MCTD中的作用。

目前MCTD的病因尚不清楚，且未發(fā)現(xiàn)明確的風(fēng)險(xiǎn)因素。環(huán)境因素引起的免疫激活被認(rèn)為在遺傳易感性人群中起作用。已發(fā)現(xiàn)某些病毒和化學(xué)物質(zhì)與該病有關(guān)。

MCTD是一種罕見的疾病，確切的發(fā)病率未知。在明尼蘇達(dá)州奧姆斯特德縣進(jìn)行的一項(xiàng)基于人群的研究中，MCTD的發(fā)病率為每年1.9例/每10萬成人，平均診斷年齡為48歲，84%受影響人群為女性。在對(duì)挪威人口進(jìn)行的一項(xiàng)研究中，MCTD 的發(fā)病率為每年百萬分之2.1，女性與男性的比例為3.3：1，診斷時(shí)的平均年齡為37.9歲。該疾病影響所有種族，其臨床表現(xiàn)在所有種族群體中相似。

抗U1-RNP及其抗原在MCTD發(fā)病中發(fā)揮作用，是MCTD的生物標(biāo)志物。MCTD與HLA-DR4和DR2表型的遺傳關(guān)聯(lián)表明，T細(xì)胞受體和HLA分子參與了抗U1-RNP的產(chǎn)生。HLA-B*和DRB1*的序列分型顯示，MCTD的危險(xiǎn)等位基因?yàn)镠LA-B*08和DRB1*04:01，保護(hù)等位基因?yàn)镈RB1*04:04、DRB1*13:01和DRB1*13:02。

凋亡修飾和分子模擬是細(xì)胞內(nèi)分子成為自身抗原的兩種機(jī)制。在細(xì)胞凋亡過程中，由于不同酶系統(tǒng)的上調(diào)，蛋白質(zhì)進(jìn)行翻譯后修飾。這些修飾過的蛋白質(zhì)集中在凋亡細(xì)胞的表面泡中，可供免疫系統(tǒng)使用。u70kDa抗原的凋亡修飾被認(rèn)為是MCTD的特征。抗原由抗原提呈細(xì)胞呈遞給T細(xì)胞，T細(xì)胞釋放細(xì)胞因子，進(jìn)而刺激B細(xì)胞產(chǎn)生抗體。外周血中循環(huán)的抗U1-RNP抗體、抗U1 70kDa抗體和抗U1 70kDa反應(yīng)性T淋巴細(xì)胞是MCTD的標(biāo)志。環(huán)境因素，如感染、藥物、毒素、紫外線輻射和化學(xué)物質(zhì)，包括氯乙烯和二氧化硅，與MCTD的發(fā)展有關(guān)。

非自身蛋白的氨基酸序列可以模仿宿主表位并誘導(dǎo)自身抗體反應(yīng)，這種現(xiàn)象被稱為分子擬態(tài)。例如，MCTD患者血清中約91%的DNA具有人類免疫缺陷病毒1型保守的pol序列，75%的MCTD患者具有HIV GAG蛋白p35和p24的抗體。

MCTD的最初癥狀通常是非特異性的，包括關(guān)節(jié)痛、不適、肌痛和低燒，幾乎任何器官系統(tǒng)都可能受到MCTD的影響。

皮膚：最常見的是雷諾現(xiàn)象，這也是MCTD最常見的表征。也可出現(xiàn)手部水腫、肢端硬化、皮膚鈣質(zhì)沉著、毛細(xì)血管擴(kuò)張、結(jié)節(jié)性紅斑、脫發(fā)和手指血管炎等其他表現(xiàn)。還可能出現(xiàn)類似于SLE的盤狀斑塊和顴骨紅疹。毛細(xì)血管顯微鏡下可見甲襞變化。病例報(bào)告描述了涉及腹部、腿部和乳房的脂膜炎。

關(guān)節(jié)：關(guān)節(jié)受累通常比SLE更嚴(yán)重。也可能發(fā)生與RA相似的關(guān)節(jié)炎和畸形，很少出現(xiàn)與銀屑病關(guān)節(jié)炎類似的變形性關(guān)節(jié)炎。

肌肉：炎性肌病在臨床和組織學(xué)上與PM相似，常表現(xiàn)為肌痛，是MCTD的常見癥狀，以肌炎為首發(fā)癥狀的情況較罕見。

肺部：約73%的患者可出現(xiàn)肺部受累，呼吸困難是最常見的癥狀，在出現(xiàn)致命后果之前，患者可無任何癥狀。其他癥狀包括咳嗽、胸膜炎性胸痛、喘息和咯血。肺部表現(xiàn)包括胸腔積液、肺動(dòng)脈高壓、間質(zhì)性肺疾?。↖LD）、肺血管炎、血栓栓塞性疾病、肺泡出血、感染和氣道阻塞性疾病。

心臟：心包炎最為常見，可發(fā)生于40%以上的患者，也可發(fā)生心包積液、二尖瓣脫垂、心肌炎、動(dòng)脈粥樣硬化加速和傳導(dǎo)異常。

腎臟：15%~25%的MCTD患者可發(fā)生腎臟受累，大多數(shù)患者通常無癥狀。膜性腎病是最常見的表現(xiàn)。腎病有時(shí)與顯著的發(fā)病率、高血壓風(fēng)險(xiǎn)因素和慢性腎臟疾病相關(guān)，通常需要透析。

中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）： 雖然MCTD通常不累及CNS，但在約25%的患者中描述了CSN輕度受累，三叉神經(jīng)痛是其最常見的表現(xiàn)，但也可發(fā)生精神病、驚厥、周圍神經(jīng)病變、頭痛、頸部強(qiáng)直、無菌性腦膜炎和感音神經(jīng)性聽力損失。

胃腸道：常見表現(xiàn)為食管動(dòng)力不足、擴(kuò)張和胃食管反流（GERD），其他表現(xiàn)包括胰腺炎、巨結(jié)腸、十二指腸出血、門靜脈高壓和自身免疫性肝炎。很少有患者會(huì)出現(xiàn)蛋白質(zhì)丟失性腸病。

血液系統(tǒng)：貧血和白細(xì)胞減少較常見，血小板減少也有報(bào)道。

（1） 實(shí)驗(yàn)室檢查

全血細(xì)胞計(jì)數(shù)將顯示，近75%的患者出現(xiàn)貧血和白細(xì)胞減少癥。75%的MCTD患者也存在高丙種球蛋白血癥。幾乎所有患者的紅細(xì)胞沉降率（ESR）均升高。免疫標(biāo)志物包括高滴度斑點(diǎn)型抗核抗體（通常大于1280）、高滴度抗U1-RNP、抗U1 70kd抗體。資料顯示，65%的MCTD患者類風(fēng)濕因子呈陽性，50%的患者抗環(huán)瓜氨酸肽（CCP）抗體呈陽性。大多數(shù)具有肌炎特征的患者肌酶高于正常值。VDRL假陽性和低補(bǔ)體水平是某些患者的特征?？沽字贵w與肺動(dòng)脈高壓有關(guān)。尿液分析可顯示蛋白尿。通常不存在抗雙鏈DNA、抗著絲粒、抗Scl-70和抗PM-1抗體。

（2）影像學(xué)檢查

胸部X線：有助于評(píng)估肺部浸潤(rùn)、胸腔積液和心臟腫大。肺動(dòng)脈高壓患者可出現(xiàn)肺動(dòng)脈擴(kuò)張。

關(guān)節(jié)X線：受累關(guān)節(jié)的X片可顯示關(guān)節(jié)周圍小而不對(duì)稱的侵蝕?？赡艹霈F(xiàn)軟組織腫脹、畸形和類似于銀屑病關(guān)節(jié)炎的破壞性關(guān)節(jié)炎。很少發(fā)現(xiàn)關(guān)節(jié)周圍骨質(zhì)減少和無菌性壞死。

超聲心電圖：超聲心動(dòng)圖可顯示心包積液、二尖瓣脫垂、左心室肥厚和繼發(fā)于肺動(dòng)脈高壓的變化。

心電圖：心電圖異常表現(xiàn)包括半傳導(dǎo)阻滯、束支傳導(dǎo)阻滯、房室傳導(dǎo)阻滯、心包炎繼發(fā)性改變和心包積液。

肺功能測(cè)試：ILD會(huì)降低一氧化碳的擴(kuò)散能力、用力肺活量、用力呼氣量和6分鐘步行測(cè)試。

計(jì)算機(jī)斷層掃描：高分辨率計(jì)算機(jī)斷層掃描對(duì)ILD診斷非常敏感。常見表現(xiàn)包括毛玻璃樣混濁、線狀混濁、胸膜下微小結(jié)節(jié)、間隔增厚、牽拉性支氣管擴(kuò)張，通常以外周和下葉為主。蜂窩狀、肺氣腫和小葉中心結(jié)節(jié)不太常見。

血管造影：雷諾現(xiàn)象患者可出現(xiàn)中度動(dòng)脈閉塞。

右心導(dǎo)管術(shù)：MCTD合并肺動(dòng)脈高壓的確診需要右心導(dǎo)管術(shù)證明靜息時(shí)平均肺動(dòng)脈壓大于20 mmHg。

Alarcon-Segovia是常用的診斷標(biāo)準(zhǔn)之一，包括高滴度陽性抗U1-RNP抗體 （超過1/1600）和以下三種或三種以上臨床表現(xiàn)：雷諾現(xiàn)象、手部水腫、滑膜炎、組織學(xué)證實(shí)的肌炎和肢端硬化。

2019年，日本共識(shí)小組提出了一套修訂的MCTD診斷標(biāo)準(zhǔn)，將疾病的特征分為以下四類：1）雷諾現(xiàn)象；2）免疫表現(xiàn)，如抗U1-RNP抗體；3）器官受累，包括肺動(dòng)脈高壓、無菌性腦膜炎、三叉神經(jīng)病變；4）可出現(xiàn)SLE樣、SSc、PM和DM的重疊表現(xiàn)。

由于存在非特異性癥狀和不同的器官受累，MCTD需與SLE、RA、PM、DM、SSc、細(xì)菌感染、特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓以及原發(fā)性雷諾現(xiàn)象相鑒別。

MCTD的治療目標(biāo)為控制癥狀，并以臨床表現(xiàn)和器官受累為指導(dǎo)。雷諾現(xiàn)象的對(duì)癥處理包括避免咖啡因、吸煙、低溫和受傷，口服鈣通道阻滯劑（CCB）如降低外周阻力的硝苯地平，靜脈注射前列腺素和局部硝酸甘油也有一定療效。病例報(bào)告顯示其對(duì)利妥昔單抗也有反應(yīng)。

關(guān)節(jié)炎和關(guān)節(jié)痛患者通常對(duì)NSAIDs和羥氯喹有反應(yīng)，對(duì)于難治性滑膜炎患者，可使用糖皮質(zhì)激素和甲氨蝶呤。胸膜炎、心包炎、肌炎、心肌炎和無菌性腦膜炎患者通常對(duì)糖皮質(zhì)激素有反應(yīng)，甲氨蝶呤、環(huán)孢素、硫唑嘌呤和霉酚酸酯通常作為二線藥物使用。激素抵抗性肌炎可能對(duì)靜脈注射免疫球蛋白有反應(yīng)。

肺動(dòng)脈高壓通常對(duì)糖皮質(zhì)激素反應(yīng)較弱。在右心導(dǎo)管插入術(shù)中對(duì)血管擴(kuò)張劑有反應(yīng)的患者可接受CCB治療。華法林的抗凝效果尚不清楚。前列腺素、內(nèi)皮素受體拮抗劑、磷酸二酯酶5抑制劑、糖皮質(zhì)激素和環(huán)磷酰胺的免疫抑制都可考慮。

食道疾病對(duì)糖皮質(zhì)激素也有反應(yīng)。GERD的治療方法包括質(zhì)子泵抑制劑（PPI）、改變生活方式和飲食，如抬高床頭和避免飲食誘因。對(duì)于每日兩次PPI治療失敗的患者，可選擇促動(dòng)力藥和胃底折疊術(shù)。對(duì)于食管動(dòng)力不足患者，需選用促動(dòng)力藥。吸收不良的患者應(yīng)進(jìn)行無乳糖飲食，中鏈甘油三酯應(yīng)替代長(zhǎng)鏈脂肪酸。

自身免疫性溶血性貧血和血小板減少癥患者可接受糖皮質(zhì)激素初始治療。對(duì)于耐藥患者，臨床醫(yī)生可以考慮使用利妥昔單抗。

約1/3的MCTD患者可完全康復(fù)，1/3的患者可能會(huì)出現(xiàn)危及生命的并發(fā)癥。預(yù)后取決于受影響的器官、炎癥程度和疾病進(jìn)展的速度。死亡率為8%~36%。在匈牙利進(jìn)行的一項(xiàng)研究中，確診后5年和10年的生存率分別為98%和96%。肺動(dòng)脈高壓是最常見的死亡原因，其他原因包括間質(zhì)性肺病、感染、心血管疾病和惡性腫瘤。IgG抗心磷脂抗體的存在可能與嚴(yán)重疾病表型有關(guān)。

表位擴(kuò)散可在疾病期間發(fā)生，導(dǎo)致臨床特征的改變。例如，在MCTD患者隨訪期間，與沒有表位擴(kuò)散的患者相比，表位擴(kuò)散的患者出現(xiàn)皮膚硬化的比例較低，出現(xiàn)間質(zhì)性肺病的比例較高。此外，MCTD患者在臨床上可進(jìn)展為其他結(jié)締組織?。–TD），如 SSc、RA、SLE和干燥綜合征，而其他CTD或未分化CTD患者最終也可能發(fā)展為MCTD。

很少發(fā)生危及生命的并發(fā)癥，例如血栓性血小板減少性紫癜、腎危象、惡性高血壓和繼發(fā)于肺動(dòng)脈高壓的呼吸衰竭。心血管并發(fā)癥包括擴(kuò)張型心肌病、心臟壓塞、冠狀動(dòng)脈硬化伴缺血性心肌病和心律失常。感染會(huì)加速動(dòng)脈粥樣硬化，免疫抑制劑的副作用會(huì)導(dǎo)致惡性腫瘤。橫貫性脊髓炎是一種罕見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥。

對(duì)患者進(jìn)行有關(guān)疾病發(fā)生和管理的教育對(duì)提高生活質(zhì)量至關(guān)重要。應(yīng)鼓勵(lì)患者積極參與決策過程。對(duì)于GERD和吸收不良的患者，應(yīng)接受有關(guān)生活方式和飲食改變的教育。積極的生活方式和鍛煉計(jì)劃有助于關(guān)節(jié)炎患者控制癥狀。

MCTD與其他幾種CTD相似，容易誤診。由于其癥狀的多樣性和可變性，診斷對(duì)護(hù)理從業(yè)人員和初級(jí)保健醫(yī)生來說可能具有挑戰(zhàn)性。早期診斷和針對(duì)性治療與更好的臨床結(jié)局相關(guān)，關(guān)鍵是要識(shí)別早期的跡象和癥狀，并盡早轉(zhuǎn)診至風(fēng)濕病學(xué)專家。明確診斷通常需要密切的隨訪和鑒別臨床、實(shí)驗(yàn)室和放射學(xué)發(fā)現(xiàn)的特征演變。

多學(xué)科協(xié)作是提高患者生活質(zhì)量的關(guān)鍵。心肺科和其他?？漆t(yī)生應(yīng)根據(jù)器官受累情況進(jìn)行轉(zhuǎn)診。護(hù)士和醫(yī)生應(yīng)提供患者教育，以確?；颊吡私怏w征和癥狀以及何時(shí)就醫(yī)。藥劑師應(yīng)該幫助患者了解所使用的藥物及其潛在的副作用。應(yīng)通過藥物和非藥物方法解決疼痛，例如物理治療、心理、社會(huì)和情感支持。

MCTD臨床表現(xiàn)多樣，易與其他CTD相混淆，臨床應(yīng)注意鑒別診斷。早期診斷、積極進(jìn)行針對(duì)性治療可有效改善患者預(yù)后，提高患者生活質(zhì)量。

本文編譯自：Sapkota B, Al Khalili Y. Mixed Connective Tissue Disease. 2022 May 1. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2022 Jan–. PMID: 31194355.

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