SARS-CoV-2大流行促進(jìn)了病毒動力學(xué)和遺傳學(xué)研究，范圍覆蓋從單個宿主到全球流行。與此同時，一個重要的研究熱點(diǎn)是了解哪些因素決定了個體對感染和嚴(yán)重疾病的免疫保護(hù)。相比之下，對群體免疫和病毒動力學(xué)相互作用的研究卻少得多，而這種相互作用隨著時間的推移將強(qiáng)烈影響SARS-CoV-2的進(jìn)化。闡明不同規(guī)模傳播的生物學(xué)，特別是免疫對傳播的影響，將確定免疫逃逸的流行病學(xué)背景及其流行病學(xué)和進(jìn)化意義。

為了探索可能的進(jìn)化軌跡，有必要了解免疫如何與傳播相互作用，從而導(dǎo)致了群體結(jié)果，特別是在部分免疫的個體中。構(gòu)建這樣的“系統(tǒng)動力學(xué)”需要徹底理解個體免疫動力學(xué)如何轉(zhuǎn)化為免疫流行病學(xué)。由此產(chǎn)生的框架將為探索病毒進(jìn)化動力學(xué)的可預(yù)測性提供基礎(chǔ)。

系統(tǒng)動力學(xué)模型融合了病原體的流行病學(xué)和進(jìn)化動力學(xué)，通常與潛在的宿主免疫動力學(xué)相結(jié)合。這種框架已應(yīng)用于一系列急性和慢性病原體，并經(jīng)常以流感生態(tài)進(jìn)化動力學(xué)作為免疫系統(tǒng)急性感染的模型。特別是，人類甲型流感病毒季節(jié)性變異株的免疫逃逸，已被用于研究群體免疫對病毒種群動力學(xué)的影響。免疫逃逸最簡單的概念性系統(tǒng)動力學(xué)模型假設(shè)，通過權(quán)衡傳播和免疫選擇，在中等免疫壓力下，逃逸變異株將實(shí)現(xiàn)最大程度的傳播。也就是說，如果沒有免疫壓力，那么病毒豐度可能很高，但缺乏免疫逃逸的選擇。相反，如果存在強(qiáng)大的免疫壓力，則選擇性會很高，而病毒豐度很低，這也會限制免疫逃逸的適應(yīng)性進(jìn)化。

更具體的流感動力學(xué)模型已經(jīng)解決了不同規(guī)模（從宿主內(nèi)到全球傳播）的定量系統(tǒng)動力學(xué)相互作用。考慮到病毒復(fù)制易出錯所產(chǎn)生的巨大差異，這些模型還探討了是什么限制了病毒多樣性，使其局限于抗原漂移（導(dǎo)致免疫逃逸的表面蛋白變化）。

除季節(jié)性流感外，系統(tǒng)動力學(xué)模型已被廣泛應(yīng)用。特別是，由于SARS-CoV-2的持續(xù)傳播，季節(jié)性人冠狀病毒（human coronaviruses, HCoV）的動力學(xué)正變得越來越突出。例如，229E HCoV表現(xiàn)出抗原漂移，這可能會影響SARS-CoV-2變異株的出現(xiàn)。事實(shí)上，COVID-19持續(xù)大流行的主要影響不僅在于病毒的免疫逃逸進(jìn)化，還在于病毒的快速選擇以提高其傳播率。引發(fā)大流行的流感病毒也可是對傳播進(jìn)行選擇的一個例子，但對季節(jié)性流感而言，這一點(diǎn)并不明顯。

下一代系統(tǒng)動力學(xué)的一個關(guān)鍵問題是確定不同水平（宿主、傳播鏈、種群水平、全球范圍）的選擇如何轉(zhuǎn)化為群體結(jié)果，以及宿主免疫如何調(diào)節(jié)選擇。從病毒變異的出現(xiàn)到它們在全球傳播，在每個生物尺度上都存在著重要過程。在單個宿主中，病毒通過突變和/或重組產(chǎn)生變異株。變異株的復(fù)制能力（這是成功傳播的必要條件）將受到其細(xì)胞趨向性和進(jìn)入細(xì)胞并跨組織傳播效率的影響。

例如，與血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2（angiotensin-converting enzyme 2, ACE2）的親和力增加可能導(dǎo)致SARS-CoV-2的傳播性增強(qiáng)，也可能改變組織趨向性，例如趨向上呼吸道。趨向性也可能取決于宿主的免疫反應(yīng)；獲得性免疫（通過感染或接種疫苗獲得）也可能影響病毒載量軌跡，并導(dǎo)致對免疫逃逸變異株（如奧密克戎）的選擇。趨向性和獲得性免疫也可能在變異株感染（和再感染）的臨床嚴(yán)重程度中發(fā)揮作用。

個體免疫表型及其對病毒脫落的影響共同影響了變異株的傳播，并決定它們能否在接種過疫苗的個體中引起突破性感染。同時，抗原漂移或免疫力下降也可能影響感染或再感染的易感性。反過來，這又為免疫逃逸或傳染性增強(qiáng)的變異株帶來了適應(yīng)性優(yōu)勢。個體免疫特征在塑造病毒特征方面可能尤為重要。例如，由于病毒生長和免疫應(yīng)答之間的不同步性，因此在免疫正常的宿主中，流感病毒的選擇能力較弱，而免疫功能低下的宿主長時間攜帶流感病毒則可能導(dǎo)致變異；SARS-CoV-2也是如此。

在群體水平上，許多免疫個體的存在可以通過間接保護(hù)來限制病毒傳播。為了防止出現(xiàn)具有更高傳染性的變異株，需要的免疫個體比例要高于限制原始病毒傳播所需的比例。對免疫逃逸變異株的間接保護(hù)作用取決于特定的宿主和病毒特性，包括對再感染和突破性感染傳播的易感性。此外，全球流動為新的SARS-CoV-2疫情暴發(fā)埋下了種子。

為闡明免疫對傳播的影響，關(guān)鍵是量化宿主免疫反應(yīng)對流行病學(xué)和病毒進(jìn)化的影響（圖1）。

 圖1 免疫流行病學(xué)研究

與其他病毒（尤其是流感病毒）動力學(xué)的預(yù)期相比，COVID-19大流行的系統(tǒng)動力學(xué)有很多意外。例如，觀察到有些宿主患有COVID-19，但血清轉(zhuǎn)化不強(qiáng)，這使得對抗體滴度的解讀變得復(fù)雜。假設(shè)這些在免疫上“隱匿”的個體能夠傳播病毒，那他們是否有助于病毒進(jìn)化？除中和抗體外，宿主免疫反應(yīng)（如T細(xì)胞免疫，較難測量）如何影響進(jìn)化軌跡也不清楚。

此外，現(xiàn)有的群體免疫對地方性病毒是否會形成一道交叉保護(hù)屏障，以防止病毒外溢，以及這種情況是如何發(fā)生的，還需要進(jìn)一步研究。也許未來SARS-CoV-2變異的核心問題是傳染性、免疫逃逸和臨床嚴(yán)重性之間的關(guān)系。具體而言，是否存在同時具備高度傳染性、免疫逃逸和致病嚴(yán)重的“最強(qiáng)”病毒基因型？應(yīng)該開發(fā)新的系統(tǒng)動力學(xué)模型和數(shù)據(jù)結(jié)構(gòu)來回答這些問題。

參考文獻(xiàn)：Saad-Roy CM, Metcalf CJE, Grenfell BT. Immuno-epidemiology and the predictability of viral evolution[J]. Science,2022,376:1161-1162.