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一名49歲男性護士早上開會時出現(xiàn)精神狀態(tài)改變，隨后被發(fā)現(xiàn)躺在地板上，意識模糊。急救醫(yī)師發(fā)現(xiàn)指尖血糖值為2.2 mmol/L。入院后，醫(yī)生追問病史，發(fā)現(xiàn)患者3年前便出現(xiàn)典型的低血糖三聯(lián)征，多次查血糖水平低，但均未能明確診斷。本例患者病史雖然較為典型，但鑒別診斷仍不能遺漏系統(tǒng)性疾病、攝入藥物或毒素等，而其護士身份以及家庭成員服用糖尿病藥物讓惡意低血糖不容忽視。我們在此簡介這則麻省總醫(yī)院病例。患者此前身體健康，入院3小時前在工作時精神狀態(tài)改變。在一次會議上，其同事注意到他心不在焉且不參與討論，這對患者而言極為反常。相反，他坐立不安，喃喃自語，好像在和另一個人說話。當他的手機鈴聲響起時，他未及時接電話。入院2小時前，同事發(fā)現(xiàn)患者躺在會議室地板上。眼睛睜開，意識模糊，做出無目的動作。急救醫(yī)師評估發(fā)現(xiàn)其指尖血糖值為2.2 mmol/L（參考范圍：3.9~6.1）。醫(yī)生給患者靜脈注射葡萄糖，并送到醫(yī)院急診科進一步評估。到達急診科時，患者昏迷不醒，對胸骨摩擦沒有反應。醫(yī)生再次靜脈推注葡萄糖，并開始輸注葡萄糖?；颊呔駹顟B(tài)有所改善，并提供更多病史。當天上午，他覺得自己處于一種 "夢境"狀態(tài)，此外無其他癥狀。之后其精神狀態(tài)恢復，但無法回憶起上午大部分事件，包括入院前3小時的會議。追問病史發(fā)現(xiàn)，過去3個月內(nèi)，在并未故意增重的情況下，其體重增加，所穿褲子尺碼增大一號；近3年內(nèi)，他間歇性出現(xiàn)晨起頭暈，在吃糖果或早餐后，這種癥狀就會消失。患者否認近期患病史，否認抑郁、焦慮，否認活動或運動發(fā)生改變，進食習慣也沒有變化。他的日常生活習慣是早上5點吃早餐，10點吃第二份早餐，下午1點吃午餐，晚上6點吃晚餐，晚上8點吃零食。2年前，患者在工作時曾出現(xiàn)左側(cè)面部下垂、感覺減退和發(fā)音困難。在本院急診科查血糖水平為3.6 mmol/L，萊姆病檢測為陰性。醫(yī)生診斷為貝爾麻痹（特發(fā)性面神經(jīng)麻痹），并接受潑尼松和阿昔洛韋治療，癥狀得以緩解。2個月后，社區(qū)醫(yī)院常規(guī)實驗室檢測顯示血糖水平為2.6 mmol/L。患者平時服用維生素B12和維生素D補充劑，未服用其他藥物，也沒有已知藥物過敏。他很少飲酒，不吸煙也不使用非法藥物。16年前，他從東南亞移民到美國，現(xiàn)獨自居住在新英格蘭地區(qū)的城區(qū)。他是一名護士。父親和兄弟患2型糖尿病并使用胰島素。體檢：體溫35.7℃，心率82次/分，血壓146/76 mmHg，呼吸頻率14次/分。體質(zhì)指數(shù)27.6。一般狀況好，沒有肝脾腫大或皮膚色素沉著，其他檢查均正常。到達急診科時，血糖水平為2.0 mmol/L；給予葡萄糖后，指尖血糖測量值為8.8 mmol/L。全血細胞計數(shù)和血電解質(zhì)水平正常，肝功能和腎功能檢查結(jié)果也正常。糖化血紅蛋白水平為5.4%（參考范圍：4.3~6.4）。血清和尿液毒理學檢查結(jié)果為陰性。實驗室檢查結(jié)果見表1。這名49歲男性反復出現(xiàn)有癥狀低血糖。患者報告近期體重增加，每天吃五頓飯，早上有間歇性頭暈，進食后好轉(zhuǎn)。他的病史包括貝爾麻痹和未接受過評估的低血糖。他在醫(yī)療機構(gòu)擔任護士，有糖尿病家族史。實驗室初步檢查顯示糖化血紅蛋白水平正常，葡萄糖水平較低。在鑒別診斷時，該患者最主要的特征是有癥狀低血糖。他出現(xiàn)了Whipple三聯(lián)征，這是Allen Whipple博士在20世紀30年代首次描述的征象，目的是為胰島素瘤手術確立標準。Whipple三聯(lián)征包括低血糖癥狀，通常發(fā)生在空腹狀態(tài)或運動后，血漿葡萄糖水平低，但服用葡萄糖后癥狀緩解。該標準對于識別應接受正式評估的低血糖患者很有價值。 在鑒別診斷以確定低血糖的病因時，有三大類疾病需要考慮：系統(tǒng)性疾病、攝入藥物或毒素以及內(nèi)源性胰島素分泌。 低血糖是住院患者的常見問題，包括罹患糖尿病和沒有糖尿病的患者，其在多種系統(tǒng)性疾病病程中均可觀察到。膿毒癥或引起營養(yǎng)不良的疾?。ㄈ缟窠?jīng)性厭食癥）患者均可出現(xiàn)低血糖。肝功能衰竭、腎功能衰竭、充血性心力衰竭、激素缺乏（如腎上腺功能不全）或碳水化合物代謝紊亂的患者亦可出現(xiàn)低血糖。正常情況下，人體有數(shù)種防止低血糖發(fā)作的調(diào)節(jié)機制，包括確保攝入葡萄糖的激素和神經(jīng)信號通路、肝臟和腎臟的葡萄糖生成以及肝臟糖原分解。然而，在系統(tǒng)性疾病中，部分途徑可能功能失調(diào)或受損，以至于正常的代償過程失效而發(fā)生低血糖。一種可引起低血糖的少見系統(tǒng)性疾病是癌癥并發(fā)的非胰島細胞腫瘤性低血糖。這種副腫瘤綜合征導致胰島素樣生長因子II過度分泌，刺激胰島素受體。此類患者的腫瘤通常體積較大且臨床癥狀明顯，如間質(zhì)瘤、纖維瘤、腺癌或肝細胞癌。該例患者因上述原因出現(xiàn)低血糖的可能性不大，因為患者一般狀況良好，沒有全身性疾病、腎臟或肝臟疾病或者癌癥證據(jù)。此外，盡管其代償機制功能正常，如肝臟糖異生，但仍有持續(xù)低血糖，這表明其他機制（特別是藥物或高胰島素癥）是其低血糖發(fā)作的原因。低血糖可能是由于攝入藥物或毒素所致。營養(yǎng)狀況不佳或肝功能受損的患者大量飲酒可能因肝糖原耗竭而導致低血糖。該患者很少飲酒，入院時乙醇含量為0；同時，他沒有營養(yǎng)缺乏或肝臟疾病證據(jù)。除了糖尿病藥物外，還有幾種藥物與低血糖有關，但在對164種藥物的系統(tǒng)回顧中，支持這種關聯(lián)的證據(jù)質(zhì)量只有低到中等。通常認為可能導致低血糖的藥物包括氟喹諾酮類、奎寧、β-受體阻滯劑和血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑。也有報告稱在攝入被磺胺類藥物和格列本脲污染的草藥后出現(xiàn)低血糖。該患者正在服用維生素B12和維生素D補充劑，沒有使用任何其他藥物或草藥，其低血糖癥狀長期發(fā)作表明，藥物不是導致低血糖的原因。用于治療糖尿病的藥物（胰島素和胰島素促泌劑），如磺酰脲類和格列奈類藥物，可以引起低血糖。當患者無意中服用糖尿病藥物，或有人無意中給患者服用糖尿病藥物，因為藥物混淆或污染，就會發(fā)生意外低血糖。
人為性低血糖是指患者故意或偷偷服用糖尿病藥物來誘發(fā)低血糖。發(fā)生人為性低血糖的患者可能患糖尿病，可能與糖尿病患者有密切接觸，或可能是醫(yī)務人員。此類患者也可能有潛在精神障礙，如重度抑郁癥，或有自殺史；有病例報告指出，在10個曾患人為性低血糖的患者中，2人后來自殺。最后，惡意低血糖是指有人故意給患者服用糖尿病藥物以誘發(fā)低血糖，可見于代理型孟喬森綜合征患者。意外、人為性和惡意低血糖的發(fā)生時間通常隨機，與空腹狀態(tài)或進餐沒有關系。值得注意的是，這名患者可能有機會接觸到糖尿病藥物，因為其家庭成員患糖尿病，而且他是一名護士，但他沒有精神疾病或抑郁癥病史。此外，他的低血糖發(fā)作時間并不隨機，而是由空腹狀態(tài)誘發(fā)的。內(nèi)源性高胰島素癥的原因包括非胰島素瘤胰源性低血糖綜合征（NIPHS）、胰島素自身免疫性低血糖癥和胰島素瘤。NIPHS的特點是在沒有胰島細胞腫瘤的情況下，存在形態(tài)異常的胰島細胞。NIPHS比胰島素瘤少見，它與餐后2~4小時的低血糖有關，而該患者的低血糖發(fā)生在空腹狀態(tài)下。 胰島素自身免疫性低血糖是由針對胰島素或胰島素受體抗體引起。胰島素自身免疫性低血糖的一種形式是Hirata病（胰島素自身免疫綜合征），發(fā)生于出現(xiàn)內(nèi)源性胰島素自身抗體的情況下。Hirata病患者可出現(xiàn)不同嚴重程度的低血糖發(fā)作，但癥狀較為溫和，多在餐后發(fā)作。該綜合征通常由接觸藥物，如硫醇化合物，或病毒引發(fā)，它可能與自身免疫性疾病或血液病有關。Hirata病首先在日本被描述，是該國低血糖的第三大原因。 胰島素瘤是來源于胰腺β細胞、可分泌胰島素的腫瘤。高達6%的胰島素瘤與多發(fā)性內(nèi)分泌腫瘤Ⅰ型（MEN1）有關，這是一種常染色體顯性遺傳病，其特點是在甲狀旁腺、垂體或胰島細胞中發(fā)生兩個或兩個以上腫瘤。幾乎所有的胰島素瘤患者都會出現(xiàn)低血糖癥狀，這些癥狀可進行性加重；低血糖多在空腹狀態(tài)出現(xiàn)，餐后很少發(fā)生。病例報告顯示，77%的患者有自主神經(jīng)癥狀，96%的患者有低血糖引起的神經(jīng)性癥狀。該患者報告有間斷性早晨頭暈，進食后癥狀緩解；在此次出現(xiàn)低血糖的早晨，他在工作中昏倒在地，最后一次進食是在發(fā)病前7小時。此外，18%~56%的胰島素瘤患者會出現(xiàn)體重增加，該患者報告最近體重增加，原因可能是為了避免低血糖癥狀而不自主地頻繁進食。 在一項納入237例胰島素瘤患者的病例系列中，43%的患者為男性，發(fā)病中位年齡為50歲，確診前癥狀持續(xù)中位時間為1.5年。該患者為49歲男性，2年前在常規(guī)實驗室檢查中發(fā)現(xiàn)低血糖，低血糖癥狀至少持續(xù)3年。 該患者的年齡、表現(xiàn)、臨床病史和癥狀持續(xù)時間與胰島素瘤診斷最為一致。為確定這一診斷，醫(yī)生將實施監(jiān)測下的禁食以監(jiān)測有癥狀的低血糖，此外還需檢測血清葡萄糖、胰島素、C肽、胰島素原和β-羥丁酸水平。 患者在醫(yī)生監(jiān)測下開始禁食，以監(jiān)測自發(fā)的有癥狀低血糖發(fā)作。在禁食期間，患者只喝水。每隔2小時檢測一次指尖血糖，并對低血糖的主觀癥狀和精神狀態(tài)改變的客觀證據(jù)進行臨床評估。4小時后，指尖血糖為2.9 mmol/L，但患者未出現(xiàn)低血糖癥狀或精神狀態(tài)改變跡象。醫(yī)生抽血測量血清葡萄糖、胰島素、C肽、胰島素原和β-羥丁酸水平。禁食繼續(xù)進行，并計劃在30分鐘后再次測量指尖血糖水平。4.5小時后，指尖血糖為2.5 mmol/L，患者仍沒有低血糖癥狀或精神狀態(tài)改變跡象。監(jiān)測下禁食結(jié)束，患者口服葡萄糖。空腹監(jiān)測結(jié)果顯示內(nèi)源性高胰島素癥，且其表現(xiàn)與胰島素瘤一致（表2）。下一步需要完善計算機斷層掃描（CT）和內(nèi)鏡超聲檢查以定位腫瘤。 表2. 禁食試驗的臨床與實驗室檢查結(jié)果 因為低血糖提示胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，所以患者接受了腹部增強多排螺旋CT檢查。晚期動脈期獲得的圖像顯示，胰頭可見一個7 mm增強灶，鄰胰腺周圍十二指腸憩室的氣泡（圖1A）。在大約25秒后的標準門靜脈期圖像上未能觀察到該病灶（圖1B）。增強CT的動脈期圖像可能是檢測功能性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的唯一機會，這些腫瘤通常很小，而且是一過性增強。據(jù)報道，CT定位此類腫瘤的成功率不一，敏感性為63%~82%，特異性為83%~100%。磁共振成像（MRI）經(jīng)常用來代替CT，或作為CT檢查的補充，以確定可疑胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤位置。MRI通常優(yōu)于CT。與正常胰腺組織相比，T2加權和彌散加權圖像可以顯示胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的高信號。此外，最新的MRI可以在動脈增強期獲得多組圖像，高時間分辨率增加了捕獲胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的可能性。MRI還有助于區(qū)分罕見的囊性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤和導管內(nèi)乳頭狀黏液瘤。對于胰腺尾部病變，MRI可以鑒別胰腺內(nèi)副脾，副脾可能與胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤混淆。本病例沒有進行MRI檢查。 本病例也沒有PET-CT（接受正電子發(fā)射斷層掃描-CT）檢查或PET-MRI檢查。這些技術可用于胰島素瘤定位，但它們通常用于檢測分化良好、表達生長抑素受體的惡性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的轉(zhuǎn)移。 在腹部影像檢查確定病變位置后，醫(yī)生進行了內(nèi)鏡超聲檢查。內(nèi)鏡超聲檢查能成功識別高達92%的胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，這些腫瘤直徑小至3~5 mm。在該患者中，內(nèi)鏡超聲檢查發(fā)現(xiàn)胰頭有一個低回聲腫物（圖2）。腫物的最大橫截面直徑為11 mm×10 mm。內(nèi)鏡下腫瘤邊界清晰可見。
細針活檢的快速細胞學檢查發(fā)現(xiàn)惡性細胞，提示神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤。基于這些發(fā)現(xiàn)，患者被轉(zhuǎn)至外科接受手術治療。胰頭腫物剜除術成功。胰頭腫物切開后，切面呈均勻、柔軟、棕褐色。組織學檢查發(fā)現(xiàn)腫瘤細胞呈巢樣和細胞群樣分布，核仁均勻，可見粗大的 "鹽和胡椒 "樣染色質(zhì)和豐富的顆粒狀粉紅色細胞質(zhì)（圖3A）。這些結(jié)構(gòu)和細胞學特征是分化良好的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤特征。免疫組織化學染色顯示，神經(jīng)內(nèi)分泌標志物突觸素和嗜鉻粒蛋白以及激素標志物胰島素呈陽性（圖3B、3C和3D）。這些發(fā)現(xiàn)證實了胰島素瘤診斷。
神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤占所有胰腺腫瘤的2%~5%，大多散發(fā)、無功能。它們可能與MEN1和von Hippel-Lindau病相關；當它們在這些綜合征中發(fā)生時，多灶性的可能性大增。功能性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的特征不能僅僅基于激素產(chǎn)物的免疫組化表達，因為大多數(shù)無功能腫瘤也產(chǎn)生少量亞臨床水平激素肽。其命名主要基于與激素相關的臨床綜合征。胰島素瘤是最常見的功能性胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，占切除病例的4%~20%。胰島素瘤幾乎全部位于胰腺內(nèi)，生物學行為較其他功能性腫瘤更呈惰性；不到10%的病例發(fā)生轉(zhuǎn)移，通常見于直徑≥2 cm的腫瘤。胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤最重要的預后因素是腫瘤分期和分級。該患者腫瘤直徑為12 mm，腫瘤未見淋巴血管侵犯、神經(jīng)侵犯或淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移證據(jù)，不過腫瘤剜除術常緊貼邊緣切除腫瘤。根據(jù)腫瘤大?。?lt;2 cm）、腫瘤位于胰腺實質(zhì)內(nèi)和沒有陽性淋巴結(jié)，按照美國癌癥聯(lián)合會的TNM分期系統(tǒng)，病理分期被確定為pT1N0。2017年，世界衛(wèi)生組織（WHO）根據(jù)有絲分裂指數(shù)和Ki-67增殖指數(shù)將分化良好的胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤分為3個組織學等級。在本病例中，每2 mm2腫瘤內(nèi)只有1個有絲分裂，Ki-67增殖指數(shù)為2.75%，這些特征表明該患者腫瘤屬于1級分化良好的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤。1級和2級分化良好的胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤惡性程度低，總體預后良好。與2010年WHO分類相比，2017年WHO分類中重點區(qū)分了兩種生物學上不同類型的高級別神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤：3級分化良好的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤有特征性的神經(jīng)內(nèi)分泌形態(tài)，但每2 mm2有絲分裂>20個或Ki-67增殖指數(shù)>20%；分化不良的神經(jīng)內(nèi)分泌癌，即小細胞或大細胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌有明顯惡性腫瘤細胞，與神經(jīng)內(nèi)分泌細胞無明顯相似之處，但有神經(jīng)內(nèi)分泌分化的標志物表達。高級別神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的準確病理診斷對臨床治療有重要意義。3級分化良好的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤生長較慢，一般可以手術切除。分化不良的神經(jīng)內(nèi)分泌癌生長更快，生存率低，一線治療方案是直接鉑類化療。該患者最終病理診斷是分化良好，分泌胰島素的胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（胰島素瘤）。胰島素瘤剜除術后出現(xiàn)短暫的高血糖很常見，因此在術后第一天，每6個小時檢測一次指尖血糖。患者血糖水平保持在5.2~8.7 mmol/L之間，不需要補充胰島素。由于多達6%的胰島素瘤患者有MEN1，因此患者篩查了原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進癥，同時評估了鈣、25-羥維生素D和甲狀旁腺素水平。所有檢測結(jié)果均正常?；颊邲]有MEN1家族史，也沒有其他MEN1相關腫瘤的臨床癥狀。出院時，鑒于他之前曾對自己的低血糖無察覺，因此為其配備血糖儀，用于間斷測量血糖水平。1個月后隨訪，患者報告頭暈和急于吃早餐的情況已經(jīng)消失，空腹血糖水平在5.0~6.1 mmol/L之間。9個月后隨訪，未出現(xiàn)新癥狀。因為胰腺手術后胰腺儲備功能降低，有明顯2型糖尿病家族史，而且糖化血紅蛋白水平在糖尿病前期范圍內(nèi)（5.8%），所以建議其通過調(diào)整生活方式治療糖尿病前期，并每年檢查糖化血紅蛋白。分化良好，分泌胰島素的胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（胰島素瘤）。參考文獻 1. Baughman AW, Wei NJ, Hahn PF, et al. Case 23-2022: A 49-year-old man with hypoglycemia. N Engl J Med 2022;387:356-65.
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