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一說到冬泳，很多人想想都害怕，但是有很多人卻樂此不疲。

因?yàn)樯眢w告訴他們，冬泳讓他們身體免疫力增強(qiáng)了。

上面視頻中，80歲趙奶奶，堅(jiān)持冬泳20年，乳腺癌被控制住了，身體也越來越好。

冬泳有另外一個(gè)名詞叫做cold therapy（冷療法），中文我們通常翻譯成受冷。

通過受冷，可以激活棕色脂肪，還可以增強(qiáng)免疫力，抵抗炎癥，或者提高代謝燃燒脂肪。

最近，科學(xué)家盯上了棕色脂肪的另一路徑——抑制腫瘤增長(zhǎng)。

8月3日，知名學(xué)術(shù)期刊Nature上一個(gè)研究，向我們展示了棕色脂肪抵抗腫瘤的策略。

癌細(xì)胞可以無限生長(zhǎng)，侵襲和轉(zhuǎn)移，這離不開它攝取葡萄糖，并通過糖酵解途徑，產(chǎn)生ATP的能力，即Warburg效應(yīng)。

通過有氧糖酵解，每個(gè)葡萄糖僅產(chǎn)生2個(gè)ATP分子；然而，相對(duì)于健康細(xì)胞線粒體中，葡萄糖完全氧化的速率，腫瘤細(xì)胞的葡萄糖有氧糖酵解速率，加速了10-100倍。

高有氧糖酵解率，導(dǎo)致癌細(xì)胞從腫瘤微環(huán)境（TME）中，攝取更多的葡萄糖，并產(chǎn)生大量的乳酸。

葡萄糖攝取是有氧糖酵解的限速步驟，由癌細(xì)胞膜中的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（GLUTs）介導(dǎo)。

隨著腫瘤的生長(zhǎng)，癌細(xì)胞開始出現(xiàn)缺氧，缺氧通過缺氧誘導(dǎo)因子-1α（HIF-1α）觸發(fā)轉(zhuǎn)錄調(diào)控，上調(diào)癌細(xì)胞中表達(dá)的關(guān)鍵GLUT1。

那么我們可以設(shè)想，如果存在其他的生理過程，對(duì)葡萄糖的攝取能力，要強(qiáng)過癌細(xì)胞，那么癌細(xì)胞就有可能會(huì)缺乏葡萄糖供能，從而導(dǎo)致腫瘤的生長(zhǎng)受到抑制。

棕色脂肪細(xì)胞的線粒體中，含有大量解偶聯(lián)蛋白1（UCP1），它們通過這種蛋白，將葡萄糖等代謝底物分解，產(chǎn)生熱量。

棕色脂肪細(xì)胞能夠通過產(chǎn)生熱量，來消耗能量；目前，有越來越多的證據(jù)表明，葡萄糖參與棕色脂肪細(xì)胞的產(chǎn)熱過程。

如此看來，棕色脂肪組織（BAT）是與癌細(xì)胞爭(zhēng)奪葡萄糖的優(yōu)選之一。

先前已有研究表明，暴露于寒冷環(huán)境中、飲食和藥物觸發(fā)的交感神經(jīng)激活，能夠誘導(dǎo)BAT激活，和白色脂肪組織（WAT）轉(zhuǎn)化為BAT（即褐變）。

激活棕色脂肪細(xì)胞后，其介導(dǎo)的非顫抖性產(chǎn)熱（NST），是一種有效的能量消耗機(jī)制。

這一機(jī)制經(jīng)常被用于肥胖和糖尿病等代謝功能障礙的研究，而對(duì)于腫瘤的作用如何，這還是第一次探索。

為了驗(yàn)證這個(gè)設(shè)想，瑞典卡羅林斯卡醫(yī)學(xué)院的Yihai Cao院士課題組，與我國(guó)復(fù)旦大學(xué)、山東大學(xué)、溫州醫(yī)科大學(xué)等高校的科研人員通力合作，完成了這一研究。④

研究人員皮下植入結(jié)直腸癌（CRC），到免疫功能正常的小鼠中，將其分別置于30°C和4°C的環(huán)境中培養(yǎng)。

結(jié)果顯示，冷暴露誘導(dǎo)的腫瘤抑制效應(yīng)非常強(qiáng)大，相對(duì)于30°C環(huán)境中的小鼠， 4°C環(huán)境顯著抑制了腫瘤生長(zhǎng)；在第20天時(shí)，抑制了80%的腫瘤。

為了進(jìn)一步驗(yàn)證這一發(fā)現(xiàn)，研究人員還研究了，其他癌癥的寒冷誘導(dǎo)的腫瘤抑制，包括纖維肉瘤，乳腺癌，黑色素瘤和胰腺導(dǎo)管腺癌。

同樣，冷暴露也顯著抑制了，這些腫瘤的生長(zhǎng)速率，這些發(fā)現(xiàn)表明，冷暴露顯著抑制了小鼠中各種腫瘤類型的生長(zhǎng)速率。

與延遲的腫瘤生長(zhǎng)速率一致，在冷暴露的條件下，攜帶CRC腫瘤小鼠的存活率顯著延長(zhǎng)。

為了研究30°C和4°C環(huán)境下，TME的變化情況，研究人員使用多種標(biāo)記物，進(jìn)行細(xì)胞成分檢測(cè)；

結(jié)果發(fā)現(xiàn)，受冷改善了CRC腫瘤的缺氧情況（缺氧更利于癌細(xì)胞生長(zhǎng)）。

抑制腫瘤，是低溫還是棕色脂肪？

在皮下腫瘤模型中，受冷有可能通過降低皮下的局部溫度，來抑制腫瘤生長(zhǎng)。

為了排除低溫對(duì)腫瘤的抑制效應(yīng)，研究人員將CRC植入小鼠的肝臟，這樣可以排除，皮膚接觸低溫而誘導(dǎo)腫瘤抑制的可能性。

并且測(cè)量4°C與30°C環(huán)境下的小鼠的體溫，皮下區(qū)域的體溫沒有差異，而且腫瘤組織中的溫度也相同，這進(jìn)一步排除了直接接觸低溫影響腫瘤生長(zhǎng)速率的可能性。

結(jié)果顯示，小鼠腫瘤細(xì)胞缺氧有所緩解， CD31微血管減少，腫瘤細(xì)胞增殖和CD45群體減少。

證實(shí)了低溫誘導(dǎo)的腫瘤抑制，以一種獨(dú)立的機(jī)制發(fā)生。

→棕色脂肪（BAT）是低溫抑制腫瘤生長(zhǎng)的關(guān)鍵

4°C和30°C組小鼠的腫瘤大小相似，但相對(duì)于30℃組，受冷增加了腫瘤小鼠的產(chǎn)熱代謝。

值得注意的是，在移植和自發(fā)腫瘤模型中，4℃組腫瘤小鼠的快速血糖水平顯著降低。

胰島素耐量和葡萄糖耐量試驗(yàn)顯示，在移植和自發(fā)腫瘤模型中，4℃組小鼠的胰島素敏感性和快速葡萄糖清除率明顯改善。

這些實(shí)驗(yàn)表明，受冷可顯著降低血糖水平，并改善腫瘤小鼠的胰島素敏感性。

為了確定棕色脂肪激活，在腫瘤抑制中的作用，研究人員接下來對(duì)腫瘤小鼠進(jìn)行了外科手術(shù)，去除了棕色脂肪。

有趣的是，去除BAT顯著增加了4°C組小鼠的血糖水平，這表明，棕色脂肪BAT的激活，是血糖消耗的主要原因。

而且，BAT切除后，受冷產(chǎn)生的腫瘤抑制作用，也幾乎被消除了，而對(duì)30℃組來說，腫瘤的生長(zhǎng)受什么影響。

這些結(jié)果表明，棕色脂肪的激活，是低溫觸發(fā)腫瘤抑制的主要原因。

棕色脂肪切除還顯著改善了腫瘤缺氧，血管生成和腫瘤細(xì)胞增殖。

因此，在冷暴露的腫瘤攜帶小鼠中去除棕色脂肪，也顯著改善了TME，有利于腫瘤生長(zhǎng)。

通過RNA測(cè)序進(jìn)行基因集富集分析，結(jié)果顯示，在冷暴露下，CRC小鼠，腫瘤中的糖酵解和脂質(zhì)代謝均被減弱；而BAT中的糖酵解顯著增加。

特別是，在冷暴露下，腫瘤中的GLUT水平，包括Glut1，Glut4和Glut7，顯著降低；BAT中，Glut4和糖酵解相關(guān)基因顯著升高。

與腫瘤糖酵解的抑制一致，腫瘤中磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K），AKT和mTOR的活化，也受到低溫的顯著抑制。

這些數(shù)據(jù)表明，受冷通過抑制糖酵解途徑，誘導(dǎo)腫瘤中的代謝重編程，這對(duì)于能量產(chǎn)生，和支持腫瘤生長(zhǎng)至關(guān)重要。

為了驗(yàn)證腫瘤和活化BAT之間，血糖競(jìng)爭(zhēng)的假設(shè)，是否是低溫誘導(dǎo)腫瘤生長(zhǎng)抑制的關(guān)鍵，研究者在實(shí)驗(yàn)環(huán)境中實(shí)施了高糖喂養(yǎng)（15%葡萄糖濃度）。

用15%葡萄糖喂養(yǎng)CRC腫瘤小鼠，冷暴露對(duì)腫瘤抑制的作用，居然被消除了。

腫瘤細(xì)胞增殖，腫瘤缺氧，微血管密度和炎癥的情況，在30°C和4°C組中是相同的。

黑色素瘤和胰管腺癌模型，再現(xiàn)了冷暴露下，高糖喂養(yǎng)恢復(fù)了腫瘤生長(zhǎng)。

代謝組學(xué)數(shù)據(jù)顯示，高糖喂養(yǎng)在很大程度上，恢復(fù)了冷暴露下的腫瘤糖酵解。

這表明，通過高糖喂養(yǎng)對(duì)血糖進(jìn)行補(bǔ)償，可消除低溫誘導(dǎo)的腫瘤抑制；活化的BAT中，葡萄糖攝取增加是腫瘤抑制的重要機(jī)制。

此外，在高葡萄糖喂養(yǎng)下，4°C和30°C條件下的，CRC腫瘤中GLUT1的表達(dá)水平，基本相同。

這一數(shù)據(jù)表明，高糖喂養(yǎng)通過GLUT1介導(dǎo)的途徑，恢復(fù)癌細(xì)胞的葡萄糖攝取。

低溫激活BAT從而抑制腫瘤生長(zhǎng)的假設(shè)，在小鼠身上取得了樂觀的成果，那么可以推廣到人體嗎？

為了驗(yàn)證對(duì)人類的可行性，研究人員又招募了志愿者進(jìn)行試驗(yàn)，包括6名健康者（3男3女），和1名18歲的霍奇金淋巴瘤患者。

健康個(gè)體穿著非常輕便的衣服，每天在16°C的環(huán)境溫度下，連續(xù)14天，暴露2-6小時(shí)。

PET掃描分析顯示，6名健康志愿者在鎖骨上，頸椎和胸骨旁的雙側(cè)區(qū)域，表現(xiàn)出顯著的BAT激活。

接下來，研究人員對(duì)18歲的霍奇金淋巴瘤患者，進(jìn)行了一項(xiàng)試點(diǎn)研究。

在進(jìn)行這項(xiàng)研究前，該患者已接受了5個(gè)周期的，阿霉素，博來霉素，長(zhǎng)春花堿和達(dá)卡巴嗪的聯(lián)合化療。

在聯(lián)合化療的第5個(gè)周期，讓該患者穿著輕便的衣服，連續(xù)7天暴露于22°C環(huán)境中。

PET-CT掃描顯示，鎖骨上、頸椎和胸骨旁雙側(cè)區(qū)域，有大量BAT；其體內(nèi)BAT顯著激活、葡萄糖攝取增加，同時(shí)患者的腫瘤組織中葡萄糖攝取降低。

這些試驗(yàn)表明，在經(jīng)過冷暴露后，健康人和癌癥患者的BAT均被激活，而且當(dāng)癌癥患者處于寒冷條件下時(shí)，腫瘤組織中的葡萄糖攝取顯著降低。

冬泳的好處，我們之前分享過，提高免疫力，提高棕色脂肪水平，很多自身免疫問題的人，通過冬泳也得到了改變。

受冷大神wimhof的故事我們之前也給大家分享過，他說過一句很經(jīng)典的話：如果你每天死一次，你就知道什么是生命的意義了。

用“受冷療法”，來抑制腫瘤的生長(zhǎng)，雖然民間已經(jīng)有很多案例了，但是這在醫(yī)學(xué)界還是頭一次探索，值得開心的是，在人體身上也展現(xiàn)出了潛力。

除了低溫能夠誘導(dǎo)棕色脂肪外，藥物如β3信號(hào)激動(dòng)劑，和某些食物成分：比如辣椒、白藜蘆醇、姜黃素、綠茶、薄荷醇、魚源性O(shè)mega-3脂肪酸等，也能激活。

但是，不同途徑激活的棕色脂肪，是否具有抑制腫瘤的作用，我們目前還不清楚。

棕色脂肪幫助燃燒脂肪，是通過減少癌細(xì)胞攝取葡萄糖實(shí)現(xiàn)的，這一發(fā)現(xiàn)，也鞏固了糖代謝在腫瘤發(fā)展中的作用。