凝血是一個(gè)極其復(fù)雜的過程，涉及數(shù)十種因素和多種細(xì)胞類型——所有這些都發(fā)生在血液流動(dòng)的動(dòng)態(tài)環(huán)境中。這個(gè)過程的完美模型不存在。傳統(tǒng)上，我們對(duì)凝血的理解是基于僅涉及凝血因子的嚴(yán)重還原論方法（下圖）。

#1 啟動(dòng)階段

• 凝血由細(xì)胞上組織因子(TF) 的表達(dá)引發(fā)。該階段涉及的細(xì)胞通常是通常不暴露于血流的結(jié)締組織細(xì)胞（例如，成纖維細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞）。在出血期間，血液與這些細(xì)胞接觸，開始凝血。
• 組織因子促進(jìn)因子 VIIa、Xa、Va 和 IIa 的激活。這通過組織 因子（外在）途徑產(chǎn)生凝血酶。
• 任何從細(xì)胞膜解離的活化因子 Xa 將被組織因子途徑抑制劑 (TFPI) 或抗凝血酶迅速滅活。因此，凝血酶的產(chǎn)生定位于攜帶組織因子的細(xì)胞的表面。

#2 放大階段

• 活化刺激血小板顆粒的釋放，其中含有大量促凝物質(zhì)。
• 血小板活化觸發(fā)血小板膜磷脂的變化，在血小板上產(chǎn)生促凝膜表面。

• 凝血酶將 XI 切割為 XIa
• 凝血酶將 V 切割成 Va
• 凝血酶裂解 vWF-VIII 復(fù)合物，產(chǎn)生活化的 VIIIa 和游離的 vWF。游離的 vWF（von Willebrand 因子）介導(dǎo)血小板粘附和聚集。

#3 傳播階段

• 由于血小板顆粒釋放和 vWF 活性，額外的血小板被募集。
• XIa 激活內(nèi)在途徑，導(dǎo)致凝血酶的進(jìn)一步激活。這導(dǎo)致涉及因子 XI、IX、X、V 和 II（內(nèi)在凝血途徑）的周期性自動(dòng)放大回路。這會(huì)導(dǎo)致產(chǎn)生大量凝血酶（稱為“凝血瀑布”）。
• 大量凝血酶 (IIa) 導(dǎo)致纖維蛋白生成和凝塊形成。

PTT 正常時(shí) INR 延長

• 孤立的 INR 延長通常表明因子 VII 缺乏，因?yàn)檫@是 INR 而不是 PTT 的因子（上圖）。然而，共同通路蛋白（因子 X、V、II 或纖維蛋白原）的輕度缺乏也會(huì)導(dǎo)致 INR 異常。
• INR 延長與華法林患者的臨床凝血相關(guān)。然而，INR 延長與肝病或 DIC 患者（通常有許多凝血異常，包括缺乏內(nèi)源性抗凝劑，如蛋白 C 和 S）的出血并沒有很好的相關(guān)性。
• INR 代表了一種標(biāo)準(zhǔn)化不同實(shí)驗(yàn)室的 PT（凝血酶原時(shí)間）值的方法。INR和PT延長的臨床意義相同。INR 優(yōu)于 PT，因?yàn)樗芍貜?fù)且更容易解釋。

INR升高與PTT正常的鑒別診斷

• 維生素 K 缺乏癥（在 ICU 中并不少見，尤其是在慢性危重患者中）。 
• 使用了華法林。

• 肝?。ǜ斡不蚣毙愿喂δ芩ソ撸?/span>
• Xa 因子抑制劑（例如，利伐沙班、阿哌沙班）。
• DIC。
• 嚴(yán)重的狼瘡性抗凝血癥。
• 因子 VII 抑制劑（極為罕見）。
• 輕度、非特異性升高（ICU 患者的升高通常在 ~1.2-1.6 范圍內(nèi)，沒有臨床意義）。

• 10 mg IV 維生素 K 可用作治療和診斷方法，以幫助了解 INR 延長的原因。
• 如果維生素 K 給藥導(dǎo)致 INR 降低，則表明并治療維生素 K 缺乏或華法林效應(yīng)。
• 如果維生素 K 給藥未使 INR 正?；ɑ?INR 未完全正?；?，則排除存在孤立的維生素 K 缺乏癥。
• 維生素 K 必須靜脈注射（而不是口服）以排除吸收不良的可能性。

PTT 延長且 INR 正常

生理學(xué)

• 孤立的 PTT 異常通常反映因子 XII、XI、IX 或 VIII 的缺乏（因?yàn)檫@些是內(nèi)在激活途徑所獨(dú)有的；見上圖）。
• 因子 XII 或 XI 的缺乏可能會(huì)升高 PTT 而不會(huì)引起明顯的臨床凝血病。這些因素涉及 PTT 的實(shí)驗(yàn)室測量，但對(duì)體內(nèi)凝血不太重要。
• 因子 VIII 水平升高可能會(huì)縮短 PTT。這最常見于炎癥狀態(tài)，也見于妊娠、尿毒癥和服用環(huán)孢素的患者。   VIII 水平升高可能導(dǎo)致肝素或阿加曲班假性耐藥。

混合檢驗(yàn)

• 生成正常范圍的凝血實(shí)驗(yàn)室只需要約 50% 的大多數(shù)凝血因子。因此，如果 PTT 升高僅僅是由于某個(gè)因子缺乏，那么將患者的血漿與正常血漿以 1:1 的比例混合應(yīng)該會(huì)產(chǎn)生具有正常PTT 值的混合物。
• 如果 PTT 升高是由因子抑制劑（例如，中和抗體或狼瘡抗凝因子）引起的，則以 1:1 的比例與正常血漿混合不會(huì)產(chǎn)生具有正常 PTT 值的混合物。
• 混合檢驗(yàn)究可用于解析 PTT 升高的原因如下。

孤立性PTT升高的鑒別診斷

•   血友病 A（VIII 因子缺乏癥）
• Ⅷ因子缺乏的嚴(yán)重血管性血友病
• 血友病 B（因子 IX 缺乏癥）
• 因子 XI 缺乏（癥狀輕微）

• 普通肝素（包括肝素污染）。請(qǐng)注意，低分子量肝素通常不會(huì)影響 PTT，因此標(biāo)準(zhǔn)凝血試驗(yàn)可能無法檢測到它。
• 狼瘡性抗凝血癥（如果添加外源性磷脂會(huì)糾正）。
• 獲得性因子 VIII、IX 或 XI 的抑制劑。
• （PTT 升高也可能是假性升高引起的；在一個(gè)系列中，14% 的 PTT 升高只是假性升高）
  
  

INR 和 PTT延長

• INR 和 PTT 的延長表明兩種途徑中共有的因子（因子 X、V、II 和纖維蛋白原）缺乏。
• 凝血系統(tǒng)的整體異常往往會(huì)影響 INR 和 PTT（例如 DIC）。

INR和PTT升高的鑒別診斷

• 嚴(yán)重的華法林效應(yīng)或維生素K缺乏癥。
• 嚴(yán)重的肝功能障礙。
• 用藥影響。
   直接凝血酶抑制劑（如阿加曲班、達(dá)比加群）。
   高水平的非分化肝素。
• DIC。
• 極低的纖維蛋白原（低于~80 mg/dL）。注意，正常的PT和INR并不能排除低纖維蛋白原血癥。

• 狼瘡抗凝癥，嚴(yán)重。
• 涉及因子 V、X 或 II 的罕見缺乏癥或抑制劑。
• 升高的纖維蛋白原降解產(chǎn)物（溶栓后）。
• 凝血因子稀釋導(dǎo)致大出血。
• 與系統(tǒng)性淀粉樣變性相關(guān)的因子 X 缺乏。

病因不明的 INR 和 PTT 升高的處理方法

• 查看藥物清單（尋找任何凝血酶抑制劑或肝素）。
• 檢查纖維蛋白原和 D-二聚體水平（以評(píng)估低纖維蛋白原血癥或DIC）。
• 檢查肝功能檢查。
• 如果可能存在維生素 K 缺乏癥或華法林，則可以考慮使用 IV 維生素 K 進(jìn)行診斷/治療挑戰(zhàn)。

凝血酶時(shí)間和纖維蛋白原水平

生理 

• 這兩項(xiàng)測試都涉及將活化的凝血酶添加到患者的血漿中。該測定評(píng)估凝血酶催化纖維蛋白原聚合的能力。
• 凝血酶時(shí)間涉及使用未稀釋的血漿。

• 纖維蛋白原的克勞斯測定法涉及使用 稀釋的血漿。


這稀釋了抑制劑（例如，肝素），使克勞斯測定法更多地關(guān)注纖維蛋白原功能。
雖然克勞斯測定通常被稱為“纖維蛋白原水平”，但它實(shí)際上是纖維蛋白原功能的測定。

低纖維蛋白原的鑒別診斷（使用克勞斯纖維蛋白原測定）

• DIC。
• 肝病。
• 大量輸血后稀釋。
• 纖溶亢進(jìn)：
• 給予溶栓劑后。
• 惡性腫瘤或肝硬化（即加速血管內(nèi)凝血和纖維蛋白溶解）。
• 遺傳性纖維蛋白原異常（例如，低纖維蛋白原血癥、異常纖維蛋白原血癥）。

凝血酶時(shí)間延長的鑒別診斷

• (1) 任何導(dǎo)致低纖維蛋白原的原因（參見上面的列表??）。
• (2) 抑制劑物質(zhì)（這些不會(huì)對(duì)克勞斯纖維蛋白原測定產(chǎn)生很大影響，盡管高水平的普通肝素可能會(huì)導(dǎo)致克勞斯纖維蛋白原水平有所降低。）
• 直接凝血酶抑制劑（如阿加曲班、達(dá)比加群）。
• 高水平的普通肝素。
• 抑制凝血酶的藥物：
• 升高的纖維蛋白原降解產(chǎn)物（溶栓后）。

凝血酶時(shí)間與克勞斯纖維蛋白原測定的臨床應(yīng)用

• 凝血酶時(shí)間和纖維蛋白原提供了相對(duì)相似的信息。
• 凝血酶時(shí)間不太廣泛可用，并且檢查時(shí)間較慢。因此，纖維蛋白原在臨床上得到更廣泛的應(yīng)用。纖維蛋白原也是一項(xiàng)更具可操作性的實(shí)驗(yàn)室研究，具有明確的輸血目標(biāo)。

TEG（血栓彈力圖）的優(yōu)勢

• TEG 提供了更綜合的凝血評(píng)估，可以評(píng)估凝血因子、內(nèi)源性抗凝因子和細(xì)胞成分的相互作用。

• TEG 允許評(píng)估溶栓作用，這是使用常規(guī)凝血試驗(yàn)無法測量的。
• TEG 可以快速測試肝素對(duì)凝血的影響。使用大多數(shù)醫(yī)院提供的常規(guī)研究是不可能的。
• TEG 允許臨床醫(yī)生避免將注意力集中在 INR 上，隨后使用血漿來努力使 INR 正常化。避免使用 INR 驅(qū)動(dòng)的血液制品輸注可能是使用 TEG 的最大優(yōu)勢。與使用血小板計(jì)數(shù)相比，使用 TEG 作為血小板輸注的觸發(fā)因素同樣可以減少血小板輸注。
• 與傳統(tǒng)凝血實(shí)驗(yàn)室相比，TEG 可以實(shí)現(xiàn)更快的檢驗(yàn)時(shí)間。許多醫(yī)院都有在線門戶，允許臨床醫(yī)生實(shí)時(shí)查看 TEG 追蹤。

TEG的弱點(diǎn)

• 標(biāo)準(zhǔn) TEG 通常不能測量大多數(shù)抗血小板藥物的作用（例如，阿司匹林、氯吡格雷等）。這些藥物的檢測需要特定的血小板圖譜研究。

• TEG 對(duì)檢測 DOAC 不敏感（例如，riveroxiban、apixiban、dabigatran）。
• TEG 對(duì)許多其他凝血異常不敏感：
• 馮維勒布蘭德病。
• 缺乏抗凝血酶-III、蛋白 C、蛋白 S 或因子 V Leiden。
• 低溫的影響（測定在 37 ℃下進(jìn)行）。
• 低鈣血癥會(huì)被忽略（因?yàn)闃悠分刑砑恿送庠葱遭}）。
• TEG無法確定罕見凝血異常的診斷（例如，區(qū)分因子 VII 缺乏與因子 VIII 缺乏）。

TEG 最有用的情況

• TEG 對(duì)同時(shí)發(fā)生多種凝血異常的復(fù)雜凝血病 最有幫助：

• TEG對(duì)于調(diào)查一個(gè)簡單的凝血問題 不太有用：

TEG 產(chǎn)生大量參數(shù)。這些參數(shù)往往被過度解釋，以不基于證據(jù)的方式。最值得注意的是，α角經(jīng)常被吹捧為纖維蛋白原功能的反映。這似乎是一個(gè)神話：α角實(shí)際上是纖維蛋白原和血小板功能的反映。為了真正確定纖維蛋白原功能，需要更專業(yè)的 TEG 測定（包括阿昔單抗的功能性纖維蛋白原測定，以消除血小板功能并單獨(dú)闡明纖維蛋白原活性）。

反應(yīng)時(shí)間（R-時(shí)間）

• 這測量了在添加高嶺土（一種觸發(fā)內(nèi)在途徑的接觸激活劑）之后直到凝血開始的時(shí)間延遲。
• R-time 是通過內(nèi)在途徑（最類似于 PTT）的酶促凝固的測量值。
• 出血患者的 R 時(shí)間延長表明低凝狀態(tài)。這可能會(huì)觸發(fā)新鮮冷凍血漿或凝血酶原產(chǎn)品濃縮物 (PCC) 的給藥。
• 正常的 R 時(shí)間顯示完整的酶促凝固。此類患者不太可能從新鮮冷凍血漿 (FFP) 的給藥中受益。對(duì)于 INR 和/或 PTT 升高的肝硬化或 DIC 患者，發(fā)現(xiàn) R 時(shí)間正?？赡苁且粋€(gè)非常有用的發(fā)現(xiàn)——否則他們可能傾向于輸注新鮮冷凍血漿。
• 減少的 R 時(shí)間可能表明高凝狀態(tài)，增加血栓栓塞并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。

肝素效應(yīng)

• 如果 R 時(shí)間延長（顯示酶促低凝），實(shí)驗(yàn)室將反射性地用肝素酶進(jìn)行 TEG（消除肝素的作用）。
• 如果第二個(gè) TEG（“肝素酶 TEG”）的 R 時(shí)間比初始 TEG（“天然 TEG”）低 >25%，則表明存在肝素效應(yīng)。
• 肝素效應(yīng)可能由外源性或內(nèi)源性肝素引起：

最大振幅 (MA)

• 這是最大的凝塊強(qiáng)度。它反映了 纖維蛋白原和血小板的聯(lián)合功能。
• 出血患者的低 MA 可能表明輸注血小板和/或纖維蛋白原有益。血小板與纖維蛋白原的選擇可能取決于臨床情況：

30 分鐘內(nèi)裂解 (LY30)

• LY30 反映了 30 分鐘內(nèi)凝塊分解的程度。不幸的是，標(biāo)準(zhǔn) TEG 檢測對(duì)纖溶亢進(jìn)相當(dāng)不敏感。因此，正常的 LY30不排除纖溶亢進(jìn)。大多數(shù)研究和臨床醫(yī)生將異常 LY30 定義為超過約 3%。

• Y30 升高表明纖溶亢進(jìn)。在臨床出血的情況下，這表明纖溶抑制劑（例如氨甲環(huán)酸）有益。

• 完全沒有凝塊溶解（即 LY30 = 0）可能表明存在纖維蛋白溶解受到抑制的情況（也稱為“纖維蛋白溶解關(guān)閉”），這可能會(huì)增加血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)。然而，這在重癥患者中很常見，因此其確切意義尚不清楚。

功能性纖維蛋白原測量

• 纖維蛋白原水平的測定需要單獨(dú)的 TEG 追蹤，通過添加血小板抑制劑（例如，阿昔單抗）進(jìn)行。
• 在存在血小板抑制的情況下，曲線的最大振幅 (MA) 僅反映了纖維蛋白原的作用。
• 在不久的將來，納入功能性纖維蛋白原評(píng)估可能會(huì)成為所有 TEG 系統(tǒng)的標(biāo)準(zhǔn)組件。

TEG 已被驗(yàn)證可在各種極具挑戰(zhàn)性的條件下（例如，肝移植手術(shù)、心胸手術(shù)、復(fù)雜創(chuàng)傷）指導(dǎo)手術(shù)室中的血液制品使用。在手術(shù)室之外，支持 TEG 的證據(jù)主要集中在肝硬化患者身上。