在第三期遺傳咨詢科普講座中，我們榮幸地邀請到了復旦大學附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院產(chǎn)前診斷中心/上海集愛遺傳與不育診療中心的張碩博士、南京醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院生殖醫(yī)學中心的吳畏主任和山東省立醫(yī)院的孫妍副主任。主講人張碩博士就遺傳基因報告有哪些類型、一般包括哪些內(nèi)容、非專業(yè)人士如何初步看懂遺傳基因報告三方面，手把手向大家傳授了遺傳基因報告的必修知識點。本文將帶大家回顧12月3日晚20點直播講座的精彩內(nèi)容。

01遺傳基因報告有哪些類型？ 

染色體核型分析報告，適應人群：

不孕不育、復發(fā)性流產(chǎn)、不良孕產(chǎn)史、各個年齡段的發(fā)育異常（胎兒期、新生兒期、兒童期、青少年期和成年期）和其他情況。

拷貝數(shù)變異（CNV）報告，適應人群：

智力低下兒童、發(fā)育遲緩兒童、精神異常兒童、超聲異常的胎兒、先天性出生異常新生兒和其他情況。

基因檢測報告，報告類型大致分為：

單個基因、基因包（具有關(guān)聯(lián)性一組基因）、臨床常見基因、全外顯子、全基因組。

02遺傳基因報告一般包括哪些內(nèi)容？

• 基本病史信息：被檢測人的基本信息，包括姓名、年齡、性別、門診號、簡單的病史、檢測時期、檢測樣本的類型等，在拿到報告后需核對確認是否與被檢測者的信息相吻合。

• 報告結(jié)果：最重要的一部分，顯示結(jié)果正常或異常。

• 結(jié)果說明：對結(jié)論或結(jié)果的解釋，可幫助非專業(yè)人士理解因何獲得該結(jié)論或結(jié)果。

• 備注/聲明：主要是對該基因檢測做一些說明，比如檢測范圍、局限性等。

普通遺傳基因報告通常包括以上四部分。作為非專業(yè)人士，主要關(guān)注報告的結(jié)果與結(jié)果說明兩部分，而基本病史信息和備注/聲明部分主要用以核對被檢測人身份與基因檢測的范圍與局限。

03非專業(yè)人士如何初步看懂遺傳基因報告？

以常見的全外顯子檢測報告為例。

正規(guī)的全外顯子報告通常在報告結(jié)果的部分有4個表格和1個結(jié)論。

• 檢測結(jié)論是檢測結(jié)果中最核心的部分，是對總結(jié)下結(jié)論。

• 表一：可以解釋患者表型的致病或疑似致病的變異，內(nèi)容主要包括基因名稱、染色體位置和基因變異信息、合子類型、疾病名稱、遺傳模式、變異來源、變異分類。

合子類型分為：

• 雜合：兩個等位基因中存在一個變異（除了性染色體外，每人有兩套染色體，一套來自于父親的精子，另一套來自于母親的卵子。若精子或卵子中存在一個變異，這樣的組合就稱為雜合）；

• 純合：兩個等位基因相同位置存在相同變異（若精子和卵子的基因在相同的位置各存在一個相同的變異，亦即存在兩個突變，這樣的組合就稱為純合）；

• 復合雜合：兩個等位基因存在不同變異（若精子和卵子的同一個基因在不同的位置發(fā)生了變異，亦即在不同位置的兩個突變所組成的等位基因，這樣的組合就稱為復合雜合）；

• 半合子：無等位基因，如X連鎖的男性（主要針對男性而言，因為正常男性是一條X染色體、一條Y染色體，X染色體來自于母親，Y染色體來自于父親，X染色體沒有對應的等位基因。若X染色體上出現(xiàn)了變異，這樣的組合就稱為半合子）；

• 野生型：基因正常，無基因變異。

遺傳模式分為：

• AD：常染色體顯性遺傳（Autosomal dominant inheritance）?；颊唠p親中往往其中之一是患者，且大多為雜合體，患者的同胞約有50%概率患病，且男女發(fā)病機會均等，患者的子女都有50%概率的發(fā)病風險，如系譜中所示本病存在連續(xù)遺傳現(xiàn)象。雙親無病時，子女一般不患病；

• AR：常染色體隱性遺傳（Autosomal recessive inheritance）。相比于AD遺傳模式，患者數(shù)量更少，在系譜中散發(fā)或隔代出現(xiàn)，患者是致病基因的純合或復合雜合體，其父母不一定發(fā)病，但都是致病基因的攜帶者，患者的同胞約有25%概率患病，且男女發(fā)病機會均等。近親結(jié)婚時，后代的發(fā)病率明顯升高；

• XLR：X染色體連鎖的隱性遺傳（X-Linked recessive inheritance）。男性的發(fā)病率遠高于女性，女性雜合子通常不發(fā)病，但由于受X失活的影響，相當部分女性雜合子可能表現(xiàn)出不同程度的表型。男性患者的致病基因只通過女兒往下傳遞，不存在傳遞給兒子致病基因的現(xiàn)象，兒子的致病基因只能來自于母親；

• Y：Y染色體連鎖遺傳（Y-Linked inheritance）?；颊邇H限于男性，父-子遺傳是唯一的遺傳方式；

• Mt：線粒體遺傳（Mitochondrial inheritance）。

變異來源通常分為：NA（Not available，未知）、Pat（Paternal，父源）、Mat（Maternal，母源）、新發(fā)。

變異分類，與檢測結(jié)果相呼應，大致分為5類：

• 致?。航Y(jié)果非常明確，病因已經(jīng)找到，致病性毋庸置疑（99%）；

• 可能致?。航Y(jié)果比較明確，病因基本找到。通常，這類變異有證據(jù)表明它們最終將被確定為致病，但由于不多見、已知病例少、科學研究少等因素，目前的證據(jù)尚不夠完全確定其為致病性（90%）；

• 臨床意義不明：結(jié)果不明確，病因暫未找到。這是一個范圍廣泛的分類，可能在以后通過其他的病例證據(jù)將被證實為致病性或良性（50%）；

• 可能良性：通常，這些變異有較多的證據(jù)表明它們可能與遺傳病無關(guān)，基本確定沒有致病性（10%）；

• 良性：通常是多態(tài)性，此類變異在人群中攜帶率應較高，沒有致病性（0%）。

對于致病和可能致病的報告，診斷既已明確，不需要再做進一步檢查，可以直接根據(jù)此診斷進行后續(xù)的生育干預。對于臨床意思不明的報告，由于病因暫未找到，可能還需要進一步檢查，不能據(jù)此進行后續(xù)的生育干預。

• 表二：變異所致疾病的主要臨床表征與所提供的患者的主要臨床表型相吻合，但變異的臨床意義未明或遺傳模式不符。當表一沒有給出明確的診斷結(jié)果時，表二的結(jié)果需要認真對待。

• 表三：對診斷本身的意義不大，但更具有科研價值。僅與患者部分臨床表型相關(guān)的其他變異，目前無法完全解釋該發(fā)現(xiàn)與患者表型之間的關(guān)系，舉出信息供臨床醫(yī)生參考。

• 表四：ACMG建議發(fā)現(xiàn)，主要起提示作用。美國醫(yī)學遺傳學會（ACMG）建議對59個單基因遺傳病相關(guān)基因中的已知（Known Pathogenic, KP）或預期致病變異（Expected Pathogenic, EP）進行報告。此類遺傳疾病很可能與患者目前臨床表現(xiàn)及診斷無關(guān)，但均涉及可以進行早期干預的嚴重疾病。

• 結(jié)果解讀：這部分可以幫助非專業(yè)人士很好地理解結(jié)果。

指出了具體的基因突變所導致的疾病，并說明了該疾病相應的臨床表型；對表一中的基因突變進行解讀，同時解釋定義為該變異分類的原因。

由于每種檢測都存在一定局限性，若結(jié)果說明表示“未發(fā)現(xiàn)明顯異?！?，并不等于“正?！?。若突變分類是致病性的，并不等于“孩子不能要”，此時要注意疾病臨床表型的嚴重性和臨床外顯率的問題。

在產(chǎn)前CNV的報告中，經(jīng)常會看到VUS，VUS所指的是臨床意義不確定，病因、遺傳變異和疾病之間的關(guān)系都沒有明確。此時，更要注意家族史、胎兒在產(chǎn)檢過程中影像學的檢查結(jié)果等。

• 檢測方法的局限性聲明：主要對該基因檢測進行說明，包括檢測技術(shù)的介紹、檢測范圍、局限性等。

04診斷明確之后，可進行第三代試管嬰兒

第三代試管嬰兒的流程：

• 明確遺傳診斷（必要前提）；

• 門診醫(yī)生會制定促排卵方案；

• 兩周左右激素排卵（對女性身體無傷害）；

• B超監(jiān)測下取卵（根據(jù)個人需求選擇麻醉）；

• 體外受精和胚胎培養(yǎng)；

• 胚胎發(fā)育到囊胚階段時進行細胞活檢并冷凍；

• 對活檢下來的細胞進行遺傳檢測；

• 拿到檢測報告（約取卵后1個月）并確定是否合適胚胎移植；

• 胚胎移植后成功妊娠到孕中期進行產(chǎn)前診斷；

• 健康胎兒出生。

由于在胚胎時只是取了幾個細胞活檢進行疾病診斷，這一檢測存在一定局限性，可能導致漏診的情況。萬一漏診，在產(chǎn)前診斷時可以補救，可以干預處理。

第三代試管嬰兒的成功率：

• 生化成功率：每一次移植，胚胎著床HCG陽性的概率是50%-70%；

• 臨床成功率：每一次移植，B超下檢測到卵黃囊的概率是40%-65%；

• 活產(chǎn)率：每一次移植，臨床分娩能夠誕生胎兒的概率是35%-60%；

• 促排卵周期累計成功率：每個促排卵周期的功能率與拿到的不患病胚胎數(shù)目有關(guān)。

第三代試管嬰兒的費用：5-7萬/周期（上海）

張碩博士寄語

雖然今年罕見病的主題詞是

“Rare Is Many”，

但我希望，

“In the coming future, rare is rare”，

在未來，罕見病能夠真的罕見。

關(guān)于張碩主任

• 復旦大學附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院產(chǎn)前診斷中心，上海集愛遺傳與不育診療中心遺傳學/婦產(chǎn)科學聯(lián)合博士；

• 哈佛大學訪問學者；

• 主要從事產(chǎn)前遺傳學診斷、胚胎植入前遺傳學診斷（第三代試管嬰兒PGT）、遺傳報告解讀等臨床工作；

• 作為生殖遺傳團隊主要成員，完成了國內(nèi)首例先天性腎上腺皮質(zhì)增生（CAH）、X連鎖-連鎖重癥聯(lián)合免疫缺陷?。╔SCID）等疾病的第三代試管嬰兒；

• 作為第一發(fā)明人主導完成了世界首例染色體平衡易位'PGH脫染’技術(shù)試管嬰兒，徹底阻斷易位等染色體結(jié)構(gòu)變異向子代的遺傳傳遞，該技術(shù)已經(jīng)獲得該領(lǐng)域國際上首個國家發(fā)明專利。

關(guān)于七色堇

七色堇罕見病是一家罕見病患者服務平臺，致力于罕見病藥物療法、特醫(yī)食品的引進，推進患者參與新藥研發(fā)，同時提供前沿科普、遺傳咨詢、心理咨詢等服務，幫助患者提高生活質(zhì)量。