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鄭希元, 劉國偉. 《醫(yī)藥新技術(shù)與專利法》[M]. 北京: 知識產(chǎn)權(quán)出版社, 2022, 28-33.自2001年起，《麻省理工科技評論》（MIT
Technology Review）每年都會評選出當(dāng)年的“全球十大突破性技術(shù)”，即每年列舉10個即將對人類生活帶來深遠(yuǎn)影響的單項(xiàng)技術(shù)或者一系列技術(shù)。這份在全球科技領(lǐng)域舉足輕重的榜單曾精準(zhǔn)預(yù)測了腦機(jī)接口、量子密碼、靈巧機(jī)器人、智慧傳感城市、深度學(xué)習(xí)等諸多熱門技術(shù)的崛起。在2020年“全球十大突破性技術(shù)”中，人工智能發(fā)現(xiàn)因子（AI-discovered
molecules）、超個性化藥物（hyper-personalized
medicine）和抗衰老藥物（anti-aging drugs）[1]三項(xiàng)生物醫(yī)藥領(lǐng)域的相關(guān)技術(shù)紛紛入圍，其中人工智能發(fā)現(xiàn)因子（AI制藥）和超個性化藥物（基因療法）這兩項(xiàng)技術(shù)最受關(guān)注。目前，人工智能（artificial intelligence，AI）技術(shù)在生物醫(yī)藥領(lǐng)域應(yīng)用主要有藥物研發(fā)、醫(yī)學(xué)影像、輔助診療和基因分析四個細(xì)分領(lǐng)域。根據(jù)Global Market Insight的數(shù)據(jù)報(bào)告，全球人工智能醫(yī)療市場中，藥物研發(fā)細(xì)分領(lǐng)域所占份額最大，約為35%。[2]科學(xué)家們正利用AI技術(shù)發(fā)現(xiàn)可能在醫(yī)療保健領(lǐng)域發(fā)揮驚人效用的新分子，這是人類與機(jī)器協(xié)作發(fā)揮巨大力量的又一證明（見圖1-1-18[3]）。  圖1-1-18 AI技術(shù)在藥物發(fā)現(xiàn)中的應(yīng)用
2019年9月，中國香港Insilico Medicine公司和多倫多大學(xué)的研究團(tuán)隊(duì)實(shí)現(xiàn)了重大實(shí)驗(yàn)突破，通過合成人工智能算法發(fā)現(xiàn)了幾種候選藥物分子，證明了AI技術(shù)發(fā)現(xiàn)分子策略的有效性。研究人員利用與深度學(xué)習(xí)和生成模型相關(guān)的技術(shù)，即類似于讓人工智能機(jī)器人——阿爾法狗（AlphaGo）在圍棋比賽中擊敗世界冠軍李世石和柯潔的技術(shù)，成功確定了大約30000種具有理想特性的新分子。他們從中選擇了6種進(jìn)行藥物合成和相關(guān)測試，其中一種在動物實(shí)驗(yàn)中表現(xiàn)出了較高的活性，被證明很有希望成為新的治療藥物。這是AI技術(shù)第一次從零開始發(fā)現(xiàn)全新藥物分子。傳統(tǒng)新藥開發(fā)的商業(yè)化平均花費(fèi)約26億美元，耗時約10年之久且成功率不到10%，原因在于很難找到有希望成為藥物的分子，并且分子鑒定既耗時又困難重重。在AI技術(shù)的支持下，研發(fā)人員得以快速、有效地評估數(shù)百萬種分子構(gòu)型，并從中選擇符合需求的選項(xiàng)。[4]實(shí)際上早在1990年美國國家科學(xué)院成員、哥倫比亞大學(xué)化學(xué)教授、哥倫比亞生物分子模擬中心主任Richard Friesner就已經(jīng)創(chuàng)立了行業(yè)內(nèi)第一家計(jì)算藥物研發(fā)公司Schr?dinger。1995年，Schr?dinger獲得了計(jì)算生物學(xué)領(lǐng)域哥倫比亞大學(xué)計(jì)算生物學(xué)和生物信息學(xué)的高級研究學(xué)者David E. Shaw的第一筆投資。近20年后，David E. Shaw親自參與創(chuàng)立了Relay Therapeutics。Schr?dinger和Relay Therapeutics已分別于2020年2月和7月在納斯達(dá)克上市，其中Schr?dinger的股價從首發(fā)價17美元一度漲到近百美元。而在中國，晶泰科技、英矽智能和深度智耀等AI制藥企業(yè)在資本市場上也備受追捧，而眾多科技公司也紛紛跨界布局AI制藥領(lǐng)域，騰訊公司成立云深智藥，百度公司成立百圖生科，阿里云公司與全球健康藥物研發(fā)中心合作開發(fā)AI藥物研發(fā)和大數(shù)據(jù)平臺，華為、字節(jié)跳動等公司在AI制藥領(lǐng)域亦有動作。2021年5月10日，在首屆中國生物計(jì)算大會上，百度公司創(chuàng)始人、董事長兼CEO，百圖生科創(chuàng)始人兼董事長李彥宏表示，依靠生物計(jì)算引擎，能夠有效利用大量生物數(shù)據(jù)，把藥物發(fā)現(xiàn)的“大海撈針”變成“按圖索驥”，為人類的生命健康謀福祉；希望利用AI技術(shù)，縮短藥物研發(fā)的時間，降低藥物的副作用，減輕患者的巨大醫(yī)療負(fù)擔(dān)，為每一個生命爭取更多的可能性。[5]2020年12月，國家知識產(chǎn)權(quán)局知識產(chǎn)權(quán)發(fā)展研究中心發(fā)布的新基建領(lǐng)域（人工智能）知識產(chǎn)權(quán)發(fā)展?fàn)顩r調(diào)查研究報(bào)告顯示，智慧醫(yī)療領(lǐng)域?qū)＠暾埛矫妫俣裙疚涣械谝唬?/span>2021年4月，百度公司發(fā)布的百度人工智能專利白皮書顯示，百度公司的人工智能專利申請量超過1萬件。[6]那么，AI技術(shù)究竟如何制藥呢？主要體現(xiàn)在靶點(diǎn)藥物研發(fā)、藥物挖掘、化合物篩選、預(yù)測ADMET性質(zhì)[7]、藥物晶型預(yù)測、病理生物學(xué)研究和藥物重定位等方面。[8]AI制藥公司也因此有著不同的差異化路徑選擇。晶泰科技的切入點(diǎn)是在臨床前研究環(huán)節(jié)的晶型預(yù)測以及提高ADMET性質(zhì)預(yù)測的準(zhǔn)確性方面，尤其是晶型預(yù)測。一旦臨床候選藥物的化合物結(jié)構(gòu)確定，研究人員就要確定藥物晶型。晶型等固相的選擇，不僅關(guān)系藥物的質(zhì)量、決定后續(xù)的藥物制劑設(shè)計(jì)，同時涉及藥物的專利保護(hù)期限，藥物固相專利可以使藥物專利保護(hù)的時間延長2~6年。晶泰科技利用計(jì)算化學(xué)、量子物理以及人工智能等相關(guān)技術(shù)搭建了一個藥物晶體預(yù)測的新系統(tǒng)。該新系統(tǒng)在一場由輝瑞公司組織的測試中表現(xiàn)驚人，對比輝瑞公司的內(nèi)部實(shí)驗(yàn)結(jié)果，晶泰科技對于三個藥物分子的晶型預(yù)測準(zhǔn)確度達(dá)到了100%。2020年9月28日，晶泰科技正式宣布完成3.188億美元C輪融資，從而創(chuàng)造了當(dāng)時全球AI藥物研發(fā)領(lǐng)域融資額的最高紀(jì)錄。英矽智能的業(yè)務(wù)重點(diǎn)在于臨床前候選化合物的發(fā)現(xiàn)。傳統(tǒng)的藥物發(fā)現(xiàn)首先是對數(shù)萬個分子進(jìn)行測試篩選，然后進(jìn)一步合成和測試其中的數(shù)百個分子，以便得到少數(shù)幾個適合臨床前研究的候選藥物。如果涉及新靶點(diǎn)的話，這一過程需要花費(fèi)大約4年的時間和數(shù)千萬美元的投入，而英矽智能獲得全球首例完全由 AI 驅(qū)動發(fā)現(xiàn)的特發(fā)性肺纖維化（idiopathic pulmonary fibrosis，IPF）的新靶點(diǎn)，以及針對該靶點(diǎn)設(shè)計(jì)的全新化合物，其IPF臨床前候選化合物僅用時不到18個月，總成本約為180萬美元，合成和測試了不超過80個小分子化合物。2021年6月22日，英矽智能因獲得255億美元C輪融資而轟動醫(yī)藥界，投資方陣容超20多家，包括華平投資、啟明創(chuàng)投、創(chuàng)新工場、禮來亞洲基金以及奧博資本等國內(nèi)外知名投資機(jī)構(gòu)。[9]深度智耀的業(yè)務(wù)重心則是文本智能方向，即為生物醫(yī)藥企業(yè)提供基于自然語言處理（natural language
processing，NLP）技術(shù)，以及深入業(yè)務(wù)場景的文檔管理系統(tǒng)、項(xiàng)目管理系統(tǒng)、自動寫作/翻譯/排版、知識圖譜等工具平臺。Benevolent AI公司的研發(fā)重點(diǎn)則在于通過尋找連接藥學(xué)、醫(yī)學(xué)、物理學(xué)和材料學(xué)等科學(xué)領(lǐng)域之間可能遺漏的知識而提出相應(yīng)的候選藥物，從而進(jìn)一步篩選對某些疾病有效的分子結(jié)構(gòu)。上述科學(xué)領(lǐng)域的專業(yè)論文非常廣泛，但這些專業(yè)論文中有大量獨(dú)立的專業(yè)知識和研究結(jié)果，快速且有針對性地組織和連接這些知識并發(fā)現(xiàn)其中可能遺漏的知識的能力對于藥物挖掘是極其重要的。2016年，Benevolent AI公司通過人工智能算法在1周內(nèi)確定了5種用于治療肌萎縮側(cè)索硬化的假想藥物，緊接著使用AI算法建模以確認(rèn)這些假想藥物對于睡眠的潛在影響，從而將早期藥物研發(fā)的時間縮短了4年，平均效率提高60%。[10]目前，AI制藥仍處于發(fā)展早期階段，面臨不少挑戰(zhàn)。AI制藥公司面臨的挑戰(zhàn)首先是數(shù)據(jù)問題，數(shù)據(jù)與AI技術(shù)相輔相成，得益于計(jì)算機(jī)信息技術(shù)科技革命，通過海量數(shù)據(jù)的積累和處理，AI技術(shù)才能得以快速發(fā)展。雖然醫(yī)藥企業(yè)本身具有足夠多的數(shù)據(jù)，但由于這些數(shù)據(jù)大多屬于企業(yè)技術(shù)秘密的范疇，是企業(yè)的生命線，即使雙方存在合作關(guān)系，也很少分享給AI制藥企業(yè)。因此，目前AI制藥公司的數(shù)據(jù)絕大多數(shù)來源于醫(yī)藥企業(yè)、科研機(jī)構(gòu)或大專院校向社會公開的數(shù)據(jù)，但這些數(shù)據(jù)的量非常有限且質(zhì)量不高。眾所周知，所有AI技術(shù)都需要基于大量數(shù)據(jù)來訓(xùn)練和深度學(xué)習(xí)，但現(xiàn)實(shí)情況卻是，整個醫(yī)藥行業(yè)的高質(zhì)量數(shù)據(jù)非常缺乏。AI制藥公司面臨的另一挑戰(zhàn)是算法問題。以英矽智能的小分子生成化學(xué)AI系統(tǒng)為例，最開始該系統(tǒng)有200多種算法來計(jì)算化合物的結(jié)構(gòu)，之后英矽智能逐漸淘汰一些計(jì)算不準(zhǔn)確的算法，將算法精簡到30種左右。算法越精簡，產(chǎn)生的化合物越精準(zhǔn)，成功率就越高。[11]此外，在已有算法的基礎(chǔ)上，開發(fā)出新的更適合于藥物研發(fā)的算法也顯得尤為重要。例如，中山大學(xué)藥學(xué)院藥物分子設(shè)計(jì)研究中心的徐峻等人基于已有的圖論算法，例如分子圖識別算法（GMA）、分子圖簇分析算法（SCA）、分子類藥指數(shù)算法（DLI）、原子中心片段方法（ACF）等，發(fā)展了一系列新的圖論算法，例如從分子庫中導(dǎo)出高頻子結(jié)構(gòu)的從頭計(jì)算算法（DSGA）、3D分子疊合算法（GSA）、專注局部子結(jié)構(gòu)特征的3D子結(jié)構(gòu)相似度算法（LSA）等，并提出基于化學(xué)基元的藥物分子設(shè)計(jì)方法學(xué)建立人工智能技術(shù)與虛擬-實(shí)體篩選平臺結(jié)合的原創(chuàng)藥物發(fā)現(xiàn)體系。在這個原創(chuàng)藥物發(fā)現(xiàn)體系的支持下，徐峻等人首次發(fā)現(xiàn)靶向RANK-RANKL的抗骨質(zhì)疏松小分子先導(dǎo)化合物（之前的RANK-RANKL抑制劑是抗體，有免疫副作用）、靶向LXRb新機(jī)制（首次發(fā)現(xiàn)吡咯烷-吲哚螺環(huán)化合物通過激動LXRb誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡）的抗腦膠質(zhì)瘤先導(dǎo)化合物。這些藥物的先導(dǎo)化合物已經(jīng)被成功轉(zhuǎn)讓，并進(jìn)入臨床前研究階段。[12]此外，對于調(diào)整人工智能相關(guān)社會關(guān)系的知識產(chǎn)權(quán)法律而言，AI制藥也產(chǎn)生了一定的沖擊，人工智能產(chǎn)出物知識產(chǎn)權(quán)保護(hù)規(guī)則存在爭議，其主要體現(xiàn)為兩個方面：①智能機(jī)器人的發(fā)明人資格問題；②人工智能生成物的知識產(chǎn)權(quán)客體范圍問題。[13]關(guān)于智能機(jī)器人的發(fā)明人資格問題，分為兩派觀點(diǎn)。一派主張智能機(jī)器人雖然具有相當(dāng)智性，但其不具有人之心性與靈性，與具有“人類智慧”的自然人和自然人集合體是無法簡單等同的，從現(xiàn)行專利法基本原理、法律規(guī)定和司法實(shí)踐出發(fā)，智能機(jī)器人仍無法歸入民事權(quán)利主體行列；而另一派則主張智能機(jī)器人應(yīng)當(dāng)被賦予法律人格，其為“有限人格”或“次等人格”，未來世界的智能機(jī)器人將更多地以“類人主體”（即能夠表現(xiàn)人類獨(dú)特性特征的擬人化物體）的方式出現(xiàn)，從事發(fā)明者可以是一個人或一個事物（thing）例如智能機(jī)器人，未必需要是自然人和自然人集合體，如果不認(rèn)可智能機(jī)器人的發(fā)明人資格，將使有些發(fā)明難以成為可受專利保護(hù)的發(fā)明。關(guān)于人工智能生成物的知識產(chǎn)權(quán)客體范圍問題，中南財(cái)經(jīng)政法大學(xué)吳漢東教授認(rèn)為，應(yīng)當(dāng)主要關(guān)注知識產(chǎn)權(quán)客體關(guān)于人工智能生成物的排除領(lǐng)域，其至少包括以下三個方面：一是有悖公共秩序的發(fā)明，例如作為犯罪工具的“殺手機(jī)器人”，應(yīng)在禁止授權(quán)之列；二是不屬于技術(shù)方案的發(fā)明，例如依賴數(shù)據(jù)處理和增強(qiáng)算法所形成的速算法、游戲方案、比賽規(guī)則，以及疾病的診斷和治療方法，不能作為技術(shù)方案授予專利；三是存在不可預(yù)測性和潛在不可逆性的某些發(fā)明，例如存在“機(jī)器偏見”（Machine Bias）、“黑箱”（Blackbox）算法的人工智能技術(shù)是否具備“可專利性”，值得商榷。
[1] 總部位于舊金山的聯(lián)合生物技術(shù)公司（Unity Biotechnology）正在研發(fā)某種藥物，用于治療與年齡有關(guān)的眼部和肺部疾病。雖然這類藥物目前還不能延長壽命，但有望通過減緩或逆轉(zhuǎn)基本的衰老過程來治療特定疾病。這類藥物被稱為“長壽藥物”（Senolytics）。其工作原理是消除某些隨著年齡增長而積累的“衰老細(xì)胞”，諸如癌癥、心臟病和失智癥等許多疾病或許都有望通過延緩衰老來治療。 [2] 火石創(chuàng)造. AI 大數(shù)據(jù)在生物醫(yī)藥領(lǐng)域中的應(yīng)用及行業(yè)發(fā)展現(xiàn)狀［EB/OL］.（2019-07-04）［2021-07-07］. https://med.sina.com/article_detail_103_2_68060.html. [3] 圖片來源于作者 Andrii Buvailo的文章AI Is Surging In Drug Discovery
Market。 [4] IDG資本. 2020年“全球十大突破性技術(shù)”有哪些？［EB/OL］.（2020-11-10）［2021-07-07］. https://www.jiemian.com/article/5247072.html. [5] 李彥宏. 希望用AI技術(shù)縮短藥物研發(fā)時間，降低藥物副作用［EB/OL］.（2021-05-10）［2021-07-08］. https://new.qq.com/rain/a/20210510A04P8M00. [6] 醫(yī)療 AI專利：創(chuàng)造醫(yī)療新未來——百度靈醫(yī)智惠賦能智慧醫(yī)療變革［EB/OL］.（2021-10-05）［2021-10-06］. https://mp.weixin.qq.com/s/O4IvdTzkHc-Tn1-lrFGtMQ. [7] A是Absorption的簡稱，指藥物從作用部位進(jìn)入體循環(huán)的過程；D是Distribution的簡稱，指藥物吸收后通過細(xì)胞膜屏障向各組織、器官或者體液進(jìn)行轉(zhuǎn)運(yùn)的過程；M是Metabolism的簡稱，指藥物在體內(nèi)受酶系統(tǒng)或者腸道菌叢的作用而發(fā)生結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)化的過程；E是Excretion的簡稱，指藥物以原型或者代謝產(chǎn)物的形式排出體外的過程；T是Toxicity的簡稱，指藥物對機(jī)體的毒性。 [8] 劉伯炎, 王群, 徐俐穎, 等. 人工智能技術(shù)在醫(yī)藥研發(fā)中的應(yīng)用［J］. 中國新藥雜志, 2020, 29(17): 2979-2986. [9] 張凌之. 華平領(lǐng)投英矽智能2.55億美元C輪融資持續(xù)加碼生物醫(yī)藥領(lǐng)域［EB/OL］.（2021-06-23）［2021-07-07］. https://baijiahao.baidu.com/s?id=1703325668780867927&wfr=spider&for=pc. [10] Andrii
Buvailo. 2018: AI Is Surging In Drug Discovery Market［EB/OL］.（2019-01-10）［2021-07-07］. https://www./post/72-2018-ai-is-surging-in-drug-discovery-market/. [11] 李秀芝. 揭秘AI制藥［J］.中國企業(yè)家, 2021, 4(5): 94-100. [12] 徐峻, 嚴(yán)鑫, 周暉皓, 等. 圖論和AI算法在藥物發(fā)現(xiàn)中的應(yīng)用［C］. 2019中國化學(xué)會第十五屆全國計(jì)算（機(jī)）化學(xué)學(xué)術(shù)會議論文集, 2019. [13] 吳漢東, 張平, 張曉津. 人工智能對知識產(chǎn)權(quán)法律保護(hù)的挑戰(zhàn)［J］. 中國法律評論, 2018(2): 1-24.
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