?? 癌癥免疫療法是惡性腫瘤治療的一個巨大飛躍

??圖示癌癥免疫治療史的各個里程碑

?? 先天性和適應性免疫系統(tǒng)是抵御癌癥的第一道防線

?? 免疫編輯使免疫系統(tǒng)能夠識別和消除異常癌細胞。然而癌細胞可以逃避免疫系統(tǒng)導致腫瘤增殖??

?? 癌癥免疫療法的目的是讓個體的免疫系統(tǒng)產(chǎn)生抗腫瘤免疫，同時不會引起免疫相關(guān)的不良事件

?? 然而免疫療法可導致多器官功能障礙，包括腎損傷和電解質(zhì)紊亂

?? 本篇圖卷重點關(guān)注由免疫檢查點抑制劑引起的腎臟疾病和嵌合抗原受體T(CAR-T)細胞療法

?? T細胞激活和抑制受體調(diào)節(jié)免疫反應和免疫耐受之間的平衡??

    ① 與抗原呈遞細胞(APC)上的主要組織相容性復合物(MHC)分子結(jié)合的抗原通過T細胞受體與T細胞相互作用

    ② B7配體與T細胞表面的共刺激CD28受體產(chǎn)生信號級聯(lián)反應，導致T細胞活化

    ③ B7配體與細胞毒性T淋巴細胞相關(guān)抗原4(CTLA-4)和程序性細胞死亡受體1(PD-1)結(jié)合抑制T細胞活化

?? CTLA-4和PD-1均為抑制T細胞活化的免疫檢查點，調(diào)節(jié)不同階段的免疫反應，避免免疫冗余

    ? CTLA-4阻斷淋巴器官中的早期T細胞活化

    ? PD-1在外周組織和腫瘤微環(huán)境的免疫反應后期抑制T細胞活化

?? 免疫檢查點抑制劑(ICI)是針對CTLA-4、PD-1和PD-L1檢查點的單克隆抗體??，通過靶向共抑制信號通路增強抗腫瘤T細胞功能

?? 多種ICI已獲準使用

    ? 抗PD-1藥物：派姆單抗、納武單抗和西米普利單抗

    ? 抗PD-L1藥物：atezolizumab 、avelumab和durvalumab

    ? 抗CTLA-4藥物易普利姆瑪

?? 目前正在研究多個新的免疫檢查點目標??

?? 盡管腫瘤治療結(jié)果令人鼓舞，但ICI可導致高達80%的患者出現(xiàn)免疫相關(guān)不良事件(irAE)，范圍從輕度到重度

?? irAE是由CTLA-4和PD-1/PD-L1抑制導致的免疫系統(tǒng)過度激活引起的

?? irAE可影響任何器官系統(tǒng)，通常涉及皮膚、胃腸道、肝臟和內(nèi)分泌系統(tǒng)

?? 急性腎損傷(AKI)、腎小管和腎小球疾病，以及ICI的幾種電解質(zhì)異常都有報道

?? ICI不通過腎臟或肝臟排泄，清除通過血漿和組織中的蛋白水解分解代謝發(fā)生

?? ICI具有較長的半衰期(6-27天)，且在給藥后的數(shù)周內(nèi)觀察到免疫介導作用

?? 腎小管間質(zhì)損傷是免疫檢查點抑制劑相關(guān)急性腎損傷(ICI-AKI)的主要原因，盡管也有腎小球疾病的報道??

免疫檢查點抑制劑相關(guān)急性腎損傷的發(fā)病率和危險因素

?? 在大型多中心回顧性研究中，報告的ICI-AKI發(fā)生率為2%–5%，但一些單中心研究報告了更高的發(fā)生率

?? 兩項大型多中心回顧性隊列研究報告了567名患者的ICI-AKI的臨床特征、危險因素和結(jié)局??

?? ICI啟動后發(fā)生AKI的中位時間為14-16周

?? 急性腎小管間質(zhì)性腎炎(ATIN)是ICI-AKI最常見的病理原因，在接受腎活檢的患者中占83%–93%

?? ICI-ATIN的危險因素

    ? 同時使用已知會導致ATIN的藥物，例如質(zhì)子泵抑制劑(PPI)

    ? 既往或同時存在非腎臟irAE

    ? 存在CKD

?? 可能機制

    ? ICI-ATIN是一種免疫介導的反應，而不是直接藥物毒性

    ? 腎小管細胞表達PD-L1，保護其免受T細胞介導的自身免疫

    ? ICI破壞腎小管細胞和休眠的自身反應性T細胞之間的外周耐受性

    ? 腎臟中效應T細胞的激活導致腎小管間質(zhì)損傷

免疫檢查點抑制劑相關(guān)性急性腎損傷的診斷

?? 腎活檢是確診ICI-AKI病因的金標準

?? 目前描述的ICI-ATIN的非侵入性測試??，無法對ICI-ATIN確診

?? 如果由于醫(yī)學禁忌癥而無法進行腎活檢，且臨床和實驗室檢查結(jié)果提示ATIN，可根據(jù)經(jīng)驗使用皮質(zhì)類固醇

?? 非ATIN的經(jīng)驗性皮質(zhì)類固醇使用可能會導致不必要的類固醇相關(guān)副作用、癌癥免疫治療的不當中斷，影響癌癥治療的療效 

免疫檢查點抑制劑相關(guān)急性腎小管間質(zhì)性腎炎的治療

?? ICI-ATIN 的治療方法不是基于來自臨床試驗的證據(jù)，而是基于專家意見和實踐

?? 治療包括

    ? 停用ICI

    ? 停用任何已知會導致ATIN的藥物

    ? 使用皮質(zhì)類固醇，??圖示國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)建議指南

?? 皮質(zhì)類固醇治療的總持續(xù)時間不明確，范圍為6至14周

?? 在大型研究中，64%–85%的患者在中位7周治療后腎功能完全或部分恢復

?? 早期開始使用皮質(zhì)類固醇與較高的腎臟恢復率有關(guān)

?? 類固醇難治性和類固醇依賴型ICI-ATIN的最佳管理尚不清楚

?? 英夫利昔單抗、霉酚酸酯、托珠單抗和利妥昔單抗已成功用于少數(shù)患者

復發(fā)性免疫檢查點抑制劑相關(guān)的急性腎損傷

?? 大型研究提示再次暴露ICI后AKI復發(fā)的發(fā)生率為16.5%–23%，且復發(fā)性AKI與較高的死亡率相關(guān)

?? ICI 再次暴露后AKI復發(fā)的中位時間為7-10周

?? 預防復發(fā)性ICI相關(guān)AKI的策略

    ? 與ICI同時使用低劑量皮質(zhì)類固醇

    ? ICI類別轉(zhuǎn)換

    ? 避免雙重ICI藥物

?? 然而最近的一項研究表明同時使用皮質(zhì)類固醇不會影響復發(fā)性ICI相關(guān)AKI的發(fā)生率

?? ICI-AKI后重新使用ICI的決定并不簡單，取決于腫瘤對ICI治療的反應可能性和替代治療方案的存在。需與患者討論預期壽命、生活質(zhì)量和未來腎臟替代治療的潛在需求

?? 盡管ATIN是ICI-AKI最常見的病理原因，有報道示使用ICI會導致多種腎小球疾病??

?? 41%的病例伴隨ATIN

?? ICI與ICI相關(guān)腎小球疾病發(fā)展之間的中位時間為12周

?? 大多數(shù)患者ICI停藥和皮質(zhì)類固醇治療，少數(shù)患者接受了額外的免疫抑制，如利妥昔單抗或環(huán)磷酰胺

?? 患有ICI相關(guān)腎小球疾病的患者死亡率增加，腎臟恢復不良

    ? 73% 的患者腎臟完全或部分恢復

    ? 19% 的患者仍然依賴透析

?? 除了引起新發(fā)腎小球疾病外，使用ICI還可導致原發(fā)性腎小球疾病復發(fā)

?? 目前ICI相關(guān)腎小球疾病的病理生理學和最佳治療尚不明確

?? 使用ICI時報告了幾種電解質(zhì)紊亂，包括低鈉血癥、低鉀血癥和高鈣血癥

?? ICI相關(guān)的低鈉血癥可由腎上腺功能減退和甲狀腺疾病引起

?? 由于胃腸道或腎鉀丟失，ICIs可引起低鉀血癥。近端和遠端腎小管酸中毒(dRTA)可能是ICI相關(guān)ATIN的表現(xiàn).最近的一系列病例表明，代謝性酸中毒和低鉀血癥可能先于血清肌酐升高

?? ICI可因多種原因引起高鈣血癥，包括腎上腺功能減退和甲狀腺疾病等內(nèi)分泌疾病、類肉瘤樣肉芽腫病、甲狀旁腺激素相關(guān)肽和潛在惡性腫瘤的過度進展

?? 由于使用免疫抑制藥物，實體器官移植(SOT)受體的抗腫瘤T細胞反應減弱

?? ICI可以激活SOT受體中的同種異體反應性T細胞，導致急性同種異體移植排斥和移植腎失功??

?? 三聯(lián)藥物免疫抑制方案和mTOR抑制劑的使用與較低的同種異體移植排斥風險相關(guān)

?? ICI不被腎臟清除，因此終末期腎病(ESKD)患者中不需要調(diào)整劑量

?? 在ESKD患者中使用ICI的數(shù)據(jù)目前僅限于病例報告和小型病例系列

?? 最近的一篇文章分析了先前發(fā)表的98 名接受ICI的ESKD患者的數(shù)據(jù)。49% 的患者發(fā)生免疫相關(guān)不良事件；發(fā)病率與在一般人群中觀察到的發(fā)病率相當

?? CAR-T細胞療法徹底改變了血液系統(tǒng)惡性腫瘤的治療

?? CAR-T細胞通過嵌合受體識別腫瘤細胞上的表面靶標，該受體由融合到細胞內(nèi)信號結(jié)構(gòu)域的細胞外結(jié)合劑(通常是抗體片段)組成

?? CARs是基因工程自體T細胞，具有針對腫瘤抗原的表面受體，這些工程表面受體可以獨立于人類白細胞抗原識別腫瘤抗原或MHC

?? 由于MHC下調(diào)而逃避天然T細胞檢測的腫瘤細胞可以被CAR-T細胞靶向，從而避免了T細胞受體和MHC-抗原復合物之間的結(jié)合需要

?? CAR的制造方法是通過白細胞分離術(shù)從患者身上獲得外周T細胞?通過病毒載體在體外引入融合蛋白CAR ?體外擴增CAR-T細胞?淋巴細胞耗竭預處理化療后?CAR-T細胞注入患者體內(nèi)以靶向腫瘤抗原??

?? 抗原識別后，CAR-T細胞數(shù)量迅速增加，引起細胞因子釋放綜合征(CRS)、巨噬細胞激活綜合征/噬血細胞性淋巴組織細胞增多癥和免疫效應細胞相關(guān)神經(jīng)綜合征(ICANS)

?? CRS是由炎性細胞因子驅(qū)動的全身炎癥反應，可引起多器官功能障礙

?? ??表示相關(guān)的腎臟損傷總結(jié)

?? CAR-T治療后AKI的主要原因是血流動力學，導致腎臟灌注不良

?? CAR-T治療后的CRS可導致細胞因子介導的血管舒張、毛細血管滲漏、血管內(nèi)容量減少、心輸出量減少和腎灌注不足

?? CAR-T治療后AKI的發(fā)生率在5%和30%之間

?? 對22項隊列研究的系統(tǒng)評價顯示，使用CAR-T治療的AKI的總體風險為19%，需要腎臟替代治療的AKI發(fā)生率為4%

?? 大多數(shù)CAR-T相關(guān)的AKI發(fā)作往往是輕度的，并且在大多數(shù)情況下，在早期建立血流動力學支持的情況下，腎臟會恢復

??及時識別和適當?shù)囊后w治療對于CAR-T治療相關(guān)AKI的管理至關(guān)重要

?? 危險因素包括3-4級CRS、既往自體或同種異體干細胞移植

?? 個例報道

    ? CAR-T治療報告由于腫瘤溶解綜合征引起的AKI，盡管發(fā)生率較低

    ? 報告了一例塌陷性局灶節(jié)段性腎小球硬化病例

    ? CAR-T治療相關(guān)的巨噬細胞激活綜合征/噬血細胞性淋巴組織細胞增多癥的患者出現(xiàn)了新發(fā)蛋白尿

?? 在CAR-T治療中報告了幾種電解質(zhì)異常，包括低鈉血癥、低磷血癥和低鉀血癥

?? 確切機制尚不清楚

?? CAR-T細胞療法對移植后淋巴組織增生性疾病(PTLD)的SOT受者的療效尚不清楚

?? 在最近發(fā)表的一份研究中，三名患有PTLD的SOT接受者接受了CAR-T 治療，三名患者都出現(xiàn)了CRS或ICANS的并發(fā)癥。兩名患者需要對AKI進行腎臟替代治療接受??

?? CAR-T治療的SOT接受者的免疫抑制藥物的最佳管理尚不清楚

?? 需要研究以確定CAR-T治療的適應癥和SOT接受者免疫抑制的最佳管理

?? ICI和CAR-T療法的治療成功徹底改變了癌癥治療

?? 這些療法非常有效，但與腎毒性有關(guān)

?? 需要前瞻性研究來解決有關(guān)ICI相關(guān)腎損傷的幾個未解決的問題，例如ICI-ATIN類固醇治療的最佳持續(xù)時間和劑量、類固醇保留療法的效用、類固醇難治性和類固醇依賴性ICI-ATIN的管理， ICI暴露后復發(fā)性ATIN的治療，以及預防同種異體腎移植排斥反應的免疫抑制方案

?? 預計新一代CAR-T療法的使用將增加，不僅用于血液系統(tǒng)惡性腫瘤也適用于實體器官腫瘤

?? 因此研究新的CAR-T療法對腎功能的影響至關(guān)重要

?? 需要未來的研究來擴大我們對免疫治療相關(guān)腎病發(fā)病機制的理解，以制定更好的診斷和治療策略

Ref

1 science 2011 25 331(6024):1565

2 Toxins (Basel). 2020 Apr 9;12(4):241

3 Mol Cancer. 2019 Nov 6;18(1):155

4 Current Opinion in Toxicology 2022,31:100362

5 Kidney Int Rep. 2021 Feb 2;6(4):1022-1031

6 Kidney Int Rep. 2020 Oct 16;6(1):66-77

7 Kidney Int, 100 (07 2021), pp. 196-205

8 Am J Transplant. 2021 Feb;21(2):809-814

by 腎世風云 · 鐘鐘