摘要

嚴(yán)重的急性腎損傷 (AKI)，尤其是由膿毒癥引起或伴有膿毒癥時(shí)，與住院時(shí)間延長(zhǎng)、進(jìn)展為慢性腎病 (CKD)、經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)和高死亡率有關(guān)。連續(xù)性腎臟替代療法（CRRT）是重癥醫(yī)學(xué)科（ICU）中腎臟替代療法（RRT）的主要形式，因?yàn)樗哂芯_的容量控制、穩(wěn)定的酸堿和電解質(zhì)校正以及實(shí)現(xiàn)血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定性。本研究回顧了 CRRT 處方在重癥 AKI、膿毒癥和 ICU 多器官衰竭重癥患者中的不同方面。其中包括 CRRT 與間歇和延長(zhǎng)血液透析 (HD) 的選擇、過(guò)濾器/透析器的壽命（包括過(guò)濾分?jǐn)?shù)的評(píng)估）、抗凝劑（包括局部檸檬酸鹽抗凝劑 (RCA)）。

介紹

連續(xù)腎臟替代療法 (CRRT) 是一種緩慢而平穩(wěn)的連續(xù)體外血液凈化，旨在復(fù)制腎臟的凈化功能 。它通常在 24 小時(shí)到幾天內(nèi)實(shí)施，目的是溫和地糾正液體過(guò)載和去除多余的尿毒癥毒素。未經(jīng)治療的重癥患者嚴(yán)重急性腎損傷 (AKI) 與高死亡率相關(guān)。腎臟替代療法 (RRT) 代表了一種更好的治療嚴(yán)重 AKI 的方式。盡管沒(méi)有明確的證據(jù)表明 CRRT 在生存率方面優(yōu)于間歇性腎臟替代治療 (IRRT)，但在考慮特定患者群體以及需要個(gè)性化治療和方式的情況下，CRRT 的優(yōu)勢(shì)似乎找到了明確證據(jù). 此外，許多觀察性研究認(rèn)為 CRRT 是重癥醫(yī)學(xué)科 (ICU) 中 RRT 的主要形式，用于患有 AKI 和/或多器官衰竭（通常由于感染性休克）的危重患者，以及急性腦損傷或顱內(nèi)壓升高的其他原因或全身性腦水腫。CRRT 的有效性主要在于其準(zhǔn)確的容量控制、穩(wěn)定的酸堿和電解質(zhì)校正以及維持患者實(shí)現(xiàn)血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定，在大多數(shù)情況下，臨床判斷已經(jīng)做出此類患者不能耐受通過(guò)傳統(tǒng)的間歇性血液透析 (HD) 可以相對(duì)快速地去除液體（和溶質(zhì)）。自 1977 年哥廷根（德國(guó)）的 Peter Kramer 實(shí)施該技術(shù)以來(lái)，連續(xù)腎臟替代療法見(jiàn)證了顯著改善。當(dāng) Kramer 試圖將導(dǎo)管引入股靜脈以啟動(dòng) HD 時(shí)，該技術(shù)就確立了。盡管導(dǎo)管無(wú)意中插入了股動(dòng)脈，但 Kramer 意識(shí)到患者的平均動(dòng)脈壓可以在體外回路中產(chǎn)生足夠的動(dòng)靜脈壓差來(lái)驅(qū)動(dòng)血流。這種偶然發(fā)生是連續(xù)動(dòng)靜脈血液濾過(guò) (CAVH) 的起源，它通過(guò)超濾和血漿容量恢復(fù)與替代溶液的結(jié)合提供凈對(duì)流溶質(zhì)去除（凈化）。后來(lái)，在 1987 年，Peter Robert Uldall（加拿大多倫多）引入了“連續(xù)靜脈-靜脈血液濾過(guò) (CVVH)”，通過(guò)結(jié)合泵并取代血流速度對(duì)患者平均動(dòng)脈壓的依賴性。這種技術(shù)不僅避免了穿刺大動(dòng)脈的潛在風(fēng)險(xiǎn)和并發(fā)癥（例如感染、遠(yuǎn)端血栓形成和斷開(kāi)/出血），而且避免了由于患者血流動(dòng)力學(xué)狀態(tài)的變化而導(dǎo)致的體外血流速度的不可預(yù)測(cè)性。

處方

CRRT 的成功取決于規(guī)定和達(dá)到的劑量，這是液體置換和/或透析液給藥率、治療持續(xù)時(shí)間、透析器類型和方法以及抗凝劑量的函數(shù)。此外，CRRT 的實(shí)施和實(shí)施需要完善的方案（例如啟動(dòng)/停止的指征、導(dǎo)管模式）和訓(xùn)練有素的醫(yī)療和操作人員。

CRRT 與間歇性和延長(zhǎng) HD

ICU中嚴(yán)重AKI的患者通常需要間歇性HD（IHD）、腹膜透析（PD）、延長(zhǎng)HD（慢速低效透析：SLED）或CRRT形式的RRT。目前的證據(jù)和 KDIGO 指南支持在血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定的患者和顱內(nèi)壓升高的患者中實(shí)施 CRRT。此外，越來(lái)越多的證據(jù)表明 CRRT 與短期和長(zhǎng)期透析獨(dú)立的趨勢(shì)相關(guān)。然而，沒(méi)有證據(jù)表明所有這些 RRT 方式之間的死亡率差異。KDIGO 指南推薦使用 CRRT 和 IHD 作為 AKI 患者補(bǔ)充療法。

過(guò)濾器/透析器的壽命

CRRT 的過(guò)早（非選擇性）終止通常是由于體外回路中的凝血，最常見(jiàn)的是過(guò)濾器。濾器凝結(jié)與失血、由于治療中斷導(dǎo)致的透析不充分以及與設(shè)備使用相關(guān)的成本增加有關(guān)。短壽命回路的主要原因是抗凝不足、高濾過(guò)率 (FF) 和血管通路受損，這可能導(dǎo)致體外回路中的血液停滯，同時(shí)模式頻繁的機(jī)器警報(bào)。過(guò)濾分?jǐn)?shù) (FF) 是凈血漿水去除率與輸送到過(guò)濾器的血漿流量之比。FF的官方定義是“超濾率與血漿流量的百分比，其中血漿流量等于血流量X（1-血細(xì)胞比容）”。實(shí)際上，F(xiàn)F 不應(yīng)超過(guò) 20-25%——較高的 FF 對(duì)應(yīng)于較高的過(guò)濾后血細(xì)胞比容，這會(huì)促進(jìn)凝塊形成和過(guò)濾性能下降。

抗凝

抗凝的目的是保持體外循環(huán)的通暢，同時(shí)盡量減少患者并發(fā)癥。適當(dāng)?shù)目鼓悄统鲅g的微妙平衡。預(yù)防凝血的策略包括一般措施，例如鹽水沖洗和實(shí)時(shí)的預(yù)稀釋，以及不同的抗凝劑，例如普通肝素和低分子量肝素、肝素涂層膜（例如，oXiris）和局部檸檬酸鹽抗凝劑（RCA）。肝素是連續(xù)腎臟替代手術(shù)中使用最廣泛的抗凝劑。它們廣泛可用，可以輕松監(jiān)控，但也有一些缺點(diǎn)。這些包括出血、肝素抵抗和肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥 (HIT) 的風(fēng)險(xiǎn)。肝素治療的安全性和有效性基于監(jiān)測(cè)活化部分促凝血酶原激酶時(shí)間 (APTT)，這是過(guò)濾器凝血和患者出血風(fēng)險(xiǎn)的良好預(yù)測(cè)指標(biāo)。建議在 35 到 45 秒之間調(diào)整全身 APTT。在大多數(shù) ICU 患者中，局部檸檬酸鹽抗凝已被證明對(duì) CRRT 的抗凝是安全有效。它基于檸檬酸鹽通過(guò)結(jié)合和螯合游離離子鈣來(lái)防止體外回路中凝血的能力，游離鈣是內(nèi)在和外在凝血級(jí)聯(lián)中的關(guān)鍵輔助因素。一個(gè)檸檬酸鹽分子結(jié)合兩個(gè)鈣陰離子形成檸檬酸鹽-鈣復(fù)合物。基于特定的 CRRT 模式和其他因素，包括流速和膜表面積，由于其低分子量 (298 D)，大約 60% 的這種復(fù)合物在 CRRT 流出物中損失。然而，一些復(fù)合物通過(guò)靜脈血線輸送到體循環(huán)并在肝臟中代謝，其中一個(gè)檸檬酸鹽分子轉(zhuǎn)化為三個(gè)碳酸氫鹽分子，鈣被釋放到循環(huán)中。然而，由于釋放的鈣量并不能完全替代流出物中丟失的鈣，因此通過(guò)單獨(dú)的通道輸入鈣，以將全身（血液）離子鈣維持在正常范圍（1.1-1.3 mmol/L）。最初，經(jīng)常測(cè)量回路和患者的離子鈣水平，但一旦記錄穩(wěn)定劑量，則每 6-8 小時(shí)測(cè)量一次。在嚴(yán)重肝功能衰竭的情況下，可能會(huì)發(fā)生檸檬酸鹽積聚，最好通過(guò)總 Ca ++ /iCa ++比率來(lái)檢測(cè)。> 2.5 的比率表示檸檬酸鹽積累綜合征，必須停止治療。透析液和置換液應(yīng)不含鈣以避免相互作用和降低抗凝效果。RCA 需要密切監(jiān)測(cè)，尤其是在開(kāi)始治療時(shí)，并且 RCA 的模式可以防止可能的副作用，例如代謝性堿中毒（1 mmol 檸檬酸鹽轉(zhuǎn)化為 3 mmol HCO 3在肝臟中），代謝性酸中毒（如果肝臟或骨骼肌功能障礙，檸檬酸鹽會(huì)積聚），低鈣血癥和高鈣血癥（檸檬酸鹽對(duì)螯合鈣的控制不足或鈣的過(guò)量輸注），高鈉血癥（當(dāng)使用高滲檸檬酸三鈉時(shí)），和低鎂血癥（與檸檬酸鹽-Ca 2+復(fù)合物結(jié)合）。然而，RCA 與顯著減少出血、減少輸血和延長(zhǎng)體外回路的壽命有關(guān)。一般而言，CRRT 的抗凝治療應(yīng)根據(jù)患者的特征和機(jī)構(gòu)的經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行調(diào)整。KDIGO 指南建議對(duì)沒(méi)有枸櫞酸鹽禁忌癥的患者使用 RCA 而不是肝素。

CRRT 劑量

CRRT 劑量可以用每單位時(shí)間純化的血液體積來(lái)表示，并通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)化為體重的流出率（單位：mL/kg/h）來(lái)量化。在臨床實(shí)踐中，流出物包括凈超濾液（根據(jù)凈液體去除要求）以及置換液和/或透析液，具體取決于特定的 CRRT 模式。在 2000 年的開(kāi)創(chuàng)性出版物中，Ronco 等人證明，在稀釋后血液濾過(guò)中，35 和45 ml/kg/h 的規(guī)定劑量在生存率方面優(yōu)于 25 ml/kg/h，導(dǎo)致 15-20% 的絕對(duì)增加和大約 40% 的相對(duì)增加在重癥 AKI 患者中增加。然而，后來(lái)對(duì)稀釋后CVVH 中48 與20 ml/kg/h 以及稀釋前 CVVHDF中35與20 ml/kg/h 的更高處方劑量的研究表明，存活率沒(méi)有差異。這些研究之后是三項(xiàng)主要的多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)：ATN-CVVHDF，美國(guó)20 與 35 ml/kg/h 預(yù)稀釋 CVVHDF ；RENAL-CVVHDF, 25 vs 40 ml/kg/h 稀釋后 CVVHDF 在澳大利亞和新西蘭；IVOIRE-CVVHF 在法國(guó)、比利時(shí)和荷蘭，35 vs70 ml/kg/h 聯(lián)合稀釋前/稀釋后血液濾過(guò)，這證實(shí)增加劑量強(qiáng)度超過(guò) 20-25 ml/kg/h 并不能提高存活率重癥 AKI的重癥患者。此外，兩項(xiàng)薈萃分析評(píng)估了 CRRT 在 AKI 中的劑量效應(yīng)。范沃特等人對(duì) 3999 名患者 12 項(xiàng)研究進(jìn)行了評(píng)估，結(jié)果顯示，在幸存者的生存或透析依賴方面，更密集的RRT 沒(méi)有益處?？死说热嗽u(píng)估了膿毒癥 AKI 患者的高容量血液濾過(guò) (> 50 ml/kg/h)，發(fā)現(xiàn)高劑量和標(biāo)準(zhǔn)容量血液濾過(guò)的死亡率沒(méi)有差異，但高容量血液濾過(guò)中低磷血癥和低鉀血癥的發(fā)生率顯著升高-治療的患者。其他研究證實(shí)，低磷血癥、低鉀血癥、氨基酸或蛋白質(zhì)、維生素、硒和葉酸的丟失率較高——尤其是對(duì)水溶性抗生素濃度不當(dāng)?shù)膿?dān)憂，尤其是在膿毒癥患者中。此外，RENAL 研究發(fā)現(xiàn)，稀釋后 CVVHDF 的更高劑量會(huì)導(dǎo)致更大的過(guò)濾器消耗，這表明治療期間發(fā)生了更多的凝血事件和頻繁的中斷。臨床實(shí)踐中的常見(jiàn)疏忽是未能區(qū)分處方劑量和給藥劑量。由于電路凝固、機(jī)器警報(bào)、更換溶液的變化、放射學(xué)檢查和/或外科手術(shù)而中斷 CRRT 治療可能對(duì)實(shí)際輸送的劑量產(chǎn)生重大影響。KDIGO 臨床實(shí)踐指南建議如下：“在臨床實(shí)踐中，為了達(dá)到 20-25  ml/kg/h 的遞送劑量，通常需要在 25-30  ml/kg/h 的范圍內(nèi)開(kāi)處方，并盡量減少 CRRT 的中斷”?！皯?yīng)經(jīng)常評(píng)估劑量，并相應(yīng)調(diào)整處方”

血管通路

功能正常的血管通路對(duì)于提供規(guī)定劑量的 CRRT 至關(guān)重要。血管通路不足可能無(wú)法提供足夠的血流來(lái)實(shí)現(xiàn)治療目標(biāo)，尤其是在對(duì)流治療中。非常常見(jiàn)的情況是，當(dāng)血泵試圖將規(guī)定的血流速度輸送到回路時(shí)，會(huì)出現(xiàn)高（負(fù)）動(dòng)脈和/或靜脈壓力。如果相對(duì)簡(jiǎn)單的干預(yù)措施（即重新定位導(dǎo)管或患者）不能相當(dāng)迅速地糾正這個(gè)問(wèn)題，則會(huì)出現(xiàn)回路中長(zhǎng)時(shí)間的血液停滯，可能導(dǎo)致凝血、治療中斷和回路丟失。導(dǎo)管的規(guī)范模式至關(guān)重要，血管通路的位置應(yīng)由血流速率要求、預(yù)期的使用持續(xù)時(shí)間以及根據(jù)患者相關(guān)屬性（例如，肥胖）放置的難易程度決定。如前所述，對(duì)流方式（尤其是 CVVH）需要比 CVVHD 更高的血流量，因?yàn)橄♂尯蟮倪^(guò)濾分?jǐn)?shù)局限性和稀釋前的稀釋相關(guān)效率受損。對(duì)于目前在臨床實(shí)踐中推薦的劑量，CVVH（無(wú)論稀釋模式如何）通常需要低于 200 mL/min 的血流量，尤其是在較大的患者中。Parienti 等人研究表明，在一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，根據(jù)血管通路評(píng)估 736 名危重成人患者的導(dǎo)管功能障礙和透析性能，右側(cè)頸內(nèi)靜脈位置的導(dǎo)管存活率最高，其次是股靜脈和左側(cè)頸內(nèi)靜脈。KDIGO AKI 指南 按優(yōu)先順序推薦導(dǎo)管放置部位：右頸內(nèi)靜脈 >> 股靜脈 > 左頸內(nèi)靜脈 > 鎖骨下靜脈（優(yōu)勢(shì)側(cè)）> 鎖骨下靜脈（非優(yōu)勢(shì)側(cè)）。另一個(gè)考慮因素是導(dǎo)管直徑，它取決于 RRT 方式。例如，在 CVVHD 模式中，血流速度范圍為 100 至 150 ml/min（盡管它高度依賴于透析液的速度和所選的膜），建議使用 11-12 French 尺寸。另一方面，對(duì)于結(jié)合體外 CO 2去除的 CRRT（需要 400-500 ml/min 的高血流量），需要 14-16 French 尺寸。血管通路可能是新生兒和嬰兒面臨的主要挑戰(zhàn)。大直徑導(dǎo)管已被推薦用于兒科 CRRT，因?yàn)樗c CRRT 回路的更好功能存活相關(guān)，特別是當(dāng)導(dǎo)管放置在頸內(nèi)靜脈而不是鎖骨下靜脈或股靜脈時(shí)。導(dǎo)管尺寸（雙腔或三腔）的選擇取決于患者的體型，對(duì)于 3-6 公斤的新生兒到體重超過(guò) 30 公斤的兒童，體型從 7 到 12 個(gè)法國(guó)大小不等。與長(zhǎng)期血液透析的血管通路放置不同，兒科 CRRT 的血管通路通常經(jīng)皮放置，沒(méi)有袖帶，并且在床邊。不使用導(dǎo)管時(shí)，通常會(huì)用高濃度肝素溶液將它們鎖定，但對(duì)于小嬰兒則不然。

CRRT 啟動(dòng)和終止

啟動(dòng)和終止 CRRT 的最佳時(shí)間仍然存在爭(zhēng)議。在這方面，主要問(wèn)題是缺乏對(duì)時(shí)間的定義以及“早”與“晚”啟動(dòng)的定義。例如，是否應(yīng)該根據(jù)癥狀的發(fā)作、生物標(biāo)志物閾值、相對(duì)于 AKI 或 ICU 入院發(fā)作的時(shí)間測(cè)量，或 AKI 分類標(biāo)準(zhǔn)？有許多觀點(diǎn)，但沒(méi)有廣泛的共識(shí)來(lái)指導(dǎo)臨床醫(yī)生。KDIGO AKI 指南建議如下：“當(dāng)體液、電解質(zhì)和酸堿平衡出現(xiàn)危及生命的變化時(shí)，緊急啟動(dòng) RRT ”“在決定開(kāi)始 RRT 時(shí)，考慮更廣泛的臨床背景、可通過(guò) RRT 改變的條件的存在以及實(shí)驗(yàn)室測(cè)試的趨勢(shì)，而不是單獨(dú)的 BUN 和肌酐閾值”。2016 年，兩項(xiàng)大型前瞻性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn) (RCT) 評(píng)估了不同腎臟替代治療時(shí)機(jī)對(duì)患有 AKI 的重癥 ICU 患者的影響，而這些患者沒(méi)有潛在的危及生命的并發(fā)癥。這些是在法國(guó)進(jìn)行的一項(xiàng)多中心試驗(yàn)?zāi)I損傷人工腎啟動(dòng) (AKIKI) 研究，以及德國(guó)一項(xiàng)單中心研究 AKI 危重患者腎臟替代治療的早期與晚期啟動(dòng) (ELAIN) 試驗(yàn). AKIKI 試驗(yàn)在 620 名接受機(jī)械通氣和/或兒茶酚胺輸注與 KDIGO 3 期 AKI 的 ICU 患者中進(jìn)行，顯示早期和延遲 RRT 之間的 60 天死亡率沒(méi)有顯著差異。然而，一項(xiàng)事后分析表明，最終未接受 RRT 的患者被視為單獨(dú)的組，與早期組相比，晚期開(kāi)始與顯著更高的死亡率相關(guān)。在相似的時(shí)間段內(nèi)進(jìn)行的 ELAIN 試驗(yàn)篩選了 604 名幾乎完全是手術(shù)后和創(chuàng)傷患者，其中包括 231 名患有 KDIGO 2 期 AKI 且血漿 NGAL 水平 > 150 ng/ml 的 ICU 患者。早期啟動(dòng)策略可降低 90 天死亡率、更快速地恢復(fù)腎功能以及顯著縮短住院時(shí)間。長(zhǎng)期（12 個(gè)月）的隨訪顯示，早期與晚期開(kāi)始 CRRT 組對(duì)生存率的持續(xù)有益影響。這些發(fā)現(xiàn)需要在涉及需要 RRT 的不同患者組的更大的、多中心的 RCT 中得到證實(shí)。在這兩項(xiàng)研究之后，發(fā)表了幾項(xiàng)比較早期和晚期 CRRT 啟動(dòng)的薈萃分析研究，但結(jié)果相互矛盾。最近的時(shí)間 RCT 涉及在記錄失敗階段 AKI 后 12 小時(shí)內(nèi)接受 RRT 的早期組，或者如果沒(méi)有發(fā)生腎臟恢復(fù)，則在延遲 48 小時(shí)后接受 RRT 的晚期組。法國(guó)研究將主要結(jié)果評(píng)估為 90 天時(shí)的死亡，顯示 CRRT 的早期和晚期開(kāi)始之間沒(méi)有差異。然而，該試驗(yàn)的主要局限性是對(duì) RIFLE 分類系統(tǒng)的時(shí)間決策的依賴，與其他方法相比，該系統(tǒng)已被證明相對(duì)不敏感。第二個(gè)局限性是選擇的延遲期僅為 48 小時(shí)，這可能不足以讓腎功能恢復(fù)或檢測(cè)早期和延遲 RRT 之間的差異。最近，Cochrane 系統(tǒng)評(píng)價(jià)數(shù)據(jù)庫(kù)研究了根據(jù) RRT 模式（連續(xù) RRT 與連續(xù)和間歇性 RRT），開(kāi)始 RRT 治療 AKI 對(duì)死亡（第 30 天或 30 天后）和腎功能恢復(fù)的時(shí)間影響， AKI（手術(shù)與非手術(shù)）、臨床生化標(biāo)準(zhǔn)、ICU 住院時(shí)間和不良反應(yīng)。這篇綜述包括五項(xiàng)隨機(jī)研究，招募了 1084 名參與者，得出的結(jié)論是，早期 RRT 可能會(huì)降低 AKI 危重患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)，并可能改善腎功能的恢復(fù)。然而，早期 RRT 會(huì)增加不良事件的風(fēng)險(xiǎn)。最后，急性疾病質(zhì)量倡議 (ADQI) 工作組建議，可以根據(jù)反映需求和能力不匹配的不同臨床參數(shù)的動(dòng)態(tài)評(píng)估開(kāi)發(fā)更個(gè)性化的方法 。雖然尚未定義量化需求和容量的具體參數(shù)，但這種“精確”方法值得進(jìn)一步評(píng)估。根據(jù) KDIGO AKI 指南，停止 CRRT 是“當(dāng)不再需要 RRT 時(shí)，或者因?yàn)閮?nèi)在腎功能已經(jīng)恢復(fù)到足以滿足患者需求的程度，或者因?yàn)?RRT 不再符合關(guān)心”。這些指南還指出“不建議使用利尿劑來(lái)增強(qiáng)腎功能恢復(fù)，或減少 RRT 的持續(xù)時(shí)間或頻率”。最近的研究表明，尿量的改善和每日尿肌酐評(píng)估仍然是腎臟恢復(fù)的可靠標(biāo)志。更具體地停止 CRRT 的臨床指標(biāo)包括血管加壓藥停止、尿量增加 ≥ 500 ml/24 小時(shí)（不使用利尿劑）、血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定性、糾正液體超負(fù)荷，以及由于即將出院而可能需要轉(zhuǎn)為 IHD重癥醫(yī)學(xué)科。

膿毒癥處方

2016 年，重癥醫(yī)學(xué)會(huì)/歐洲重癥醫(yī)學(xué)會(huì)膿毒癥定義工作組發(fā)布了膿毒癥的修訂定義，其中膿毒癥被定義為由宿主對(duì)感染的反應(yīng)失調(diào)引起的危及生命的器官功能障礙。感染性休克被定義為膿毒癥的子集，其中潛在的循環(huán)和細(xì)胞/代謝異常嚴(yán)重到足以顯著增加死亡率。研究報(bào)告稱，大約 10% 至 40% 的 ICU 患者患有膿毒癥，大約25 % 至 30% 的患者在 ICU 入院后 24 小時(shí)內(nèi)出現(xiàn)膿毒癥。ICU 中膿毒癥患者的死亡率從 15% 到 35% 不等。此外，膿毒癥是 ICU 中 AKI 的主要原因，并且與短期和長(zhǎng)期不良后果以及死亡風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。據(jù)報(bào)道，22% 至 69% 的膿毒癥患者出現(xiàn)腎功能不全/衰竭。在膿毒癥相關(guān) AKI 中，15-20% 的患者出現(xiàn)嚴(yán)重的腎功能不全階段，需要 RRT。重癥患者未經(jīng)治療的嚴(yán)重 AKI 與高死亡率相關(guān)。RRT 代表了嚴(yán)重 AKI 模式的基石，CRRT 被認(rèn)為是 ICU 中 RRT 的主要形式，尤其是在 AKI 合并膿毒癥時(shí)。這是因?yàn)樗軌蛱峁?zhǔn)確的容量控制、代謝異常的緩慢糾正和血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定性。此外，與間歇性血液透析相比，CRRT 已被證明與較低的透析依賴率相關(guān)。膿毒癥患者的血液內(nèi)毒素水平通常升高和細(xì)胞因子 [例如，白細(xì)胞介素 6 (IL-6)、IL-8、IL-10 和腫瘤壞死因子 α (TNF-α)] 。血漿內(nèi)毒素水平升高可能是由于革蘭氏陰性菌引起的感染，也可能是革蘭氏陰性菌的內(nèi)毒素易位穿過(guò)異常通透性腸壁。細(xì)胞因子水平因患者和細(xì)胞因子以及膿毒癥嚴(yán)重程度和診斷或入住 ICU 時(shí)間等因素而有很大差異。一項(xiàng)對(duì)肺炎細(xì)胞因子反應(yīng)的回顧性隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，與未發(fā)生嚴(yán)重膿毒癥的患者（幸存者和非幸存者）相比，IL-6、IL-10 和 TNF-α 的水平顯著升高。IL-6 水平升高通常與死亡風(fēng)險(xiǎn)增加或出院后死亡率相關(guān)。通過(guò)體外血液凈化裝置去除內(nèi)毒素和血漿細(xì)胞因子可以控制相關(guān)的免疫系統(tǒng)失調(diào)（已知會(huì)導(dǎo)致器官功能障礙），并且可能與膿毒癥患者的預(yù)后改善有關(guān)。一項(xiàng)針對(duì)膿毒癥或膿毒性休克患者的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，當(dāng)所有類型的體外血液凈化相結(jié)合時(shí)，與不進(jìn)行血液凈化相比，住院風(fēng)險(xiǎn)、28 天死亡率和總體死亡率均降低。然而，如前所述，高容量 CVVH（IVOIRE，70 ml/kg/h）并未改善膿毒癥 AKI 患者的臨床結(jié)果（與 35 ml/kg/h 的劑量強(qiáng)度相比）。同樣，Clark 等人進(jìn)行的系統(tǒng)評(píng)價(jià)/薈萃分析。未能發(fā)現(xiàn)膿毒癥AKI 者的高容量血液濾過(guò) (> 50 ml/kg/h) 的臨床益處。通過(guò)血漿置換去除內(nèi)毒素和血漿細(xì)胞因子在降低膿毒癥或膿毒性休克患者死亡率方面的結(jié)果相互矛盾。最近使用不同類型的內(nèi)毒素和細(xì)胞因子膜吸附劑的研究顯示了一些有希望的結(jié)果（表 1）。在一些涉及使用血液灌流裝置治療的膿毒癥患者的選定研究中報(bào)告了一些臨床改善，該裝置包含設(shè)計(jì)用于吸附內(nèi)毒素的多粘菌素 B 結(jié)合纖維。然而，其他研究表明，多粘菌素 B 加常規(guī)治療與單獨(dú)常規(guī)治療之間的臨床終點(diǎn)沒(méi)有差異。多粘菌素 B 去除內(nèi)毒素被認(rèn)為是通過(guò)離子和疏水相互作用的組合發(fā)生的。CytoSorb 是一種旨在通過(guò)疏水相互作用去除細(xì)胞因子的血液灌流裝置，最近在一項(xiàng)針對(duì)難治性感染性休克患者的小型試點(diǎn)研究中使用。在這項(xiàng)試驗(yàn)中，據(jù)報(bào)道，與使用該裝置治療的患者的基線相比，血管加壓藥劑量減少了，盡管由于缺乏對(duì)照組，結(jié)果難以解釋。此外，RCT 和系統(tǒng)評(píng)價(jià)發(fā)現(xiàn)沒(méi)有足夠的證據(jù)支持 CytoSorb 對(duì)患者預(yù)后的有益影響。此外，Schadler 等人研究沒(méi)有發(fā)現(xiàn) CytoSorb 顯著降低血漿 IL-6 水平（與傳統(tǒng)模式相比），這可能是改善患者預(yù)后所必需的。最近，接受 RRT 的膿毒癥患者的 CytoSorb 治療顯示血漿 IL-8 水平降低，但其他細(xì)胞因子沒(méi)有降低。這項(xiàng)研究（持續(xù) 24 小時(shí)）顯示了微循環(huán)的改善，盡管宏觀血流動(dòng)力學(xué)沒(méi)有顯著變化。使用由 AN69 膜組成的過(guò)濾器對(duì)膿毒癥或膿毒性休克患者進(jìn)行的臨床研究表明，由于其磺酸鹽基團(tuán)的含量，該膜能夠通過(guò)離子相互作用吸附細(xì)胞因子，結(jié)果表明血管升壓藥的需求減少，乳酸水平降低后3 小時(shí)，治療 24 小時(shí)后平均動(dòng)脈壓升高 。這些變化伴隨著 72 小時(shí)后 TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-8、IL-10 和 HMGB1 的血液水平降低。一項(xiàng) CRRT 在 ICU 患者（48% 患有膿毒癥）中的注冊(cè)研究發(fā)現(xiàn)，使用 AN69 與死亡率和 ICU 住院時(shí)間的降低有關(guān)。隨后幾年，AN69膜得到進(jìn)一步發(fā)展，其表面經(jīng)聚乙烯亞胺（PEI）處理，生產(chǎn)出AN69ST，不僅提高了其生物相容性，而且為通過(guò)離子相互作用吸附內(nèi)毒素提供了可能。最新的基于 AN69 的套件是 oXiris，它具有兩個(gè)獨(dú)特的功能。一是由于膜內(nèi)部高濃度的 PEI，從血液中吸附內(nèi)毒素的可能性增加。另一個(gè)獨(dú)特的功能是移植（固定）肝素，它具有抗血栓形成的特性。因此，除了能夠使用抗血栓形成膜進(jìn)行 CRRT 治療外，oXiris 已被證明可以吸附內(nèi)毒素和細(xì)胞因子。膿毒癥 AKI 患者的回顧性病例系列發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組相比，使用 oXiris 套裝治療 CVVH 與 48 小時(shí)后 SOFA 評(píng)分的更大降低相關(guān)。然而，在血管加壓藥劑量、ICU 或住院時(shí)間、ICU 或住院死亡率方面，各組之間沒(méi)有差異。瑞典最近的一份臨床病例報(bào)告，在兩名患有嚴(yán)重革蘭氏陰性膿毒性休克（KDIGO 3 級(jí) AKI）并證實(shí)有內(nèi)毒素血癥的患者中證實(shí)了 oXiris 膜有效吸附內(nèi)毒素的能力，從而證實(shí)了早期的體外研究。在最近的另一份病例報(bào)告中，一名患有繼發(fā)于革蘭氏陰性細(xì)菌感染和膿毒癥相關(guān) AKI 的嚴(yán)重膿毒癥的危重患者接受了 CVVHDF 治療，使用 oXiris 套件每 12 小時(shí)選擇性更換一次，連續(xù) 3 天。需要大劑量升壓藥支持和機(jī)械通氣的患者表現(xiàn)出對(duì)升壓藥支持的需求減少——到第 4 天，不再需要升壓藥并拔管。一項(xiàng)法國(guó)研究記錄了類似的發(fā)現(xiàn)，該研究涉及 2014 年至 2019 年期間接受基于 oXiris 的 CRRT 的 31 名膿毒癥患者。在這項(xiàng)研究中，報(bào)告了最危重患者的住院死亡率低于預(yù)期（基于嚴(yán)重程度評(píng)分），盡管沒(méi)有改善觀察到超過(guò) 48 小時(shí)的 SOFA 評(píng)分。然而，去甲腎上腺素的輸注相對(duì)減少了 88%（隨著血流動(dòng)力學(xué)狀態(tài)的穩(wěn)定），隨著時(shí)間的推移，乳酸血癥和 pH 值有顯著改善。這些改善在腹腔內(nèi)膿毒癥患者和革蘭氏陰性桿菌感染患者中最為明顯。在最近一項(xiàng)規(guī)模更大的研究中，回顧了 2011 年 4 月至 2018 年 12 月期間使用 oXiris 組接受 CRRT 治療的 60 名膿毒癥患者的醫(yī)療記錄——85% 的患者患有 AKI。這項(xiàng)研究的結(jié)果表明，使用 oXiris 是安全的，沒(méi)有不良反應(yīng)，結(jié)果表明心腎和呼吸參數(shù)得到改善，去甲腎上腺素劑量減少，內(nèi)毒素活性測(cè)定、細(xì)胞因子和降鈣素原降低。最近在 2016 年 2 月至 2018 年 2 月期間對(duì) 16 名患者進(jìn)行的前瞻性、隨機(jī)交叉、雙盲研究中記錄了類似的發(fā)現(xiàn)。這些患者需要 CRRT 治療記錄或疑似革蘭氏陰性膿毒性休克（血液內(nèi)毒素水平 > 0.03 EU/mL ) 和 KDIGO 階段 3 AKI。患者總共接受了 48 小時(shí)的預(yù)稀釋 CVVHDF，每人 24 小時(shí)使用 oXiris 過(guò)濾器和隨機(jī)順序的 AN69ST 過(guò)濾器。在基線和每個(gè)治療期開(kāi)始后的 1、3、8、16 和 24 小時(shí)測(cè)量?jī)?nèi)毒素和細(xì)胞因子水平。還記錄了平均動(dòng)脈壓、去甲腎上腺素輸注速率和乳酸水平。oXiris 組的內(nèi)毒素水平在 3、8 和 16 小時(shí)時(shí)比 AN69ST 組下降更多，伴隨著細(xì)胞因子 TNF-α、IL-6、IL-8 和 IFN-γ 的顯著下降。標(biāo)準(zhǔn)過(guò)濾器組。oXiris 治療與良好的血流動(dòng)力學(xué)效應(yīng)相關(guān)，這表明血液乳酸水平下降更快，并且維持平均動(dòng)脈壓所需的去甲腎上腺素劑量更低。最后，最近的一份報(bào)告包括在中國(guó)主要醫(yī)院的 ICU 中接受 CRRT 和 oXiris 的 4 名膿毒癥引起的 AKI 患者。本研究的目的是深入了解 oXiris 膜用于穩(wěn)定危重患者的情況，包括開(kāi)始和結(jié)束時(shí)間、模式、劑量和額外的抗凝劑。作者得出的結(jié)論是，應(yīng)考慮將 oXiris 作為一種輔助治療對(duì)膿毒癥 AKI 早期治療。

結(jié)論

嚴(yán)重 AKI，尤其是由膿毒癥引起或與膿毒癥相關(guān)時(shí)，會(huì)增加進(jìn)展為慢性腎病和終末期腎功能衰竭的風(fēng)險(xiǎn)。此外，它與住院時(shí)間延長(zhǎng)和死亡率增加有關(guān)，從財(cái)務(wù)角度來(lái)看，它也是一項(xiàng)重大的公共衛(wèi)生負(fù)擔(dān)。ICU 中患有 AKI 和/或多器官衰竭的危重患者需要特殊的治療方式，以達(dá)到血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定、血容量正常、酸堿和電解質(zhì)平衡的目的，以加快腎臟恢復(fù)并避免有害后果。當(dāng)考慮特定的患者群體時(shí)，CRRT 的優(yōu)越性似乎找到了明確的證據(jù)。這正是醫(yī)生應(yīng)該意識(shí)到開(kāi)具個(gè)性化治療和方式的可能性的原因。與傳統(tǒng)的間歇性 HD 相比，CRRT 提供緩慢且相對(duì)溫和的治療，適用于血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定和腦水腫患者。規(guī)定的劑量應(yīng)為 20-25 ml/kg/h，但要提供此劑量，需要更高的劑量。為避免因血液濃縮而降低過(guò)濾器性能，過(guò)濾分?jǐn)?shù)不應(yīng)超過(guò) 20-25%。推薦的抗凝方法是RCA。導(dǎo)管放置的首選位置是右頸內(nèi)靜脈，其次是股靜脈和左頸內(nèi)靜脈。CRRT 模式還包括考慮啟動(dòng)和終止的適當(dāng)時(shí)間——前瞻性試驗(yàn)提供了相互矛盾的結(jié)果。雖然早期開(kāi)始可能有更好的生存率和腎臟恢復(fù)率，但它可能與更多的并發(fā)癥有關(guān)。最后，盡管臨床數(shù)據(jù)相對(duì)較少且相互矛盾，但在不同的膿毒癥情況（伴有或不伴有 AKI）中去除內(nèi)毒素和細(xì)胞因子可能對(duì)臨床結(jié)果產(chǎn)生積極影響。oXiris 血濾器已在實(shí)驗(yàn)室和臨床研究中顯示有效吸附內(nèi)毒素和細(xì)胞因子，此外它還能夠使用具有抗血栓形成特性的膜進(jìn)行 CRRT。

Ann Intensive Care. 2020 Mar 6;10(1):32. doi: 10.1186/s13613-020-0648-y.