事實上，對人類太監(jiān)（被閹割的男性）的研究表明，他們的壽命比未閹割的男性長約 14 年（Min et al., 2012）。難道“欲要長壽，必先自宮”嗎？

本文作者BenDulken來自于斯坦福大學(xué)，原標(biāo)題Stem Cell Aging and Sex: Are We Missing Something?原文發(fā)表在 Cell Stem Cell。

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性別之間的壽命不同，女性在大多數(shù)哺乳動物中的壽命更長，包括人類。衰老的一個標(biāo)志是干細(xì)胞的功能衰退。因此，一個關(guān)鍵問題是干細(xì)胞的衰老在男性和女性之間是否存在差異，以及這是否會對疾病和壽命產(chǎn)生影響。

瀏覽一下目前生活在 110 歲以上的人（超級百歲老人）的名單，就會發(fā)現(xiàn)實現(xiàn)如此長壽的萬無一失的策略：成為女性。在 53 位在世的超百歲老人中，有 51 位是女性。在預(yù)測達(dá)到如此高齡的可能性方面，沒有其他人口統(tǒng)計因素能與性別相提并論。

與壽命有關(guān)的性別二態(tài)性是大多數(shù)哺乳動物的特征，至少從 18 世紀(jì)中葉開始就在人類種群中有所記錄。這種對彈性的二分法能力激發(fā)了廣泛的假設(shè)來解釋潛在的機制。它還提出了關(guān)于在整個生命過程中維持組織再生和功能的過程的性別二態(tài)性的問題，包括成體干細(xì)胞更新。大多數(shù)成體干細(xì)胞群體經(jīng)歷與年齡相關(guān)的衰退，導(dǎo)致組織穩(wěn)態(tài)失調(diào)，這很可能參與確定生物體的最終壽命。

有趣的是，干細(xì)胞群的性別特異性調(diào)節(jié)已被證明適用于幾種干細(xì)胞類型，并且長期以來人們認(rèn)識到許多典型的衰老途徑表現(xiàn)出性別特異性。然而，盡管性別、干細(xì)胞維持和衰老之間似乎存在相互關(guān)系，但很少有研究試圖直接探索這三個變量的相互作用。在這里，我們討論了成體干細(xì)胞群的性別二態(tài)性，以及調(diào)節(jié)干細(xì)胞衰老的過程如何也可能被性別改變。

長壽的性別二態(tài)性

解釋長壽性別失衡的假設(shè)來自不同的領(lǐng)域，包括遺傳學(xué)、進(jìn)化生物學(xué)和生理學(xué)。一種假設(shè)是，雄性的單個 X 染色體使它們在該染色體上的所有位點都具有功能純合性，可能使它們更容易受到有害的隱性性狀的影響。線粒體的母系遺傳也可能導(dǎo)致線粒體功能的性別二態(tài)性，進(jìn)而影響新陳代謝和壽命。

進(jìn)化假設(shè)假設(shè)兩性已經(jīng)適應(yīng)了不同的需求——例如，在大多數(shù)物種中，雌性比雄性在后代生產(chǎn)和照料上投入了更多的投資——并且這些不同的適應(yīng)壓力可能導(dǎo)致在長壽相關(guān)基因座的對抗性選擇。雖然這些遺傳假設(shè)很難通過實驗進(jìn)行檢驗，但在起作用的進(jìn)化力量導(dǎo)致了可能決定壽命的不同性別相關(guān)表型。

最值得注意的是，已提出類固醇激素、雌激素和睪酮（性別特異性表型的重要決定因素）的差異利用有助于延長壽命。事實上，對人類太監(jiān)（被閹割的男性）的研究表明，他們的壽命比未閹割的男性長約 14 年（Min et al., 2012）。此外，補充雌激素可以特別延長雄性小鼠的壽命（Fontana 和 Partridge，2015 年）。然而，雌激素和睪酮改變壽命的機制仍然難以捉摸。

許多成人生態(tài)位中的干細(xì)胞以特定性別的方式進(jìn)行調(diào)節(jié)

生物體的性別可以以一種適應(yīng)性的方式改變其干細(xì)胞群的行為。最近的一項研究表明，雌性小鼠的造血干細(xì)胞 (HSC) 比雄性小鼠更豐富，增殖能力更強，這種效應(yīng)依賴于雌激素信號傳導(dǎo) (Nakada et al., 2014)。對雌激素的依賴導(dǎo)致 HSC 數(shù)量和懷孕期間增殖的進(jìn)一步增加（Nakada 等，2014）。

類似的范例已在神經(jīng)干細(xì)胞 (NSC) 中進(jìn)行了描述，其中雌激素以在整個發(fā)情周期中波動的瞬時方式增加 NSC 的增殖（Pawluski 等，2009）。NSC 增殖在發(fā)情周期的發(fā)情前期最高，此時雌激素水平特別高。雌激素的外源性給藥也足以增加體內(nèi) NSC 的增殖（Pawluski 等，2009）。在肌肉中，稱為衛(wèi)星細(xì)胞 (SCs) 的常駐干細(xì)胞在女性中表現(xiàn)出比男性更高的自我更新和再生能力（Deasy 等，2007）。

有趣的是，雌性 SCs 增強的再生能力似乎與在其他干細(xì)胞生態(tài)位中觀察到的雌激素信號傳導(dǎo)無關(guān)（Deasy 等，2007），這表明雌激素信號傳導(dǎo)不是導(dǎo)致干細(xì)胞調(diào)節(jié)差異的唯一因素兩性之間。其他研究表明，女性還表現(xiàn)出提高傷口快速愈合和肝臟再生的能力，這些過程可能依賴于常駐干細(xì)胞群（Deasy 等，2007）。

因此，雌性往往表現(xiàn)出增加的干細(xì)胞自我更新、再生潛力，在某些情況下，還表現(xiàn)出增殖。然而，問題仍然存在：女性這種自我更新增加的趨勢是否會改變干細(xì)胞在整個衰老過程中再生組織的能力，是否會影響壽命（圖 1）？

干細(xì)胞再生組織的能力隨著年齡的增長而下降，并且可能取決于性別

許多干細(xì)胞生態(tài)位的自我更新潛力隨著年齡的增長而下降（Signer 和 Morrison，2013）。然而，尚不清楚與年齡相關(guān)的干細(xì)胞變化是否因性別而異。有趣的是，許多典型的衰老途徑已被證明對壽命具有性別特異性影響。例如，胰島素樣生長因子 1 型受體 (Igfr1) 的雜合敲除僅可延長雌性小鼠的壽命（Fontana 和 Partridge，2015 年）。

相比之下，Sirt6 的轉(zhuǎn)基因過表達(dá)只會增加雄性小鼠的壽命（Fontana 和 Partridge，2015）。衰老途徑的性別差異對干細(xì)胞有什么影響？在這一點上，很少有研究解決這個問題。然而，這一領(lǐng)域的有限工作確實指出了男性和女性干細(xì)胞衰老之間潛在的迷人差異。關(guān)于 HSC，對一對具有造血嵌合體的異卵雙胞胎（男性和女性）的研究表明，在男性環(huán)境中，與女性相同的細(xì)胞相比，基因型男性和女性 HSC 的端粒較短（Brüderlein 等人，2008 年）。

這一發(fā)現(xiàn)與女性有機體提供了一個更有利于持續(xù)自我更新的環(huán)境的觀點是一致的。這項研究還提出了一種有趣的非細(xì)胞自主機制，即男性和女性干細(xì)胞中不同的衰老模式，由干細(xì)胞環(huán)境介導(dǎo)。毫無疑問，缺乏關(guān)于男性和女性干細(xì)胞衰老差異的數(shù)據(jù)，這可能是未來研究的一個活躍領(lǐng)域。

連接干細(xì)胞衰老和性的潛在機制

盡管衰老干細(xì)胞的性別二態(tài)性在很大程度上沒有被表征，但兩性二態(tài)性特征（最顯著的是性類固醇激素）與已知對干細(xì)胞維持很重要的經(jīng)典衰老途徑之間存在密切聯(lián)系。這些聯(lián)系表明可能涉及在干細(xì)胞中產(chǎn)生性別依賴性衰老表型的潛在機制（圖 1）。

圖 1. 干細(xì)胞、衰老和性之間的潛在相互作用

盡管干細(xì)胞、衰老和性行為之間的相互作用一直是人們非常感興趣的話題，但三者的交集——性對干細(xì)胞衰老的影響——還沒有得到很好的研究。然而，在干細(xì)胞衰老過程中，有幾種機制可能參與建立和維持性二態(tài)性。

一種這樣的機制是 DNA 損傷和活性氧 (ROS) 的性別特異性調(diào)節(jié)。最近的幾項研究探索了 DNA 損傷和 ROS 積累在干細(xì)胞衰老中的作用，有證據(jù)表明這些過程可能受到性別的調(diào)節(jié)。一項此類研究表明，在肌肉中，靜止的 SCs 會隨著年齡的增長而積累 DNA 損傷（Sousa-Victor 等人，2014 年）。

隨著時間的推移，這種干細(xì)胞群中 DNA 損傷的積累與不可逆的衰老有關(guān)（Sousa-Victor 等，2014），這表明 DNA 損傷的積累會導(dǎo)致再生潛力的喪失。雖然在這種特殊情況下無法確定性的影響，因為上述研究僅使用男性，但有充分的理由相信性可能發(fā)揮作用。

眾所周知，雌激素會誘導(dǎo)抗氧化基因的表達(dá)并減少 ROS，而相比之下，睪酮會增加氧化應(yīng)激。因此，DNA 損傷可能在氧化拔河中受到雌激素和睪酮的雙向調(diào)節(jié)，這可能會對整個衰老過程中干細(xì)胞的健康和再生潛力產(chǎn)生影響。

另一個潛在的機制涉及保守的“長壽”轉(zhuǎn)錄因子 FOXO3。FOXO3 受到胰島素信號傳導(dǎo)的抑制，是延長胰島素信號傳導(dǎo)突變體壽命所必需的（Signer 和 Morrison，2013 年），這一途徑對女性的壽命影響大于男性壽命（Fontana 和 Partridge，2015 年）。

此外，F(xiàn)OXO3 已被證明通過防止干細(xì)胞過早衰竭，對 HSC 和 NSC 中的干細(xì)胞維持至關(guān)重要（Signer 和 Morrison，2013 年）。有趣的是，F(xiàn)OXO3 可以與雌激素受體 (ER-α) 相互作用 (Sisci et al., 2013)。這種相互作用依賴于雌激素，并極大地改變了 FOXO3 的細(xì)胞作用（Sisci 等，2013）。這些數(shù)據(jù)表明，衰老過程中干細(xì)胞維持的已知決定因素與性之間存在著迷人的聯(lián)系。

最終的前瞻性機制涉及端粒酶，它由許多干細(xì)胞群表達(dá)，對其再生潛力很重要。有趣的是，雌激素本身能夠通過 ER 介導(dǎo)的 TERT 轉(zhuǎn)錄直接激活端粒酶，TERT 是端粒酶復(fù)合物的蛋白質(zhì)成分。這暗示了一種有趣的機制，女性環(huán)境中的細(xì)胞可以通過維持端粒來延緩衰老過程。

雖然在衰老干細(xì)胞的已知介質(zhì)和兩性異型之間存在一些誘人的聯(lián)系，但它們之間的關(guān)系需要進(jìn)一步探索。這項調(diào)查可能會導(dǎo)致關(guān)于干細(xì)胞群體衰老和壽命性別二態(tài)性的新見解。

結(jié)論

新出現(xiàn)的證據(jù)表明，非性組織中的成體干細(xì)胞以性二態(tài)方式受到調(diào)節(jié)，并對性激素有反應(yīng)。因為干細(xì)胞維持對整個生命中的組織再生很重要，所以干細(xì)胞衰老中與性別相關(guān)的差異可能與壽命中的性別二態(tài)性有關(guān)。然而，在這一點上，直接解決這個問題的工作非常有限。

那么這對干細(xì)胞衰老領(lǐng)域意味著什么呢？至少它應(yīng)該強調(diào)在年齡是一個變量的研究中控制性別的重要性，正如該領(lǐng)域最近的工作所做的那樣。

然而，除此之外，它提出了一條富有成效的研究路線，用于評估性別對干細(xì)胞衰老的影響。了解衰老干細(xì)胞中的性別二態(tài)性如何使個體易患與性別相關(guān)的與年齡相關(guān)的疾病，例如骨質(zhì)疏松癥和心血管疾病，這一點也很重要。

此外，在任何關(guān)于衰老的討論中，不僅要考慮壽命，還要考慮健康生活的一部分或個人經(jīng)歷的“健康壽命”。性別很可能在定義壽命和健康壽命方面都發(fā)揮了作用，而性行為對這兩個變量的影響可能并不相同。隨著人們繼續(xù)尋找改善衰老過程和維持干細(xì)胞再生能力的方法，我們不要忘記最有效的衰老調(diào)節(jié)劑之一：性。