摘要 隨著影像學(xué)技術(shù)的進(jìn)步及健康體檢的普及，胰腺囊性腫瘤（PCN）的檢出率呈顯著上升趨勢(shì)。PCN的疾病譜復(fù)雜、異質(zhì)性強(qiáng)，外科治療策略差異較大。手術(shù)時(shí)機(jī)與方法的選擇直接影響著患者的預(yù)后，如何識(shí)別潛在惡性的腫瘤并制定合理治療策略是PCN診治的關(guān)鍵。雖然國(guó)內(nèi)外已發(fā)布多個(gè)PCN臨床診治相關(guān)指南，但其手術(shù)指征仍存在諸多爭(zhēng)議，給PCN的規(guī)范診治帶來(lái)一定挑戰(zhàn)。因此，充分衡量手術(shù)的風(fēng)險(xiǎn)與獲益，謹(jǐn)慎把握手術(shù)指征對(duì)改善PCN患者預(yù)后具有重要意義。本文通過(guò)總結(jié)當(dāng)前PCN臨床診治與研究的最新進(jìn)展，深入探討了PCN手術(shù)指征方面的爭(zhēng)議，以期進(jìn)一步規(guī)范PCN的診治。 一、PCN的診治現(xiàn)狀 PCN患者多為體檢發(fā)現(xiàn)，部分患者因局部壓迫或胰腺炎等臨床表現(xiàn)而被發(fā)現(xiàn)。目前，PCN仍缺乏特異性生物學(xué)標(biāo)志物，盡管CA19-9可作為PCN良惡性鑒別的重要標(biāo)志物，但其靈敏度和特異度僅為44.4%和88.5%［6］。PCN的臨床治療策略多為手術(shù)切除或隨訪觀察，但PCN的手術(shù)指征仍存在較大爭(zhēng)議。據(jù)統(tǒng)計(jì)，約20%的良性囊性病變被當(dāng)作惡性腫瘤切除［7］。一項(xiàng)回顧性研究結(jié)果表明，有超過(guò)60%的SCN術(shù)前被誤診為MCN或IPMN而行手術(shù)治療，導(dǎo)致過(guò)度治療［8］。同樣，有研究結(jié)果表明，部分潛在惡性的PCN患者在術(shù)前被誤診為SCN，而未能及時(shí)行手術(shù)治療［9］。為了進(jìn)一步鑒別PCN的良惡性，評(píng)估PCN的癌變風(fēng)險(xiǎn)，可通過(guò)臨床癥狀、腫瘤標(biāo)志物及影像學(xué)檢查綜合分析，若癌變風(fēng)險(xiǎn)大于手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)，則更應(yīng)考慮手術(shù)治療。但仍難以在術(shù)前準(zhǔn)確區(qū)分腫瘤良惡性，成為胰腺疾病診治的重大難題。 為了規(guī)范PCN的臨床診治，國(guó)內(nèi)外主要學(xué)術(shù)組織發(fā)布了一系列診治指南［10, 11, 12］。如2015年中華醫(yī)學(xué)會(huì)外科學(xué)分會(huì)胰腺外科學(xué)組發(fā)布的《胰腺囊性疾病診治指南（2015）》［13］；同年美國(guó)胃腸病學(xué)會(huì)（American Gastroenterological Association，AGA）發(fā)布的無(wú)癥狀PCN診斷與治療指南［14］；2017年，國(guó)際胰腺病學(xué)會(huì)（International Association of Pancreatology，IAP）發(fā)布了修訂版福岡指南［15］；2018年歐洲胰腺囊性腫瘤研究小組首次基于循證醫(yī)學(xué)證據(jù)發(fā)布了歐洲PCN循證醫(yī)學(xué)指南，較全面地總結(jié)PCN診斷、治療及隨訪等問(wèn)題［16］；同年美國(guó)胃腸病學(xué)院（American College of Gastroenterology，ACG）發(fā)布胰腺囊性疾病診斷與治療指南［12］。在PCN手術(shù)指征的把握上，國(guó)內(nèi)外各項(xiàng)指南仍存在爭(zhēng)議。PCN相關(guān)的臨床研究以回顧性及觀察性研究為主，缺乏大規(guī)模前瞻性研究，給PCN的臨床診治帶來(lái)了較大挑戰(zhàn)。 二、國(guó)內(nèi)外指南的共識(shí)與爭(zhēng)議 手術(shù)切除仍是PCN的主要治療方法，而國(guó)內(nèi)外指南對(duì)PCN的手術(shù)指征存在爭(zhēng)議。 （一）SCN 絕大多數(shù)SCN為良性腫瘤，惡變率低于1%，相關(guān)病死率接近于0［10, 11］。因SCN惡變率低，腫瘤大小與癌變無(wú)明確相關(guān)性，因此，ACG等多個(gè)國(guó)際指南認(rèn)為無(wú)臨床癥狀的SCN可隨訪觀察，手術(shù)指征僅限于出現(xiàn)臨床癥狀者或腫瘤生長(zhǎng)速度較快者［10，12］。我國(guó)的PCN診治指南也指出，SCN多數(shù)預(yù)后良好，但當(dāng)腫瘤最大徑≥6 cm時(shí)應(yīng)積極手術(shù)治療，若<6 cm但存在臨床癥狀或無(wú)法除外惡性可能，也應(yīng)積極手術(shù)［13］。有學(xué)者提出SCN手術(shù)干預(yù)的指征包括以下幾點(diǎn)：（1）有明顯的臨床壓迫癥狀；（2）腫瘤最大徑≥6 cm或增長(zhǎng)迅速；（3）腫瘤位于胰頭或經(jīng)多種影像學(xué)檢查仍無(wú)法除外惡性可能［6］。 （二）MCN MCN多見(jiàn)于中年女性，具有惡變潛能。2015年 AGA指南［14］、2015年我國(guó)《胰腺囊性疾病診治指南》［13］及2017年福岡指南［15］均建議診斷明確的MCN應(yīng)手術(shù)切除。而有研究結(jié)果表明，腫瘤最大徑<4 cm、無(wú)明顯癥狀、腫瘤標(biāo)志物正常、無(wú)附壁結(jié)節(jié)等危險(xiǎn)因素的MCN惡變率僅為0.03%［17］。因此，2018年歐洲胰腺囊性腫瘤循證指南［16］認(rèn)為，此類MCN患者可以繼續(xù)觀察，避免不必要的手術(shù)。 （三）IPMN IPMN可分為主胰管型、分支胰管型及混合型，具有明顯異質(zhì)性及惡變潛能，其中主胰管型及混合型IPMN的癌變率高達(dá)68%［18］。目前，國(guó)內(nèi)外指南對(duì)于主胰管型及混合型IPMN均建議手術(shù)切除。而有研究者發(fā)現(xiàn)，無(wú)壁結(jié)節(jié)強(qiáng)化、主胰管擴(kuò)張<1 cm且主胰管呈節(jié)段性擴(kuò)張的主胰管型與混合型IPMN的惡變率僅為3.8%，可進(jìn)行密切隨訪［19］。 相比于主胰管型及混合型IPMN，分支胰管型IPMN的手術(shù)指征存在較大爭(zhēng)議。2006年IAP指南提出，分支胰管型IPMN若出現(xiàn)最大徑>3 cm、存在附壁結(jié)節(jié)、黃疸或反復(fù)發(fā)作胰腺炎、細(xì)胞學(xué)檢查陽(yáng)性其中之一，應(yīng)予手術(shù)治療［20］。但經(jīng)臨床實(shí)踐后發(fā)現(xiàn)，該指南推薦方法的陽(yáng)性預(yù)測(cè)值較低［15］；后指南進(jìn)行了一次修訂，新版指南認(rèn)為，IPMN 患者出現(xiàn)黃疸、強(qiáng)化的附壁結(jié)節(jié)、主胰管擴(kuò)張≥1 cm其中之一時(shí)，應(yīng)手術(shù)治療；而出現(xiàn)囊腫最大徑>3 cm、囊壁及分隔增厚強(qiáng)化、不強(qiáng)化的附壁結(jié)節(jié)、主胰管直徑為5~9 mm、反復(fù)發(fā)作胰腺炎等可疑指征時(shí)，應(yīng)行穿刺檢查，并根據(jù)其病理學(xué)檢查結(jié)果決定是否行手術(shù)治療［21］?！兑认倌倚约膊≡\治指南（2015）》推薦，分支胰管型IPMN患者若存在附壁結(jié)節(jié)、主胰管直徑>1 cm、細(xì)胞學(xué)檢查陽(yáng)性、腫瘤生長(zhǎng)速度較快等惡變高危因素時(shí)應(yīng)積極手術(shù)。2017年福岡指南則對(duì)IPMN的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估進(jìn)行了進(jìn)一步的細(xì)化，提出高危因素，根據(jù)主胰管增寬、壁結(jié)節(jié)強(qiáng)化、腫瘤大小、生長(zhǎng)速度、CA19-9指標(biāo)等方面對(duì)其生物學(xué)行為進(jìn)行詳細(xì)而系統(tǒng)的分層［15］。2018年歐洲循證醫(yī)學(xué)指南根據(jù)腫瘤生長(zhǎng)速度、壁結(jié)節(jié)強(qiáng)化、細(xì)胞學(xué)檢查結(jié)果、CA19-9指標(biāo)等提出手術(shù)切除的絕對(duì)指征與相對(duì)指征。對(duì)于細(xì)胞學(xué)檢查陽(yáng)性、有腫瘤相關(guān)黃疸、主胰管直徑≥1 cm、強(qiáng)化壁結(jié)節(jié)≥5 mm的IPMN應(yīng)手術(shù)切除［16］。 綜上所述，各項(xiàng)指南針對(duì)IPMN的危險(xiǎn)因素分層標(biāo)準(zhǔn)有所差別，但對(duì)絕對(duì)手術(shù)指征的定義大致相同，而在相對(duì)手術(shù)指征的判斷上各有特點(diǎn)，需要充分結(jié)合患者的危險(xiǎn)因素進(jìn)行評(píng)估。 （四）SPN SPN屬于交界性腫瘤，具有10%~15%的惡性潛能，可合并遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，多發(fā)生于青年女性。目前，國(guó)內(nèi)外關(guān)于SPN的手術(shù)指征已獲得了較大程度的共識(shí)。我國(guó)《胰腺囊性疾病診治指南（2015）》、福岡指南（2017）、ACG指南（2018）及歐洲胰腺囊性腫瘤循證指南（2018）均建議對(duì)SPN行手術(shù)切除［12, 13，15，17］。 三、PCN手術(shù)指征的再思考 PCN的手術(shù)指征需要謹(jǐn)慎把握，綜合考慮腫瘤類型、危險(xiǎn)因素及患者一般狀況等，建議PCN的手術(shù)在高通量胰腺中心由多學(xué)科團(tuán)隊(duì)完成。 （一）完善腫瘤類型評(píng)估及危險(xiǎn)因素篩查 準(zhǔn)確判斷PCN類型及評(píng)估危險(xiǎn)因素是決定手術(shù)指征的首要因素。對(duì)于惡變率極低的SCN可采取保守觀察策略，而出現(xiàn)腫瘤增長(zhǎng)速度快、腫瘤過(guò)大產(chǎn)生臨床癥狀或難以排除惡性可能時(shí)可考慮手術(shù)切除。對(duì)于具有惡性潛能的SPN則均應(yīng)手術(shù)切除，而對(duì)MCN及IPMN手術(shù)指征的把握則是臨床治療過(guò)程中的難點(diǎn)。盡管2018年歐洲PCN循證指南提出無(wú)癥狀、最大徑<4 cm及腫瘤標(biāo)志物正常的MCN可隨訪觀察，但仍缺乏大規(guī)模的前瞻性臨床研究結(jié)果證實(shí)。因此，無(wú)高危因素的MCN的手術(shù)指征需結(jié)合患者意愿及一般身體狀況綜合決定，對(duì)于合并高危因素的MCN應(yīng)積極手術(shù)切除。 針對(duì)IPMN，在預(yù)防惡性腫瘤同時(shí)避免不必要的手術(shù)是臨床診治關(guān)鍵。目前，對(duì)于主胰管型及混合胰管型IPMN，因惡變潛能較高，均建議手術(shù)治療，而分支胰管型的手術(shù)指征取決于惡變相關(guān)的危險(xiǎn)因素。盡管目前多數(shù)指南共識(shí)對(duì)分支胰管型IPMN惡變相關(guān)危險(xiǎn)因素未達(dá)成一致，但總體上來(lái)看，若存在共性的惡變風(fēng)險(xiǎn)，如有明顯臨床癥狀、強(qiáng)化的附壁結(jié)節(jié)、腫瘤較大、主胰管直徑>1 cm及細(xì)胞學(xué)檢查陽(yáng)性等，均建議手術(shù)治療。然而，對(duì)于腫瘤大小、是否存在附壁結(jié)節(jié)能否預(yù)測(cè)惡變程度仍有爭(zhēng)議。一項(xiàng)Meta分析研究指出，囊腫最大徑≥3 cm是PCN惡變的潛在預(yù)測(cè)因素［22］；但亦有研究結(jié)果表明，腫瘤大小與惡性程度無(wú)關(guān)［23］。針對(duì)腫瘤大小的爭(zhēng)議，有學(xué)者認(rèn)為，當(dāng)腫瘤較大時(shí)，可行超聲內(nèi)鏡引導(dǎo)下細(xì)針穿刺進(jìn)一步進(jìn)行評(píng)估［14］。 需要指出的是，當(dāng)前的輔助檢查手段在區(qū)分PCN類型及惡變風(fēng)險(xiǎn)時(shí)仍有一定的局限性。盡管CT及MRI已廣泛應(yīng)用于PCN的診斷，但對(duì)特定類型PCN的診斷準(zhǔn)確率仍較低，僅為47%~78%［24］。超聲內(nèi)鏡引導(dǎo)下穿刺進(jìn)行的囊液分析對(duì)PCN的分類診斷及良惡性鑒別具有較高的特異度，但靈敏度仍較低。因此，進(jìn)一步探索PCN的有效診斷及鑒別診斷手段對(duì)手術(shù)指征的評(píng)估具有重要意義。有學(xué)者提出，中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)水平及中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞比值（neutrophil to lymphocyte ratio，NLR）與PCN惡性進(jìn)展密切相關(guān)，NLR增高可能預(yù)示PCN的惡性潛能較大，但不同研究中NLR值的閾值各不相同，有待進(jìn)一步研究確定其預(yù)測(cè)價(jià)值［25, 26］。 （二）重視個(gè)體化評(píng)估及治療方案制定 患者的個(gè)體化評(píng)估亦是把握PCN手術(shù)指征的重要一環(huán)。對(duì)于年齡較輕、無(wú)明顯合并癥的患者，由于預(yù)期壽命較長(zhǎng)，手術(shù)指征的把握可適當(dāng)放寬。而對(duì)于高齡、合并嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病的PCN患者，需要充分衡量手術(shù)的風(fēng)險(xiǎn)與獲益。美國(guó)一項(xiàng)多中心回顧性研究結(jié)果表明，對(duì)于僅有可疑特征的IPMN患者，在未接受手術(shù)的情況下五年生存率高達(dá)96.2%，提示部分老年及有嚴(yán)重合并癥的IPMN患者亦可采取保守觀察的策略［27］。此外，在另一項(xiàng)大規(guī)?；仡櫺匝芯恐校珻harlson合并癥指數(shù)較高的PCN患者的非惡性腫瘤相關(guān)病死率高于指數(shù)較低患者，表明合并癥對(duì)PCN患者的預(yù)后有重要影響［28］。因此，應(yīng)對(duì)PCN患者進(jìn)行全面的術(shù)前評(píng)估，根據(jù)患者的一般情況謹(jǐn)慎把握手術(shù)指征。 （三）充分發(fā)揮多學(xué)科團(tuán)隊(duì)優(yōu)勢(shì) PCN是一類疾病譜廣泛的復(fù)雜疾病，在疾病的診斷及治療方面需要多學(xué)科協(xié)作。依托于多學(xué)科團(tuán)隊(duì)的優(yōu)勢(shì)，高通量胰腺中心在PCN的評(píng)估及治療方面更具優(yōu)勢(shì)。一方面，PCN的術(shù)前評(píng)估涉及到放射科、消化內(nèi)科、核醫(yī)學(xué)科等多個(gè)科室，充分的術(shù)前評(píng)估是決定PCN手術(shù)指征的重要步驟。另一方面，對(duì)于高齡及存在嚴(yán)重合并癥的PCN患者，高通量胰腺中心具有強(qiáng)大的術(shù)前、術(shù)中及術(shù)后保障體系，在疑難PCN患者的手術(shù)指征把握上更具優(yōu)勢(shì)。 四、總結(jié)與展望 PCN具有高度異質(zhì)性，有一定惡變潛能。盡管目前PCN的診治已取得了較大進(jìn)展，但在手術(shù)指征方面仍有較大爭(zhēng)議。胰腺外科醫(yī)師在基于指南選擇手術(shù)指征的同時(shí)，還應(yīng)具有整體觀念，充分、綜合地評(píng)估患者的一般狀況。此外，還應(yīng)充分發(fā)揮多學(xué)科協(xié)作的優(yōu)勢(shì)，制定個(gè)體化的PCN診治策略。目前，關(guān)于PCN的臨床研究仍較少，應(yīng)加強(qiáng)多中心合作，開展更高質(zhì)量的臨床研究，及時(shí)解決目前PCN手術(shù)指征的相關(guān)爭(zhēng)議。通過(guò)臨床研究成果指導(dǎo)指南的制定，尋找更加科學(xué)的PCN治療路徑，進(jìn)一步規(guī)范PCN的臨床診治，改善患者預(yù)后及生存質(zhì)量。 參考文獻(xiàn) [1] CarmichealJ,PatelA,DalalV,et al. 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