在 2022 年中國臨床腫瘤年度進(jìn)展研討會(huì)（BOC）暨 Best of ASCO 2022 China 大會(huì)中，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院的吳令英教授跟大家一起分享了 2022 年卵巢癌的主要進(jìn)展以及 2022 年 ASCO 會(huì)議中可能會(huì)影響卵巢癌臨床處理的幾項(xiàng)主要研究。

眾所周知，卵巢癌是女性生殖系統(tǒng)三大惡性腫瘤之一，且病死率居首位。

為改善卵巢癌的預(yù)后，卵巢癌的維持治療是目前的研究熱點(diǎn)。目前卵巢癌的標(biāo)準(zhǔn)初始治療方案為腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)+鉑類為基礎(chǔ)的輔助化療+維持治療，維持治療的主要藥物有 PARP 抑制劑（PARPi）或貝伐珠單抗（抗血管生成藥物）。

實(shí)際上早有幾個(gè)經(jīng)典的試驗(yàn)探討了貝伐珠單抗在卵巢癌維持治療中的意義，其價(jià)值有限：

• ICON7 研究中發(fā)現(xiàn)貝伐珠單抗的聯(lián)合化療及維持治療對(duì)所有患者的生存并無獲益，僅對(duì)有疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)的高?；颊?/span>（FIOG III 期或 IV 期且術(shù)后殘留病灶直徑＞1 cm）有益，其 PFS 可改善 5.5 個(gè)月，OS 可改善 9.4 個(gè)月。

• GOG 0218 研究發(fā)現(xiàn)總?cè)巳旱?OS 并無獲益，僅在 IV 期患者中 OS 有獲益（中位 OS 為 42.8 月 vs 32.6 月）。

PARPi 在卵巢癌中的價(jià)值得到了中外很多研究的證實(shí)，其價(jià)值包括卵巢癌的一線維持治療、鉑敏感復(fù)發(fā)的維持治療，以及鉑耐藥復(fù)發(fā)的治療。

• 針對(duì)卵巢癌 PARPi 一線維持治療的研究（SOLO1、PAPLA、PRIMA）發(fā)現(xiàn)，獲益程度：BRCA 突變＞BRCA 無突變/HRD 陽性＞HRD 陰性。

• PARPi 在鉑敏感復(fù)發(fā)卵巢癌維持治療的研究（FZOCUS2、SOLO2、Study19、NOVA、NORA、ARIEL3）發(fā)現(xiàn)，無論有無 BRCA 突變，所有患者均可獲益。

因此，PARPi 徹底改變了卵巢癌的治療模式。

在 2022 年的 ASCO 會(huì)議中，無論是對(duì)卵巢癌的一線治療還是復(fù)發(fā)后的維持治療均有較多有益的研究，吳令英教授對(duì)此進(jìn)行了逐一的詳細(xì)介紹。

PRIME 研究旨在前瞻性地評(píng)估尼拉帕利個(gè)體化起始劑量作為新診斷晚期卵巢癌一線含鉑化療響應(yīng)患者維持治療的療效和安全性，無論其生物標(biāo)志物和術(shù)后殘余病灶狀態(tài)如何。

研究共納入了 384 例患者，進(jìn)行了 2:1 隨機(jī)化分組，中位隨訪時(shí)間為 27.5 個(gè)月，研究發(fā)現(xiàn)：

• ITT 人群 PFS：尼拉帕利組顯著長于安慰劑組（24.8 月 vs8.3 月）

• 亞組的 PFS：所有預(yù)設(shè)亞組（年齡、新輔助化療、含鉑化療響應(yīng)、gBRCA 突變狀態(tài)、同源重組修復(fù)、術(shù)后殘余病灶狀態(tài)）均有 PFS 獲益

• 盡管目前 OS 的數(shù)據(jù)還不成熟，但是可以看到存在獲益的趨勢

• 患者的安全性數(shù)據(jù)優(yōu)于 PRIMA，患者終止用藥率更低

• 在 CR 亞組中，尼拉帕利組的中位 PFS 為 29.4 個(gè)月，顯著長于安慰劑組的 8.3 個(gè)月

• 在 PR 亞組中，尼拉帕利組的中位 PFS 為 19.3 個(gè)月，顯著長于安慰劑組的 8.3 個(gè)月

PRIME 研究前瞻性的表明，無論生物標(biāo)志物狀態(tài)和術(shù)后殘余病灶狀態(tài)如何，與安慰劑相比，尼拉帕利個(gè)性化起始劑量作為新診斷晚期卵巢癌一線維持治療，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義和臨床意義的 PFS 獲益。

無論患者一線含鉑化療后是否達(dá)到 CR 或 PR，與安慰劑相比，尼拉帕利均顯著延長 PFS。所有患者采用個(gè)性化起始劑量，尼拉帕利的安全性得到改善。

PRIME 數(shù)據(jù)再次證實(shí)，無論生物標(biāo)志物狀態(tài)如何，尼拉帕利單藥維持是一線含鉑化療后的標(biāo)準(zhǔn)治療。

研究的設(shè)計(jì)時(shí)根據(jù)對(duì)蘆卡帕利和納武利尤單抗的使用情況分成了四組，但目前的報(bào)告中其僅分析了蘆卡帕利與安慰劑的對(duì)比情況。

• 主要研究終點(diǎn)：ITT 人群的 PFS：與安慰劑相比，蘆卡帕利可顯著延長患者的 PFS（11.3 個(gè)月 vs28.7 個(gè)月）。

• 主要研究終點(diǎn)：HRD 人群的 PFS：與安慰劑相比，蘆卡帕利可顯著延長患者的 PFS（11.3 個(gè)月 vs28.7 個(gè)月）。

• 探索性亞組分析：無論 BRCA 突變和 HRD 狀態(tài)如何，蘆卡帕利與安慰劑相比均顯示獲益。

研究表明：無論 HRD 狀態(tài)，蘆卡帕利一線維持治療均顯著改善卵巢癌患者的 PFS；蘆卡帕利可進(jìn)一步縮小基線時(shí)有可測量病灶的腫瘤大小；蘆卡帕利的安全性數(shù)據(jù)與既往的研究一致；總生存期還未成熟（數(shù)據(jù)截止時(shí)，發(fā)生了 24.7% 死亡事件）。

盡管強(qiáng)有力的臨床試驗(yàn)證實(shí) PARPi 維持治療可使患者獲益，但仍有很多一線化療后達(dá)到部分或完全緩解的患者選擇積極監(jiān)測，而非接受維持治療。目前缺乏 PARPi 單藥獲益的真實(shí)世界證據(jù)。

美國的該項(xiàng)真實(shí)世界研究旨在比較 PARPi 單藥一線維持治療對(duì)比積極監(jiān)測在新診斷晚期卵巢癌患者中的真實(shí)世界 PFS。

該研究是基于美國 280 家癌癥診所的數(shù)據(jù)庫分析，納入時(shí)間為 2017 年 1 月 1 日至 2021 年 6 月 30 日。

• 最終該研究共納入了 705 例患者，其中 539 例（76.5%）接受積極監(jiān)測，166 例（23.5%）完成一線化療后接受 PARPi 單藥維持治療。

• 103 例 BRCAwt 患者接受了 PARPi 單藥維持治療，其中 53.4% 接受尼拉帕利，38.8% 接受奧拉帕利，7.8% 接受蘆卡帕利。

• PARPi 單藥隊(duì)列中，31.3% 的患者為 BRCAm，43.3% 的患者為 HRd；積極監(jiān)測隊(duì)列中，7.6% 的患者為 BRCAm，10.0% 的患者為 HRd。

• 4 年研究期的趨勢分析顯示，使用 PARPi 單藥維持治療比率從 2017 年的 6.4% 增長到了 2021 年的 53.2%。

結(jié)果顯示：

• 總?cè)巳褐校e極監(jiān)測組和接受 PARPi 單藥組患者中位至進(jìn)展或復(fù)發(fā)時(shí)間分別為 9.5 個(gè)月和未達(dá)到（p＜0.001）。

• BRCAm 患者中，積極監(jiān)測組和接受 PARPi 單藥組患者中位 PFS 分別為 11.4 個(gè)月和未達(dá)到（p＜0.001）。

• BRACwt 患者中，積極監(jiān)測組和接受 PARPi 單藥組患者中位至進(jìn)展或復(fù)發(fā)時(shí)間分別為 9.1 個(gè)月和 13.5 個(gè)月（p＜0.01）。

• HRd 人群中，積極監(jiān)測組和接受 PARPi 單藥組患者中位至進(jìn)展或復(fù)發(fā)時(shí)間分別為 10.2 個(gè)月和未達(dá)到（p＜0.001）。

• HRp 和 HRD 轉(zhuǎn)態(tài)未知患者中，積極監(jiān)測組和接受 PARPi 單藥組患者中位至進(jìn)展或復(fù)發(fā)時(shí)間分別為 9.3 個(gè)月和 13.5 個(gè)月（p＜0.05）。

該真實(shí)世界分析顯示，自 2017 年到 2021 年接受 PARPi 單藥一線維持治療新診斷晚期卵巢癌患者逐年增加。與積極監(jiān)測組相比，使用 PARPi 一線維持治療顯著改善了中位 PFS；PARPi 一線維持治療是改善 PFS 的獨(dú)立預(yù)測因素，無論 BRCA 或者 HRD 狀態(tài)。

但是需要注意的是，因?yàn)樾枰?120 天的隨訪來定義積極監(jiān)測和 PARPi 單藥治療隊(duì)列，研究人群與一般晚期卵巢癌人群不同。因此，該研究分析排除了那些發(fā)生過事件或失訪的患者。此處假設(shè)這個(gè)潛在的偏差是無差異的。

在亞洲，卵巢透明細(xì)胞癌（OCCC）相對(duì)常見，晚期 OCCC 患者預(yù)后不良的主要原因是化療耐藥性。日本學(xué)者的這項(xiàng)回顧性研究旨在探索貝伐珠單抗（Bev）聯(lián)合含鉑化療作為晚期 OCCC 一線治療的獲益程度。

該研究入組了 2008 年至 2018 年在日本 8 家機(jī)構(gòu)接受治療的 III/IV 期 OCCC 患者，比較了接受 Bev 治療的患者與 Bev 在日本獲批前（2013 年獲批）接受治療患者的 PFS 和 OS。

研究發(fā)現(xiàn)，Bev 聯(lián)合含鉑化療顯著改善了晚期 OCCC 患者的 PFS（29.7 個(gè)月 vs9.5 個(gè)月）和 OS（51.4 個(gè)月 vs34.7 個(gè)月）。

研究認(rèn)為，在含鉑化療基礎(chǔ)上行加用 Bev 可改善晚期 OCCC 的 PFS 和 OS；Bev 聯(lián)合含鉑化療在 IIIA-B 期患者中獲益尤其顯著；Bev 在腹水量少患者中的效果優(yōu)于腹水量大患者；腫瘤完全切除仍然是改善患者生存期的最重要因素。

但是該研究的局限性是采用歷史對(duì)照，兩個(gè)治療組之間醫(yī)療質(zhì)量存在潛在差異；因此需要進(jìn)一步的研究來證實(shí)本研究的結(jié)果。

在 IIIb 期 OReO/ENGOT Ov-38 試驗(yàn)中，與安慰劑相比，奧拉帕利再維持治療顯著改善了鉑敏感復(fù)發(fā)卵巢癌（PSR OC）患者的 PFS。在 BRCA 突變隊(duì)列和非 BRCA 突變隊(duì)列中，均觀察到了 PFS 的延長。

但是盡管 PFS 存在獲益，但是延長的絕對(duì)值一般，BRCA 突變隊(duì)列延長 1.5 個(gè)月，非 BRCA 突變隊(duì)列延長 2.5 個(gè)月。因此，有必要探索是否有一些 PSR OC 患者可能從奧拉帕利再維持治療中獲益更多？以及能否確定無病生存期延長（晚期復(fù)發(fā)）的患者？

進(jìn)一步的 PFS 單變量/多變量分析發(fā)現(xiàn)：

• 在單變量分析中，顯著的預(yù)后因素為 CA125 水平、內(nèi)臟病變（肝、肺、胸膜、腦）、治療組和既往貝伐珠單抗治療。既往化療線數(shù)（≤3、＞3）、BRCAm 狀態(tài)、將 PARPi 暴露持續(xù)時(shí)間、既往 PARPi 類型均不顯著。

• 在多變量分析中，主要的獨(dú)立預(yù)后因素為 CA125 水平、內(nèi)臟病變和治療組。

• 在至少有 6 個(gè)月隨訪期的 181 例可評(píng)價(jià)患者中，CA125 水平、內(nèi)臟病變和奧拉帕利維持治療是晚期復(fù)發(fā)的獨(dú)立預(yù)測因素。

因此，在 OReO/ENGOT Ov-38 試驗(yàn)中，無論預(yù)后亞組如何，奧拉帕利再維持治療總體有效；相互作用檢驗(yàn)均無顯著性；CA125 水平和基線時(shí)存在內(nèi)臟病變是患者結(jié)局的最佳預(yù)測因素，并且最能識(shí)別 PFS 延長的患者。

總結(jié)：

• PARPi 用于卵巢癌一線化療有效患者維持治療和鉑敏感復(fù)發(fā)維持治療，將獲益人群從 BRCA 突變擴(kuò)展到了全人群；中國人群的研究取得了類似的結(jié)果。

• PRIME 研究表明，無論生物標(biāo)志物狀態(tài)和術(shù)后殘余病灶狀態(tài)如何、一線含鉑化療后是否達(dá)到 CR 或 PR，尼拉帕利根據(jù)體重及血小板基數(shù)的個(gè)體化起始劑量一線維持治療均較安慰劑顯著延長了 PFS；安全性較固定劑量得到改善。

• 奧拉帕利再維持治療顯著改善了鉑敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌患者的無進(jìn)展生存期。

• 含鉑化療基礎(chǔ)上加用貝伐珠單抗可改善晚期卵巢透明細(xì)胞癌患者的 PFS 和 OS，但仍有待進(jìn)一步的研究。

• 鉑耐藥復(fù)發(fā)臨床治療棘手，化療 ± 抗血管生成藥物、PARPi 單藥、免疫治療及配體偶聯(lián)藥物等均顯示一定療效。