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近幾十年來(lái)，醫(yī)學(xué)研究者們都試圖利用人類(lèi)免疫系統(tǒng)的自然力量來(lái)對(duì)抗癌癥，尋找繞過(guò)腫瘤用來(lái)阻止癌癥防御系統(tǒng)的方法。癌癥疫苗作為免疫療法的一種形式，通過(guò)刺激或恢復(fù)人體自身的免疫系統(tǒng)，來(lái)防止癌癥發(fā)展或殺滅現(xiàn)有的腫瘤。隨著醫(yī)學(xué)的進(jìn)步，個(gè)性化新抗原疫苗已成為精準(zhǔn)醫(yī)療的目標(biāo)之一，被全球的生物醫(yī)藥公司爭(zhēng)相研究。今天無(wú)癌家園小編就來(lái)介紹一款比較具有代表性的個(gè)性化新抗原癌癥疫苗——NeoVax疫苗。 存活率僅15%，腫瘤擴(kuò)散到肺部，個(gè)性化癌癥疫苗讓腫瘤完全消失 “這真是一個(gè)噩耗！”當(dāng)馬克·拉什韋的腫瘤醫(yī)生帶給他最近一次的掃描結(jié)果時(shí)比任何時(shí)候都糟糕——他的黑色素瘤復(fù)發(fā)了！幾年前，他起初發(fā)現(xiàn)胸口有一個(gè)肉疙瘩，后來(lái)確診患有嚴(yán)重的黑色素瘤，一切治療都尚好。但是此次復(fù)查的結(jié)果讓他覺(jué)得天都要塌了，腫瘤已經(jīng)擴(kuò)散至左肺，確診為黑色素瘤4期，存活率只有15%，他已經(jīng)做好了最壞的打算！早在幾年前，他最初采用的是手術(shù)切除黑色素瘤的方式治療，術(shù)后接受一年的干擾素輔助治療，以后續(xù)降低黑色素瘤復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。干擾素是第一個(gè)獲得FDA批準(zhǔn)的黑色素瘤輔助療法，是使用基因工程人類(lèi)蛋白質(zhì)，刺激免疫系統(tǒng)檢測(cè)和攻擊黑色素瘤，目的是阻止或延遲腫瘤的復(fù)發(fā)。不幸的是，馬克對(duì)于干擾素不耐受，第一個(gè)月輸注16次后就因嚴(yán)重出血進(jìn)入急診室搶救。隨后的“觀(guān)察和等待”讓他度過(guò)了心驚膽戰(zhàn)的三年，最可怕的復(fù)發(fā)還是到來(lái)了。此時(shí)正值67歲的馬克參加了一項(xiàng)名為NeoVax的個(gè)性化癌癥疫苗的臨床試驗(yàn)，在6個(gè)月的時(shí)間里，馬克和其他5例患者各自接受了5次初級(jí)免疫接種和2次加強(qiáng)疫苗接種，在3個(gè)月后，每個(gè)月輸注旨在與疫苗協(xié)同作用的Keytruda（pembrolizumab ，帕博麗珠單抗），研究人員后來(lái)檢測(cè)到T細(xì)胞已經(jīng)侵入他的腫瘤組織，黑色素瘤細(xì)胞遭到了T細(xì)胞的致命攻擊，病灶完全消失了，而且沒(méi)有任何復(fù)發(fā)跡象。此后，他每月都接受Keytruda輸注，掃描后繼續(xù)顯示無(wú)疾病證據(jù)（NED），時(shí)至今日已五年有余，他的黑色素瘤仍舊未復(fù)發(fā)！2021年1月21日，國(guó)際頂級(jí)癌癥期刊《Nature medicine》發(fā)布了這項(xiàng)臨床研究的相關(guān)報(bào)道。8例晚期黑色素瘤、手術(shù)后有高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的患者，在接受個(gè)性化的癌癥疫苗治療后，由疫苗引發(fā)的控制腫瘤生長(zhǎng)的免疫反應(yīng)已經(jīng)持續(xù)超4年（56個(gè)月），8例患者的病情目前均無(wú)進(jìn)展。這是來(lái)自美國(guó)丹娜-法伯癌癥研究所、布萊根婦女醫(yī)院和布羅德研究所的I期臨床研究結(jié)果，研究中納入的8例晚期黑色素瘤患者均在手術(shù)治療18周后，開(kāi)始接受NeoVax個(gè)性化疫苗治療。研究人員發(fā)現(xiàn)，在接受NeoVax治療（中位時(shí)間4年）后，8例患者都還活著。其中6例沒(méi)有腫瘤進(jìn)展的跡象。研究人員還分析了這些患者的T細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)這些T細(xì)胞不僅“記住”了最初的目標(biāo)表位，而且還擴(kuò)展到識(shí)別其他與黑色素瘤相關(guān)的表位，起到了更強(qiáng)、更持久的抗癌效果。除了上述患者故事中提到的腫瘤治療受益者馬克外，研究中的第2例患者，接受疫苗治療8周后PET / CT掃描顯示右肺門(mén)淋巴結(jié)腫大，疫苗治療12周后再次掃描顯示右肺門(mén)淋巴結(jié)病灶完全消退。研究中的第6例患者，在疫苗治療1周CT掃描顯示左側(cè)外側(cè)和后側(cè)胸壁有多個(gè)軟組織結(jié)節(jié)（黃色箭頭所指），接受疫苗治療16.5周CT掃描顯示：所有病灶的完全間隔消退。值得一提的是，與其他的癌癥疫苗相比，新抗原NeoVax是針對(duì)每個(gè)患者個(gè)性化定制的，使用由患者癌癥獨(dú)特的突變產(chǎn)生的抗原，并且抗原僅存在癌細(xì)胞上，從而繞過(guò)了自然免疫耐受過(guò)程，產(chǎn)生了有效的抗腫瘤免疫反應(yīng)。目前，NeoVax治療腦瘤、腎癌、黑色素瘤的臨床試驗(yàn)正在積極開(kāi)展中。其中一項(xiàng)Ⅰb期的試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，NeoVax治療腦膠質(zhì)瘤中惡性程度最高的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，中位無(wú)進(jìn)展生存期PFS達(dá)到16.8個(gè)月。期待這些臨床試驗(yàn)?zāi)軒?lái)積極的結(jié)果，并早日造福人類(lèi)。目前，癌癥疫苗中療效及預(yù)防復(fù)發(fā)效果較為突出的當(dāng)屬樹(shù)突狀細(xì)胞疫苗及個(gè)性化新抗原疫苗等，在德國(guó)、日本也有樹(shù)突狀細(xì)胞疫苗用于臨床輔助治療多種癌癥，如肺癌、肝癌、腎癌、乳腺癌、皮膚癌等，這是癌癥患者治療的新希望。想尋求國(guó)內(nèi)外治療新技術(shù)幫助的患者，在經(jīng)濟(jì)條件允許的情況下，可以先將病理報(bào)告、治療經(jīng)歷及出院小結(jié)等資料提交至無(wú)癌家園醫(yī)學(xué)部（400-626-9916）進(jìn)行初步評(píng)估。
持續(xù)緩解25個(gè)月！個(gè)性化新抗原疫苗讓晚期癌癥患者重獲新生！ 眾所周知，新抗原是樹(shù)突狀細(xì)胞（DC）疫苗的理想靶標(biāo)。到目前為止，只有少數(shù)基于新抗原的樹(shù)突狀細(xì)胞疫苗在進(jìn)行臨床試驗(yàn)。今天，無(wú)癌家園小編要給各位癌友介紹的就是一款個(gè)性化的載有新抗原的單核細(xì)胞衍生的樹(shù)突狀細(xì)胞疫苗 (Neo-MoDC) 疫苗。這款個(gè)性化新抗原疫苗可謂是不鳴則已，一鳴驚人！一例轉(zhuǎn)移性胃癌患者在接受該疫苗后產(chǎn)生了較強(qiáng)的T細(xì)胞反應(yīng)，聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)抑制劑nivolumab（納武單抗）后引發(fā)更強(qiáng)的免疫反應(yīng)，從而使所有腫瘤完全消退，截止到2021年10月，該患者已持續(xù)完全緩解超25個(gè)月！這位66歲的女性患者于2017年7月被診斷為IV期胃癌，起初接受腹腔鏡輔助D2根治性遠(yuǎn)端胃切除術(shù)，隨后免疫組化檢測(cè)出低PD-1表達(dá)高PD-L1表達(dá)，并于術(shù)后進(jìn)行FOLFOX化療方案清除殘留癌細(xì)胞。可惜的是，患者于8個(gè)月后其腹膜和淋巴結(jié)發(fā)現(xiàn)了轉(zhuǎn)移，經(jīng)2個(gè)周期的Nab-紫杉醇化療卻因無(wú)法忍受放棄。恰在此時(shí)，該名患者嘗試采用Neo-MoDC疫苗治療，在起初的2個(gè)月單獨(dú)皮下注射N(xiāo)eo-MoDC疫苗以引發(fā)其T細(xì)胞的抗腫瘤免疫反應(yīng)，后在第65天時(shí)開(kāi)始每14天給予一次納武單抗治療。二者的聯(lián)合治療可謂是強(qiáng)強(qiáng)練手，該名患者在第一輪納武單抗治療5天后，血清CA-125水平（糖類(lèi)抗原125，常見(jiàn)的腫瘤標(biāo)志物）從596迅速下降至 64 U/ml（圖1b）。兩周后，患者惡性腹水消失，臨床影像學(xué)檢查顯示鎖骨上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶體積縮小約30%。2個(gè)月后，所有轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的短軸均減?。? cm，根據(jù)RECIST 指南，患者在這些淋巴結(jié)中達(dá)到完全緩解 (CR)，同時(shí)，卵巢種植轉(zhuǎn)移的長(zhǎng)徑減少了20%（圖1c）。在初次接種疫苗后的第 231 天，通過(guò) PET 掃描評(píng)估患者的腫瘤負(fù)荷。并且成像表明所有病變完全消退（圖1d）。聯(lián)合治療期間第389天的CT掃描顯示卵巢植入轉(zhuǎn)移也完全消失（圖1e）。重新分期 CT 顯示完全消退仍然存在25個(gè)月，直到2021年10月。
d.右側(cè)卵巢的 PET/CT 圖像（左圖，黃色圓圈）和 PET 圖像（右圖）顯示第231天完全消退。e.治療期間靶向腫瘤病變的代表性圖像；黃色箭頭代表靶向腫瘤病變；藍(lán)色箭頭表示完全消退的腫瘤病變。此項(xiàng)研究表明，與免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合治療的Neo-MoDC 疫苗能夠使轉(zhuǎn)移性胃癌的病灶完全消退，目前該患者仍持續(xù)緩解超25個(gè)月。這也印證了新抗原免疫原性最有可能促成患者的完全反應(yīng)，此項(xiàng)研究中的聯(lián)合療法不失為一種治療轉(zhuǎn)移性胃癌的新型聯(lián)合免疫療法。
新款癌癥疫苗PGV-001勢(shì)頭強(qiáng)勁，4名患者無(wú)癌生存925天
個(gè)性化的癌癥疫苗（PGV-001）是一款專(zhuān)門(mén)用于標(biāo)準(zhǔn)治療后的輔助性治療疫苗，有助于清除體內(nèi)殘存的癌細(xì)胞，延長(zhǎng)患者的生存期。 為了探究癌癥疫苗的安全性，在2021年AACR年會(huì)期間提交的試驗(yàn)中，13名患者接受了PGV-001；其中包括10名實(shí)體瘤（6名頭頸癌患者，2名非小細(xì)胞肺癌患者、1名尿路上皮癌患者、1名乳腺癌患者）和3名多發(fā)性骨髓瘤患者。 令人驚喜的是，在實(shí)際治療中，患者接受癌癥疫苗的整體耐受性良好，在平均隨訪(fǎng)925天后，4名患者仍然無(wú)癌生存，同也有4名患者在繼續(xù)接治療。僅有1/3的患者出現(xiàn)輕微的注射部位反應(yīng)，整體治療效果十分不錯(cuò)！ 剛才我們前面提到的PGV-001、NeoVax、Neo-MoDC都是個(gè)性化新抗原疫苗。無(wú)癌家園小編這里就要科普一個(gè)爆款的免疫治療新概念：Neoantigen（新抗原）。眾所周知，癌細(xì)胞是從正常細(xì)胞癌變而來(lái)，本來(lái)就屬于人體內(nèi)的一份子，只是經(jīng)不起“糖衣炮彈”的誘惑，腐化墮落了，會(huì)潛伏在人體內(nèi)“偽裝”成正常細(xì)胞，千方百計(jì)誤導(dǎo)防御機(jī)制，如果成功躲過(guò)防御機(jī)制的追擊，癌細(xì)胞就會(huì)在正常組織上扎根，經(jīng)過(guò)漫長(zhǎng)的發(fā)展時(shí)間后，最終形成癌癥。 然而正常細(xì)胞要癌變，必須要積累足夠多的致癌突變，由這些致癌突變制造產(chǎn)生的癌蛋白，為癌細(xì)胞所特有，而并不存在于正常細(xì)胞上。而腫瘤新抗原是由癌細(xì)胞基因突變產(chǎn)生的特異性抗原，在正常細(xì)胞中不表達(dá)，可激活CD4+T和CD8+T細(xì)胞產(chǎn)生免疫反應(yīng)，抑制腫瘤生長(zhǎng)；其免疫原性高、抗腫瘤免疫持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)、不易耐受；其靶點(diǎn)是腫瘤特異性抗原（tumor specific antigen，TSA），只殺傷癌細(xì)胞，是一種個(gè)體化精準(zhǔn)細(xì)胞免疫治療。設(shè)計(jì)腫瘤疫苗最關(guān)鍵的步驟是要找到正確的抗原。腫瘤抗原在傳統(tǒng)上分為腫瘤相關(guān)抗原 (TAA) 和腫瘤特異性抗原 (TSA) 。腫瘤相關(guān)抗原是一類(lèi)同時(shí)表達(dá)在腫瘤細(xì)胞和正常細(xì)胞表面的抗原。由于生長(zhǎng)的需要，腫瘤細(xì)胞可能會(huì)在其表面過(guò)度表達(dá)某些抗原，這種表達(dá)水平的差異就會(huì)給患者一定的“治療空間”。因此通過(guò)識(shí)別并攻擊這類(lèi)抗原也可以達(dá)到“多殺敵，少傷己”的效果。 而腫瘤特異性抗原顧名思義是正常細(xì)胞不存在的，腫瘤細(xì)胞特有的一些抗原，通過(guò)免疫應(yīng)答可以精準(zhǔn)地殺傷腫瘤微環(huán)境中的癌細(xì)胞而不會(huì)產(chǎn)生誤傷正常細(xì)胞的副作用。因此，這類(lèi)抗原應(yīng)該是腫瘤免疫治療最理想的靶點(diǎn)。 癌癥疫苗是一種主動(dòng)免疫療法，是腫瘤免疫療法領(lǐng)域的重要組成部分，通過(guò)刺激或恢復(fù)人體自身的免疫系統(tǒng)，來(lái)防止癌癥發(fā)展或殺滅現(xiàn)有的腫瘤 。癌癥疫苗主要包括細(xì)胞疫苗、DNA 疫苗、mRNA疫苗、多肽疫苗、樹(shù)突狀細(xì)胞疫苗、納米疫苗等。除了HPV疫苗是知名的預(yù)防性癌癥疫苗外，Provenge（sipuleucel-T）是FDA批準(zhǔn)的唯一一種由患者自身免疫細(xì)胞制成的前列腺癌免疫療法，自此開(kāi)創(chuàng)了腫瘤免疫治療的新時(shí)代。新抗原疫苗最大優(yōu)勢(shì)：根據(jù)患者腫瘤組織突變抗原“量身定制” 個(gè)體化新抗原疫苗以基因測(cè)序?yàn)榛A(chǔ)，針對(duì)每位患者不同突變位點(diǎn)的、包含多個(gè)位點(diǎn)的、個(gè)體化的“高級(jí)定制”疫苗。 與傳統(tǒng)疫苗相比，個(gè)體化新抗原疫苗最大的優(yōu)勢(shì)是，傳統(tǒng)疫苗受HLA（人類(lèi)白細(xì)胞抗原）和抗原表達(dá)的雙重限制，適用疫苗的患者受限；而個(gè)體化新抗原疫苗是針對(duì)每位患者腫瘤組織突變抗原“量身定制”的疫苗，即使仍受患者HLA限制性的一定影響，但能保證每位患者有其特定疫苗，最大限度納入腫瘤患者。其能夠激發(fā)自體免疫系統(tǒng)對(duì)腫瘤細(xì)胞進(jìn)行攻擊，能夠讓更多的患者通過(guò)個(gè)體化的治療長(zhǎng)期獲益。腫瘤新抗原疫苗前景無(wú)限，未來(lái)可期！ 腫瘤治療性疫苗歷經(jīng)多年發(fā)展，其出現(xiàn)稱(chēng)得上是腫瘤治療領(lǐng)域的一次革命。而新抗原將掀開(kāi)腫瘤個(gè)性化免疫治療的新篇章，使得患者的免疫細(xì)胞如T細(xì)胞能夠像導(dǎo)彈一樣自主追蹤和精準(zhǔn)攻擊腫瘤細(xì)胞。多肽疫苗、樹(shù)突細(xì)胞疫苗、mRNA疫苗等不同路徑的嘗試，已經(jīng)在惡性黑色素瘤、肺癌、腦膠質(zhì)瘤等腫瘤治療領(lǐng)域取得了一定的臨床療效，展示了良好的應(yīng)用前景（見(jiàn)下圖）。
代表性的新抗原腫瘤疫苗臨床研究
截至2021年12月31日，在國(guó)際臨床試驗(yàn)注冊(cè)平臺(tái)（clinicaltrials.gov)上注冊(cè)的新抗原疫苗相關(guān)的臨床試驗(yàn)共90項(xiàng)。其中，美國(guó)49項(xiàng)居首位，中國(guó)24項(xiàng)位列第二。在適應(yīng)證方面，主要集中在突變負(fù)荷較高的惡性黑色素瘤(12％)、肺癌(9％)等實(shí)體瘤類(lèi)型中。在疫苗類(lèi)型方面，一半以上(47項(xiàng))的臨床試驗(yàn)采用的是多肽／蛋白疫苗，其次是樹(shù)突細(xì)胞疫苗(20項(xiàng))和核酸疫苗(DNA疫苗10項(xiàng)，mRNA疫苗7項(xiàng))。在研究進(jìn)展方面，大部分(86項(xiàng))的臨床試驗(yàn)仍處于I期或II期，只有少數(shù)幾項(xiàng)進(jìn)入III期。目前，以新抗原為基礎(chǔ)的腫瘤疫苗臨床試驗(yàn)正在如火如荼地開(kāi)展，在不同腫瘤類(lèi)型中取得療效突破的好消息也不斷傳來(lái)。個(gè)性化新抗原腫瘤疫苗已經(jīng)在延長(zhǎng)晚期實(shí)體瘤患者生存期方面展現(xiàn)了不錯(cuò)的實(shí)力。
隨著腫瘤和免疫相互作用機(jī)制的深入理解，腫瘤新抗原疫苗將開(kāi)啟精準(zhǔn)治療的新時(shí)代。盡管個(gè)性化新抗原腫瘤疫苗的研發(fā)和應(yīng)用還存在諸多的挑戰(zhàn)，但是隨著對(duì)新抗原預(yù)測(cè)研究的持續(xù)深入和驗(yàn)證數(shù)據(jù)庫(kù)不斷積累，以及樹(shù)突細(xì)胞疫苗、mRNA疫苗等不同路徑的嘗試已經(jīng)在臨床上得到積極驗(yàn)證，新抗原腫瘤疫苗的研發(fā)腳步正在不斷加快，預(yù)計(jì)未來(lái)幾年將迎來(lái)飛速發(fā)展，給廣大腫瘤患者帶來(lái)福音。相關(guān)文章：你聽(tīng)說(shuō)過(guò)治療性癌癥疫苗嗎？10款新型疫苗有望成為拯救癌癥患者的希望！ 重大突破！癌癥有可能被新型疫苗終結(jié)？無(wú)癌時(shí)代離我們?cè)絹?lái)越近！ 除了上述提到的個(gè)性化新抗原疫苗外，還有： 1. CAR-T療法：CAR-T療法（嵌合抗原受體T細(xì)胞免疫療法）是一種治療腫瘤的新型精準(zhǔn)靶向治療，只不過(guò)機(jī)制比PD-1更復(fù)雜。通過(guò)基因工程技術(shù)將T細(xì)胞激活，并裝上定位導(dǎo)航裝置CAR（腫瘤嵌合抗原受體），將T細(xì)胞這個(gè)普通“戰(zhàn)士”改造成“超級(jí)戰(zhàn)士”，即CAR-T細(xì)胞，專(zhuān)門(mén)識(shí)別體內(nèi)腫瘤細(xì)胞，并高效殺滅腫瘤細(xì)胞，從而達(dá)到治療惡性腫瘤的目的。 2. 腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞療法：TILs療法，相當(dāng)于直接從戰(zhàn)場(chǎng)上拉回有戰(zhàn)斗經(jīng)驗(yàn)的老兵，經(jīng)過(guò)一輪“政治審查”和業(yè)務(wù)能力“大比拼”，把內(nèi)奸、叛徒盡量剔除出去，留下戰(zhàn)斗力最強(qiáng)的，提供補(bǔ)給，再重新送回戰(zhàn)場(chǎng)繼續(xù)戰(zhàn)斗； 3. TCR-T療法：相較于CAR-T療法，TCR-T療法在實(shí)體瘤治療領(lǐng)域具備獨(dú)特優(yōu)勢(shì)； 4. CTL療法：利用癌細(xì)胞特有的、正常細(xì)胞上沒(méi)有或者含量很低的蛋白質(zhì)做誘餌，把外周血中那“萬(wàn)里挑一”的真正能抗癌的淋巴細(xì)胞，挑選出來(lái)，然后在體外進(jìn)一步改良和擴(kuò)增，然后回輸給患者。
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