LDL-C累積暴露與心血管疾病風(fēng)險

漠水llo9ygesv9 2022-06-30 發(fā)布于海南

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PART 1

ASCVD的全球負(fù)擔(dān)

動脈粥樣硬化性心血管疾病 (atherosclerotic cardiovascular disease, ASCVD) 主要包括冠心病、腦卒中以及其他外周血管疾病，是目前全球范圍內(nèi)疾病死亡的首位原因。冠心病和卒中作為心血管疾病領(lǐng)域的第一大死因和第三大死因，分別占全球心血管疾病死亡率的42%和35%¹。ASCVD的快速、持續(xù)增加是當(dāng)前我國心血管疾病流行的重要特征之一，年發(fā)病率和發(fā)病人數(shù)較1990年的增加幅度均超過100%，其在心血管疾病死亡和總死亡中的占比分別從1990年時的40%和11%上升到2016年的61%和25%；同期的死亡人數(shù)從100萬/年增加至240萬/年，成為目前中國人群最大的疾病負(fù)擔(dān)²。

PART 2

LDL導(dǎo)致ASCVD的機制

血脂異常是ASCVD最重要的致病危險因素之一，根據(jù)遺傳學(xué)研究、流行病學(xué)研究、孟德爾隨機化研究及降低LDL-C的臨床試驗數(shù)據(jù)，LDL是ASCVD的致病因素。諸如高血壓、糖尿病、肥胖、吸煙等只能算是危險因素，唯有LDL才能戴得上致病性因素的“帽子”。由于循環(huán)中90%含apo B的脂蛋白是LDL，而LDL直接測量十分困難，通常使用低密度脂蛋白膽固醇 (Low-Density Lipoprotein Cholesterol, LDL-C) 來估計循環(huán)中LDL的水平³。

膽固醇究竟是如何導(dǎo)致動脈粥樣硬化的？動脈粥樣硬化的發(fā)病機制至今尚未完全明了，但經(jīng)過近一百年以來的持續(xù)研究，目前較為公認(rèn)的是“膽固醇滯留學(xué)說”，滯留后導(dǎo)致“損傷反應(yīng)學(xué)說”。各種因素導(dǎo)致動脈內(nèi)皮損傷，LDL和其他直徑<70nm的含apo B的脂蛋白（包括VLDL、LDL和Lp(a)）通過損傷的內(nèi)皮進(jìn)入血管內(nèi)膜，吸引炎癥細(xì)胞、單核細(xì)胞聚集，單核細(xì)胞吞噬LDL-C顆粒，形成泡沫細(xì)胞。泡沫細(xì)胞分泌炎癥因子，吸引更多炎癥細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞的增生遷移，形成斑塊。隨著長期持續(xù)暴露于循環(huán)中LDL，斑塊會逐漸進(jìn)展，泡沫細(xì)胞聚集到一定量后壞死凋亡，形成脂質(zhì)池，隨著壞死核心體積的增加、正性重構(gòu)和纖維帽變薄，導(dǎo)致斑塊進(jìn)展，IVUS和OCT等腔內(nèi)影像學(xué)相關(guān)可見的臨床改變。臨床試驗證據(jù)已確定薄纖維帽、壞死核心體積和正性重構(gòu)的存在是斑塊破裂和心血管事件的強預(yù)測因子⁴。

PART 3

循環(huán)中LDL累積暴露

——ASCVD頭號殺手

LDL導(dǎo)致動脈粥樣硬化斑塊的形成并非一朝一夕，而是長年累月的結(jié)果。2018年發(fā)表于美國心臟病學(xué)會雜志 (Journal of the American College of Cardiology, JACC) 的文章《Impact of Lipids on Cardiovascular Health: JACC Health Promotion Series》提出總動脈粥樣硬化負(fù)荷這一新指標(biāo)，用于評估終生心血管事件風(fēng)險。即隨著LDL的累積，動脈粥樣硬化斑塊會隨時間推移而增長。動脈粥樣硬化斑塊負(fù)荷的大小，取決于循環(huán)LDL的濃度和暴露于的總持續(xù)時間⁵，由此，提出了LDL累積暴露的概念。

通過計算LDL的累積暴露，可以評估總動脈粥樣硬化負(fù)荷大小。那么如何計算LDL累積暴露呢？由于循環(huán)中LDL-C反映了LDL的水平，通常使用LDL-C來估計循環(huán)中LDL的水平。LDL累積暴露值等于以mg/dl或以mmol/L為單位的LDL-C測量值乘以年齡⁵。LDL累積暴露改變了我們對LDL-C的傳統(tǒng)認(rèn)識，使我們從僅關(guān)注LDL-C水平這一個維度，到關(guān)注LDL-C暴露時間的另一個新維度，為探討LDL-C與ASCVD關(guān)系帶來新的思路。

越來越多的循證醫(yī)學(xué)研究顯示，LDL-C累積暴露與ASCVD風(fēng)險密切相關(guān)。上述JACC文章《Impact of Lipids on Cardiovascular Health: JACC Health Promotion Series》還定量分析了LDL-C累積暴露與心血管病風(fēng)險之間的關(guān)系，若一個人的LDL-C一直維持在200mg/dl的水平，則20歲可達(dá)到累積LDL-C暴露閾值5000mg-年，此時心梗的風(fēng)險明顯增加。若LDL-C維持在80mg/dl的水平，則60歲才達(dá)到5000mg-年的LDL-C累積暴露閾值，提示較低的LDL-C累積暴露可以減緩斑塊進(jìn)展，延緩心肌梗死和其他急性冠狀動脈綜合征 (ACS) 的發(fā)生⁵，見圖1。

圖1 低密度脂蛋白對ASCVD風(fēng)險的累積效應(yīng)

粉色實線：LDL-C水平為200 mg/dL，藍(lán)色實線：LDL-C水平為125 mg/dL，黃線：LDL-C水平為80 mg/dL。MI累積風(fēng)險采用對數(shù)量表進(jìn)行測量。粉點代表終生分別暴露于200mg/dl、125mg/dl和80mg/dl的人群心肌梗死(myocardial infarction, MI)風(fēng)險開始增加的年齡（或5000 mg-年的LDL-C累積暴露，超過這個閾值，MI累積風(fēng)險就超過1%）。藍(lán)點代表終生分別暴露于200mg/dl、125mg/dl和80mg/dl的人發(fā)生MI的平均年齡（或8000 mg-年的LDL-C累積暴露）。

LDL-C累積暴露對心血管疾病影響最典型的例子是家族性高膽固醇血癥 (FH) 患者，臨床上可以見到10幾歲發(fā)生心肌梗死的FH患者，其LDL-C水平通常在10mmol/L左右甚至更高，故其LDL-C很早就可以達(dá)到ASCVD的累積暴露閾值。2021年日本一項發(fā)表于循環(huán)雜志 (Circulation Journal) 的文章《Can We Apply the Cumulative Exposure to Low-Density Lipoprotein-Cholesterol Hypothesis in Clinical Practice?》探討了“膽固醇-年”評分與FH患者ASCVD事件的相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)純合FH、雜合FH、無FH這三種患者LDL-C累積暴露越多，出現(xiàn)CHD臨界點的年齡越早。無FH的患者，55歲時累積LDL-C水平為160mmol，達(dá)到CHD臨界點；純合FH患者12.5歲即達(dá)到CHD臨界點；雜合FH患者，如果不治療將在35歲達(dá)到CHD 臨界點，啟動治療會推遲患者達(dá)到CHD臨界點的時間⁶，見圖2。

圖2 純合FH、雜合FH、無FH三種患者

LDL-C累積暴露與CHD臨界點的關(guān)系

PART 4

早期、長期

干預(yù)LDL-C的必要性

LDL-C對ASCVD風(fēng)險的影響具有因果性和累積性，維持其處于最佳水平是促進(jìn)理想心血管健康的基本原理和目標(biāo)。通過維持最佳血脂水平以降低ASCVD發(fā)生、發(fā)展，這一策略的有效性取決于維持最佳血脂水平的持續(xù)時間。一個人循環(huán)中的LDL和其他含apo B的脂蛋白顆粒的濃度大約一半來自遺傳，另一半受飲食和生活方式影響。在個體生命早期（兒童和青少年時期）減少LDL-C暴露量的初級預(yù)防策略，可從根本上預(yù)防血脂水平上升。在成年早期將血脂降低至接近最佳水平的一級預(yù)防策略，可最大限度地減少LDL-C的終生累積暴露量。較早達(dá)到ASCVD的LDL-C累積暴露閾值的患者，到中老年才開始降脂治療意味著可能已經(jīng)發(fā)展出明顯的動脈粥樣硬化斑塊負(fù)荷。在整個生命過程中維持低水平的LDL-C將比晚期降脂獲益更大⁵，因此目前推薦的早期和持續(xù)地降低血漿LDL-C水平帶來的獲益，將遠(yuǎn)大于短期隨機試驗中估計的ASCVD風(fēng)險降低的獲益^{1, 7}。

降低ASCVD事件需要較長的時間。結(jié)合孟德爾隨機化研究和隨機試驗的現(xiàn)有證據(jù)，LDL-C降低1mmol/L，第1年內(nèi)心血管事件約減少12%，2年約減少17%，3年約減少20%，4年約減少22%⁸。隨時間延長，如患者經(jīng)過二三十年治療后，ASCVD的發(fā)生風(fēng)險將降低更多。從降低的時間來看，長期關(guān)注LDL-C的降低，才能降低心血管事件的終身風(fēng)險。降低LDL-C的獲益取決于基線LDL-C水平、LDL-C下降的絕對幅度和治療的持續(xù)時間。如前所述，終生暴露于低LDL水平的人群，可減少斑塊的進(jìn)展，從而患心血管疾病的風(fēng)險較低。

基于個體本身心血管風(fēng)險的基線水平，采取合理的方式積極控制血脂維持在最佳水平內(nèi)，可以預(yù)防ASCVD的發(fā)生風(fēng)險。通過改善生活方式等措施，在青少年或成年早期將血脂降低至接近最佳水平的一級預(yù)防策略，可最大限度地降低LDL-C累積暴露量，起到降低ASCVD發(fā)生風(fēng)險的作用。而對于ASCVD患者的二級預(yù)防，強調(diào)降脂治療是一個持久戰(zhàn)。目前指南將LDL-C降幅>50%列為與LDL-C<70mg/dl同等的Ⅰ類推薦目標(biāo)，強調(diào)降脂治療雙達(dá)標(biāo)，即降幅達(dá)標(biāo)和目標(biāo)值達(dá)標(biāo)。為達(dá)到雙達(dá)標(biāo)的目的，大部分患者需要他汀類藥物聯(lián)合膽固醇吸收抑制劑依折麥布⁹。如果要達(dá)到更低，如目前ESC指南推薦的1.4mmol/L (55mg/dL) ，部分患者還需要在他汀聯(lián)合依折麥布的基礎(chǔ)上加用PCSK9抑制劑¹⁰。

綜上，LDL和其他含apo B的脂蛋白對心血管疾病風(fēng)險的影響取決于這些脂蛋白的水平和累積持續(xù)時間。在生命早期達(dá)到最佳血脂水平，并終生維持，是減緩動脈粥樣硬化斑塊進(jìn)展、預(yù)防心血管事件的最有效策略。降脂治療獲益有賴于LDL-C降幅和治療持續(xù)時間，提示我們臨床醫(yī)生，在關(guān)注患者血脂水平的基礎(chǔ)上，也需要關(guān)注患者的LDL-C累積暴露水平。

專

家

簡

介

桑海強教授

參考文獻(xiàn)：（滑動查看所有文獻(xiàn)）

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