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藥物性肝損傷怎么選藥?4張經(jīng)典處方幫你輕松搞定

 蔚藍(lán)色淼 2022-06-24 發(fā)布于河北


葛金華 醫(yī)學(xué)界消化肝病頻道 2022-06-23 19:30 發(fā)表于湖南

僅供醫(yī)學(xué)專業(yè)人士閱讀參考



停用可疑肝損傷藥物+保肝藥物+肝臟支持系統(tǒng)+肝移植。




在我們身邊,有很多朋友因?yàn)橛盟幒蟪霈F(xiàn)食欲減退、黃疸。這時(shí)候,要當(dāng)心藥物性肝損傷(drug-induced liver injury,DILI)噢~

DILI是指由各類處方或非處方的化學(xué)藥物、生物制劑、傳統(tǒng)中藥、天然藥、保健品、膳食補(bǔ)充劑及其代謝產(chǎn)物乃至藥物輔料等所致的肝損傷[1]。

DILI的發(fā)生率為1.4%~8.1%,占非病毒性肝病的20%~50%,占急性肝損傷住院患者的20%,是臨床上最常見的藥物不良反應(yīng)之一,若治療不及時(shí),重者可致急性肝衰竭危及生命,所以也是最嚴(yán)重的藥物不良反應(yīng)之一,因此臨床上應(yīng)加以重視。

引起藥物性肝損傷的常見藥物見表1。

表1引起藥物性肝損傷的常見藥物

圖片


那么,得了DILI怎么治療呢?

治療DILI的首要原則是及時(shí)停止使用可疑肝損傷藥物,盡可能避免再次使用可疑或同類藥物,并根據(jù)DILI的臨床類型選用適當(dāng)?shù)乃幬镏委?,急性肝衰竭必要時(shí)可考慮緊急肝移植。

目前無證據(jù)顯示2種或以上抗炎保肝藥物對(duì)DILI有更好的療效,因此不推薦2種或以上抗炎保肝藥物聯(lián)用。在抗結(jié)核治療等DILI發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)高的治療中,目前無確切證據(jù)表明預(yù)防性應(yīng)用抗炎保肝藥物可減少DILI的發(fā)生,但應(yīng)在用藥期間,特別是用藥的前3個(gè)月加強(qiáng)生化檢測(cè),及時(shí)發(fā)現(xiàn)肝損傷并給予合理的治療[2]。

一、DILI治療方法


▌ 停用可疑肝損傷藥物

目前DILI最有效的治療方法是停用可疑的肝損傷藥物并避免再次使用。大多數(shù)患者停藥后癥狀會(huì)自行消退,僅有少部分患者出現(xiàn)病情進(jìn)展和快速惡化。但停止使用可疑的肝損傷藥物可能會(huì)使患者面臨原發(fā)疾病進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)。

當(dāng)患者原發(fā)病治療情況緊急且沒有可替代的安全藥物時(shí),應(yīng)充分權(quán)衡停藥引起原發(fā)病進(jìn)展和繼續(xù)用藥導(dǎo)致肝損傷加重的風(fēng)險(xiǎn),從而做出恰當(dāng)?shù)臎Q策。

▌ 保肝藥物

  • 水飛薊素


水飛薊素作為經(jīng)典的保肝藥物,已經(jīng)廣泛應(yīng)用于各種肝損傷的治療,可用于炎癥癥狀較輕的肝細(xì)胞損傷型和混合型DILI患者。

  • 甘草酸制劑


甘草酸制劑通過抑制磷脂酶A2的活性發(fā)揮抗肝臟炎癥的作用,可用于炎癥癥狀較重的肝細(xì)胞損傷型和混合型DILI患者。一項(xiàng)多中心雙盲隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果顯示異甘草酸鎂可降低DILI患者血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶水平,可用于治療丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶明顯升高的急性肝細(xì)胞損傷型或混合型DILI。成人一般劑量0.1~0.2g/d。

  • 腺苷蛋氨酸


有報(bào)道腺苷蛋氨酸治療膽汁淤積型DILI有效,膽汁淤積型DILI可選用腺苷蛋氨酸。

  • N-乙酰半胱氨酸


目前國(guó)內(nèi)推薦在綜合治療的基礎(chǔ)上加用N-乙酰半胱氨酸(NAC)治療早期急性肝衰竭。NAC可清除多種自由基,臨床越早應(yīng)用效果越好。多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)NAC在其他藥物導(dǎo)致的急性肝衰竭的預(yù)防和治療中也有重要作用:預(yù)防性使用口服NAC可降低與抗結(jié)核藥物相關(guān)的肝損傷發(fā)生率;與安慰劑治療的患者相比,NAC治療的患者無移植生存期有顯著改善,膽紅素和丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶水平也較低,但僅在早期有效;NAC聯(lián)合潑尼松龍治療嚴(yán)重特異質(zhì)型DILI患者,對(duì)于丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶和國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值也有顯著改善作用。

不建議NAC用于兒童非對(duì)乙酰氨基酚所致藥物性急性肝衰竭的治療,尤其是0~2歲的患兒。治療過程中應(yīng)嚴(yán)格控制給藥速度,以防不良反應(yīng)。

  • 糖皮質(zhì)激素


糖皮質(zhì)激素具有抗炎、抗過敏、抗休克、非特異性免疫抑制、解熱等作用,可能有助于減輕炎癥和病理免疫反應(yīng),因此被認(rèn)為在DILI治療方面具有很大的潛力,然而糖皮質(zhì)激素對(duì)DILI的療效尚缺乏多中心、大樣本、前瞻性對(duì)照研究,應(yīng)嚴(yán)格掌握治療適應(yīng)證,宜用于超敏或自身免疫征象明顯、且停用肝損傷藥物后生化指標(biāo)改善不明顯甚或繼續(xù)惡化的患者,并應(yīng)充分權(quán)衡治療收益和可能的不良反應(yīng),避免誘發(fā)或加重感染、消化道潰瘍或出血、高血壓、高血糖、骨質(zhì)疏松等不良反應(yīng)[3]。

▌ 肝臟支持系統(tǒng)

目前治療DILI誘導(dǎo)的急性肝衰竭的方法旨在利用輔助設(shè)備提供暫時(shí)的肝功能替代和解毒,同時(shí)等待肝功能自發(fā)恢復(fù)或通過增強(qiáng)肝臟再生的方法恢復(fù)肝功能。當(dāng)患者病情嚴(yán)重、進(jìn)展迅速且不具備肝移植條件時(shí),人工肝臟支持系統(tǒng)可能是一種較好的治療選擇。雖然目前肝臟支持治療領(lǐng)域充滿了未知和挑戰(zhàn),但作為挽救ALF患者肝功能的最大希望,仍值得深入研究。

▌ 肝移植

目前肝移植仍然是急性肝衰竭的主要搶救措施,對(duì)于伴有肝性腦病和嚴(yán)重凝血功能障礙、失代償性肝硬化的急性肝衰竭患者,應(yīng)考慮進(jìn)行肝移植。

二、經(jīng)典處方解析


■ 處方1


異甘草酸鎂注射液0.1g+10%葡萄糖注射液250ml,靜脈滴注,1日1次。

適應(yīng)證:肝細(xì)胞損傷型和混合型DILI患者。

用藥解析:異甘草酸鎂注射液為第4代甘草酸制劑,具有更強(qiáng)的抗炎、保護(hù)肝細(xì)胞膜及改善肝功能的作用[4]。

本品可能引起假性醛固酮癥增多,在治療過程中如出現(xiàn)發(fā)熱、皮疹、高血壓、血鈉潴留、低血鉀等情況,應(yīng)予停藥。治療過程中,應(yīng)監(jiān)測(cè)血壓和血清鉀、鈉濃度。嚴(yán)重低鉀血癥、高鈉血癥、高血壓、心力衰竭、腎功能衰竭患者禁用。

■ 處方2


乙酰半胱氨酸注射液8g+10%葡萄糖注射液250ml,靜脈滴注,1日1次。

適應(yīng)證:肝細(xì)胞損傷型和混合型DILI患者。

用藥解析:乙酰半胱氨酸注射液作為一種體內(nèi)氧自由基清除劑,能夠?qū)颊叩母闻K起到保護(hù)作用,可有效降低對(duì)患者肝功能損傷程度,治療DILI臨床療效確切,且安全性較高[5]

本品滴注過快可出現(xiàn)惡心、嘔吐、皮疹、瘙癢、支氣管痙攣、頭暈、頭痛、發(fā)熱、過敏反應(yīng)等,偶可見面潮紅、血管性水腫、心動(dòng)過速、低血壓及高血壓、紅細(xì)胞、白細(xì)胞減少、咽炎、鼻(液)溢、耳鳴。減慢靜脈輸液滴速可減少不良反應(yīng),一般可用抗組織胺藥物對(duì)抗,嚴(yán)重過敏反應(yīng)患者建議停藥處理。

■ 處方3


注射用丁二磺酸腺苷蛋氨酸1000mg+5%葡萄糖注射液250ml,靜脈滴注,1日1次。

適應(yīng)證:輕度膽汁淤積型DILI患者。

用藥解析:DILI可引起腺苷蛋氨酸代謝異常,使其在肝臟中的合成和供應(yīng)減少,導(dǎo)致膽汁流動(dòng)異常、肝損害和肝臟解毒能力下降[6]。因此,補(bǔ)充外源性腺苷蛋氨酸可克服腺苷蛋氨酸合成酶環(huán)節(jié)的代謝障礙,使受損的肝細(xì)胞得以修復(fù),能明顯改善肝功能和降低黃疸,對(duì)DILI有明顯的治療作用。

注射用凍干粉針須在臨用前用所附溶劑溶解。靜脈注射必須非常緩慢。

■ 處方4


注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉1.0mg/(kg·d)+5%葡萄糖注射液150ml,靜脈滴注,1日1次。

適應(yīng)證:急性重度膽汁淤積型DILI患者。

用藥解析:藥物性膽汁淤積性肝病是藥物本身及其代謝產(chǎn)物引起的膽汁分泌和(或)排泄異常導(dǎo)致的肝臟病變,是各種藥物不良反應(yīng)中最常見、最嚴(yán)重的表現(xiàn)之一。

膽鹽排出泵在藥物性膽汁淤積性肝病的發(fā)生發(fā)展中具有關(guān)鍵作用。膽鹽排出泵異??蓪?dǎo)致肝細(xì)胞、毛細(xì)膽管、肝內(nèi)膽管等多層面的膽汁分泌、轉(zhuǎn)運(yùn)和排泄功能障礙,膽汁流阻滯及膽紅素反流入血可引起皮膚瘙癢、高膽紅素血癥等特征性臨床表現(xiàn)。甲潑尼龍是人工合成的糖皮質(zhì)激素,血漿半衰期為2.3~4h,具有強(qiáng)力的抗炎、免疫抑制及抗過敏作用,廣泛應(yīng)用于各種淤膽性肝病中[7]。

甲潑尼龍可通過擴(kuò)散與肝細(xì)胞和毛細(xì)膽管上皮細(xì)胞表達(dá)的糖皮質(zhì)激素受體結(jié)合,改善與膽汁分泌相關(guān)細(xì)胞的亞微結(jié)構(gòu),協(xié)調(diào)H+/HCO3-、Cl-/HCO3-功能,增強(qiáng)膽鹽排出泵活性,促進(jìn)膽汁分泌;同時(shí)通過非特異性抗炎、抗免疫反應(yīng)降低肝細(xì)胞、毛細(xì)膽管和肝內(nèi)膽管等不同部位的炎癥反應(yīng),改善肝內(nèi)膽管免疫損傷而加快膽汁排泌,故早期效果顯著。

全身性真菌感染的患者禁用。禁止對(duì)正在接受本品治療的患者使用活疫苗或減毒活疫苗。

參考文獻(xiàn):

[1]于樂成,茅益民,陳成偉.藥物性肝損傷診治指南[J].中華肝臟病雜志,2015,23(11):810-820.

[2]胡江峰,陸倫根.藥物性肝損傷的規(guī)范化診治策略[J].中華醫(yī)學(xué)信息導(dǎo)報(bào),2021,36(19):17.

[3]中華醫(yī)學(xué)會(huì),中華醫(yī)學(xué)會(huì)雜志社,中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化病學(xué)分會(huì),等.藥物性肝損傷基層診療指南(2019年)[J].中華全科醫(yī)師雜志,2020,19(10):868-875.

[4]王陳萍,王丹丹,孟佳佳,等.異甘草酸鎂注射液治療藥物性肝損傷的有效性、安全性和經(jīng)濟(jì)性的快速衛(wèi)生技術(shù)評(píng)估[J].中國(guó)醫(yī)院用藥評(píng)價(jià)與分析,2021,21(1):77-80.

[5]姚瑤.乙酰半胱氨酸注射液治療藥物性肝炎的臨床療效及其安全性[J].臨床合理用藥雜志,2021,14(18):127-129.

[6]何靜,張義紅.腺苷蛋氨酸治療老年藥物性肝損傷臨床療效分析[J].肝臟,2019,24(3):328-330.

[7]嚴(yán)麗,唐中權(quán).糖皮質(zhì)激素治療急性重度膽汁淤積性肝病的早期療效[J].中國(guó)肝臟病雜志(電子版),2020,12(4):59-64.


本文首發(fā):醫(yī)學(xué)界消化肝病頻道

本文作者:葛金華

本文審核:楊衛(wèi)生 景德鎮(zhèn)市第二人民醫(yī)院副主任醫(yī)師

責(zé)任編輯:XU

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