膽固醇衍生的代謝物在支持癌癥進(jìn)展和抑制免疫反應(yīng)方面發(fā)揮著復(fù)雜的作用。膽固醇代謝在抑制腫瘤生長上有巨大的作用，未來膽固醇代謝在治療腫瘤的方案中是一股強(qiáng)大的助力。今天我們看看高分文獻(xiàn)中專家對膽固醇代謝與癌癥的看法吧。

文章背景：

膽固醇代謝（cholesterol metabolism）機(jī)體內(nèi)膽固醇來源于食物及生物合成。膽固醇代謝產(chǎn)生必需的膜成分以及具有多種生物學(xué)功能的代謝物。膽固醇衍生的代謝物在支持癌癥進(jìn)展和抑制免疫反應(yīng)方面發(fā)揮著復(fù)雜的作用。臨床前和臨床研究表明，控制膽固醇代謝可抑制腫瘤生長，重塑免疫學(xué)格局并重振抗腫瘤免疫。作者回顧了癌細(xì)胞中的膽固醇代謝、其在癌癥進(jìn)展中的作用以及膽固醇代謝物影響腫瘤微環(huán)境中免疫細(xì)胞的機(jī)制。作者還討論了旨在干擾膽固醇代謝的治療策略。

文章解讀：

1.癌細(xì)胞中重新編程的膽固醇代謝

作為快速增殖的細(xì)胞，癌細(xì)胞需要高水平的膽固醇來滿足膜生物發(fā)生和其他功能需求。膽固醇代謝在很大程度上有助于癌癥進(jìn)展，包括細(xì)胞增殖、遷移和侵襲。因此，膽固醇消耗或運(yùn)輸封鎖阻礙了各種癌癥中的腫瘤生長和侵襲?？傊?，癌細(xì)胞通過激活膽固醇生物合成對不利的外部環(huán)境做出反應(yīng)，從而允許細(xì)胞適應(yīng)和更好的存活。

在TME中，膽固醇代謝通常會增強(qiáng)，從而支持癌癥進(jìn)展，文章通過以下四個(gè)方面來證明：

（1）增加膽固醇的生物合成，在脂質(zhì)或氧氣受限的情況下，主轉(zhuǎn)錄因子SREBP2及其下游靶標(biāo)在腫瘤中顯著上調(diào)；

（2）增加膽固醇的攝取，LDLR對外源性膽固醇的攝取增加；

（3）ACAT1提高膽固醇酯化；

（4）增加氧甾醇的產(chǎn)生，可以抑制癌細(xì)胞的增殖。

膽固醇代謝的內(nèi)在驅(qū)動因素包括：

（1）激活MYC等癌基因，從而導(dǎo)致甲羥戊酸通路激活并進(jìn)一步上調(diào) miR-33b 表達(dá)，從而通過正反饋增加MYC表達(dá)；

（2）c-Fos介導(dǎo)的LXRα轉(zhuǎn)錄抑制（NR1H3），從而減少LXRα信號傳導(dǎo)并促進(jìn)膽固醇生物合成；

（3）在依賴于目標(biāo)ABCA1的過程中，p53介導(dǎo)的甲羥戊酸途徑抑制的喪失；

（4）SQLE介導(dǎo)的PTEN表達(dá)抑制和Akt激活，從而導(dǎo)致CE積累。

膽固醇代謝的外在驅(qū)動因素包括：

（1）TME的酸化，糖酵解導(dǎo)致細(xì)胞分泌質(zhì)子和CO2有助于TME酸化；

（2）炎癥TME，炎癥通過多種機(jī)制與癌癥發(fā)展密切相關(guān)，在肝細(xì)胞癌細(xì)胞中， 用促炎因子脂多糖處理可激活膽固醇的生物合成和攝??；

（3）TME誘導(dǎo)的ER應(yīng)激，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中未折疊或錯(cuò)誤折疊蛋白的積累觸發(fā)未折疊蛋白反應(yīng)，ER應(yīng)激可能會影響膽固醇代謝。

圖 1 TME中膽固醇代謝的標(biāo)志和關(guān)鍵驅(qū)動因素

2.TME中膽固醇和膽固醇衍生物代謝物的功能

除了含有癌細(xì)胞外，腫瘤還含有多種免疫效應(yīng)細(xì)胞和免疫抑制細(xì)胞—統(tǒng)稱為腫瘤浸潤免疫細(xì)胞（TII），它們具有不同的抗腫瘤或促腫瘤功能，具體取決于癌癥類型和階段。作者總結(jié)了癌癥衍生的膽固醇代謝物，尤其是氧固醇對TII功能的不同影響。

（1）富集免疫抑制細(xì)胞

中性粒細(xì)胞正在成為TME中重要的免疫抑制群體，22HC可以募集CD11bhighGr1high中性粒細(xì)胞，已發(fā)現(xiàn)27HC可吸引多形核中性粒細(xì)胞和γδT細(xì)胞，但會消耗細(xì)胞毒性CD8T細(xì)胞，從而促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移；MDSC與中性粒細(xì)胞具有高度相似性，LOX-1過表達(dá)影響MDSC功能以建立免疫抑制微環(huán)境；TAMs可以由于膽固醇代謝的改變而重新編程。癌細(xì)胞分泌透明質(zhì)酸寡聚體，從而增加TAM中的膽固醇流出，并將TAM引導(dǎo)至加速腫瘤進(jìn)展的M2樣表型?？傊?，這些證據(jù)表明氧甾醇會影響免疫抑制細(xì)胞，從而促進(jìn)癌癥的發(fā)展。

（2）抑制免疫效應(yīng)細(xì)胞

富含TME的氧甾醇可能通過LXR激活抑制T細(xì)胞抗腫瘤免疫，而T細(xì)胞內(nèi)在膽固醇生物合成或攝取的上調(diào)可以增強(qiáng)T細(xì)胞抗腫瘤功能。

（3）抑制抗原呈遞

與CCR7在介導(dǎo)DC淋巴歸巢中的作用一致，抑制CCR7可抑制DC從腫瘤床遷移到引流淋巴結(jié)，從而抑制腫瘤抗原向T細(xì)胞的呈遞。此外，腫瘤衍生因子已被證明直接導(dǎo)致氧化中性脂質(zhì)在DCs中積累，從而降低細(xì)胞表面肽-MHCI類復(fù)合物的水平和外源抗原的呈遞。

圖2 癌癥衍生的氧固醇的免疫調(diào)節(jié)功能

3.針對癌癥治療的膽固醇代謝方法

（1）針對癌癥治療的膽固醇代謝靶向膽固醇合成

膽固醇代謝在癌癥進(jìn)展中的重要和多樣化功能，阻礙活躍的膽固醇代謝，通過抑制甲羥戊酸途徑已被證明是一種可行的抗腫瘤策略。迄今為止，他汀類藥物、HMGCR抑制劑一直是癌癥患者臨床研究中使用最廣泛的膽固醇代謝靶向藥物。

（2）靶向膽固醇酯化

CE抑制作用影響人類嵌合抗原受體修飾的T細(xì)胞。阿伐斯汀增強(qiáng)了這些細(xì)胞的體外細(xì)胞毒性作用，細(xì)胞毒性CD8 T細(xì)胞的比例增加。因此，靶向CE具有雙重益處，一方面抑制癌細(xì)胞，另一方面增強(qiáng)CD8 T細(xì)胞抗腫瘤功能。

（3）靶向LXR信號

LXR激動劑通過抑制癌細(xì)胞增殖和誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。LXR激動劑RGX-104可有效抑制多種小鼠和人類腫瘤的生長，通過上調(diào)LXR轉(zhuǎn)錄靶標(biāo)APOE來消耗MDSC，并隨后增加T細(xì)胞活化。

4.治療組合策略

越來越多的證據(jù)表明，靶向膽固醇代謝可使癌細(xì)胞對其他抗腫瘤療法敏感。在這里，作者總結(jié)了聯(lián)合治療的兩種不同的好處。首先，在一些癌細(xì)胞中，聯(lián)合策略比單一療法更有效地限制了細(xì)胞表面受體介導(dǎo)的致癌激活。其次，在其他癌細(xì)胞中，膽固醇代謝阻斷療法會引起反饋反應(yīng)，從而降低藥物療效，因此用另一種療法抑制反饋反應(yīng)可能會增強(qiáng)抗腫瘤功效。除了抑制膽固醇生物合成外，抑制膽固醇酯化也是組合策略中的一種選擇。一種可能的策略是膽固醇酯化抑制劑與傳統(tǒng)化療藥物的組合。另一種策略是將膽固醇酯化抑制劑與免疫療法相結(jié)合。