4月27日，第一三共株式會(huì)社和阿斯利康共同研發(fā)用于治療HER2 低乳腺癌的ADC創(chuàng)新藥ENHERTU被FDA授予突破性療法認(rèn)證（BTD）。目前Enhertu現(xiàn)已獲得五項(xiàng)突破性療法認(rèn)定，其中三項(xiàng)用于乳腺癌治療、一項(xiàng)用于肺癌治療、一項(xiàng)用于胃癌治療。同時(shí)，4月24日，ENHERTU還被CDE納入優(yōu)先審評(píng)，市場(chǎng)潛力巨大。

在這股ADC藥物浪潮的卷席下，各企業(yè)熱情高漲，合作不斷，全力攻克ADC藥物的研發(fā)難題，單2022年4月，還有宜聯(lián)生物、康諾亞、新碼生物等多家藥企的ADC藥物獲批，適應(yīng)癥主要為實(shí)體瘤。（根據(jù)公開(kāi)信息不完全統(tǒng)計(jì)，《“美”天新藥事》整理收錄）

整個(gè)ADC藥物行業(yè)欣欣向榮，作為專業(yè)的生物醫(yī)藥臨床前綜合研發(fā)服務(wù)CRO，美迪西也在不斷提升ADC藥物的科研能力，汲取多年在ADC藥物臨床前研發(fā)領(lǐng)域的實(shí)戰(zhàn)技術(shù)和經(jīng)驗(yàn)。截至2022年5月，美迪西已成功助力10個(gè)ADC藥物獲批臨床，其中半數(shù)ADC藥物的靶點(diǎn)為HER2。

ADC是由靶向特異性抗原或腫瘤相關(guān)抗原的單克隆抗體（Antibody）、細(xì)胞毒素（Payload）和連接抗體和細(xì)胞毒素的連接子（Linker）組成。這個(gè)結(jié)構(gòu)讓ADC藥物兼?zhèn)鋫鹘y(tǒng)小分子化療的強(qiáng)大殺傷效應(yīng)和抗體藥物的腫瘤靶向性。其中，抗體負(fù)責(zé)找到腫瘤細(xì)胞，連接子允許抗體進(jìn)行夾帶，將毒性小分子帶入腫瘤細(xì)胞內(nèi)，而細(xì)胞毒素則是殺掉腫瘤細(xì)胞的利劍。

同時(shí)也由于其獨(dú)特的作用機(jī)制，ADC藥物的研發(fā)技術(shù)壁壘高，因此需要將研究重點(diǎn)放在以下4個(gè)突破口：

ADC藥物通過(guò)靶向作用于腫瘤細(xì)胞，在抗體藥物高特異性的基礎(chǔ)上，避免損傷人體的正常組織，與傳統(tǒng)腫瘤治療方式（放療、化療）相比，副作用小，對(duì)腫瘤細(xì)胞具有更強(qiáng)的殺傷力，這都得益于選擇一個(gè)精準(zhǔn)有效的靶點(diǎn)。受限于ADC藥物抗原的高特異性和滿足ADC藥物起效的綜合因素，靶點(diǎn)既要存在腫瘤細(xì)胞表面，又要有保證與抗體結(jié)合后能觸發(fā)內(nèi)吞作用方便轉(zhuǎn)運(yùn)細(xì)胞毒素進(jìn)入腫瘤細(xì)胞，因此靶點(diǎn)的選擇具有一定挑戰(zhàn)性。

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ADC藥物的抗體具有高特異性，是決定ADC療效的關(guān)鍵。選擇高特異性的抗體可以極大程度地減少ADC藥物的脫靶效應(yīng)，避免抗體在循環(huán)中與游離抗原結(jié)合，導(dǎo)致全身性毒性從而提高藥物的療效和安全性。

在對(duì)ADC藥物抗體進(jìn)行篩選時(shí)，不得不正視的一個(gè)現(xiàn)象——旁觀者效應(yīng)。旁觀者效應(yīng)是指部分ADC對(duì)目標(biāo)靶抗原腫瘤細(xì)胞周圍的其他腫瘤細(xì)胞也具有抗腫瘤活性，無(wú)論這些細(xì)胞的靶抗原表達(dá)情況。其發(fā)生原因主要分為ADC內(nèi)化前就釋放細(xì)胞毒素和細(xì)胞毒素穿過(guò)細(xì)胞膜發(fā)生胞外擴(kuò)散兩種。旁觀者效應(yīng)對(duì)ADC藥物研發(fā)來(lái)說(shuō)是一把雙刃劍，其有利于針對(duì)靶抗原異質(zhì)性表達(dá)的腫瘤（例如Her2）的ADC藥效，但也可能會(huì)引起非腫瘤組織因毒性死亡。

同時(shí)，隨著ADC藥物的不斷發(fā)展，為了降低人體免疫系統(tǒng)對(duì)ADC抗體這種外來(lái)蛋白的排斥，人源化抗體被廣泛應(yīng)用，但這不代表著ADC藥物的研發(fā)可以跳過(guò)免疫原性的測(cè)定。免疫原性測(cè)試是生物藥的重要測(cè)定指標(biāo)，需在研究的各個(gè)階段全程把控。生物藥的免疫原性可能會(huì)導(dǎo)致ADC在體內(nèi)被快速清除，影響其PK特征和相關(guān)的分析。不僅如此，免疫原性可能還影響到ADC藥物的有效性和安全性，是ADC藥物研發(fā)中不得不攀爬的大山。

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連接子是ADC藥物中連接抗體與細(xì)胞毒素的部分，看似微不足道，卻是決定ADC藥物安全性和臨床療效的關(guān)鍵因素。當(dāng)ADC藥物進(jìn)入人體后，失敗的連接子會(huì)在血液中被切割分解，導(dǎo)致細(xì)胞毒素未進(jìn)入腫瘤細(xì)胞提前釋放，產(chǎn)生嚴(yán)重的全身性毒副作用。因此，連接子的穩(wěn)定性十分關(guān)鍵。連接子的類型分為可切割連接子和不可切割連接子，二者各有利弊。

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細(xì)胞毒素是決定ADC藥物效果的關(guān)鍵因子，抗體攜帶的細(xì)胞毒素的數(shù)量和種類都會(huì)對(duì)ADC藥物的效果產(chǎn)生巨大的影響。

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美迪西ADC臨床前解決方案可以幫您突破上述的研發(fā)難題，同時(shí)提供符合GLP規(guī)范的臨床前研究和申報(bào)服務(wù)，一站式的完成抗體及ADC藥物的臨床前研究申報(bào)工作。

動(dòng)物體內(nèi)藥效試驗(yàn)是ADC研究中一項(xiàng)重要的藥理參數(shù)，它直接反映了ADC的功效并影響臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)。

美迪西致力于為客戶提供成熟的評(píng)估ADC體內(nèi)藥效的腫瘤模型，在AAALAC認(rèn)證的環(huán)境下完成多種模型動(dòng)物的建模和飼養(yǎng)，并以GLP-like的高標(biāo)準(zhǔn)完成相關(guān)藥效學(xué)評(píng)價(jià)試驗(yàn)。目前美迪西已建立六大類近300種的腫瘤評(píng)價(jià)模型，能覆蓋大部分常規(guī)腫瘤疾病。

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由于ADC藥物組成成分復(fù)雜，其PK特性必須借助多個(gè)分析物的評(píng)估，因此增加了分析的難度。

美迪西在ADC藥物的體內(nèi)分析中為各種ADC組分分析物提供了多種高質(zhì)量的測(cè)試方法，通過(guò)分析動(dòng)物體內(nèi)采集的血漿/血清樣本，為客戶提供可靠?jī)?yōu)質(zhì)的PK數(shù)據(jù)。得益于先進(jìn)的實(shí)驗(yàn)設(shè)備和優(yōu)質(zhì)穩(wěn)定的分析方法，不僅能夠?qū)?biāo)國(guó)際實(shí)驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)，得到與美國(guó)實(shí)驗(yàn)室結(jié)論高度一致的結(jié)果，而且最終能得到ADC和總抗體相關(guān)性很好的試驗(yàn)結(jié)果。

ADC藥物的毒性與細(xì)胞毒素有直接關(guān)系，已知ADC藥物的副作用就有周圍神經(jīng)病變、皮膚和眼部毒性，以及高血糖等癥狀。若要將ADC藥物的毒性風(fēng)險(xiǎn)最小化，毒代測(cè)試和安全性評(píng)價(jià)就尤為重要。

美迪西遵循ICH指導(dǎo)原則 S6和S9，結(jié)合每一個(gè)項(xiàng)目的具體情況定制個(gè)性化的安全性評(píng)價(jià)方案，提供符合NMPA、FDA、OECD、TGA等國(guó)際GLP標(biāo)準(zhǔn)的安全性評(píng)價(jià)服務(wù)，包括單次和重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)（伴隨毒代動(dòng)力學(xué)研究）、安全藥理（包括組織交叉反應(yīng)）、免疫原性檢測(cè)。

美迪西在ADC的臨床前一體化研究方案制定中與客戶深入交流，科研骨干將每一個(gè)案例的特點(diǎn)與多年實(shí)戰(zhàn)經(jīng)驗(yàn)和技術(shù)積累相結(jié)合，謹(jǐn)慎地將優(yōu)質(zhì)實(shí)驗(yàn)方案與結(jié)果提交到客戶手上。

未來(lái)，美迪西期待攻克更多的科研難題，助力更多客戶的ADC藥物研發(fā)，在ADC藥物市場(chǎng)熱潮中乘風(fēng)破浪，為全球癌癥患者打開(kāi)希望之門(mén)！

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