國際益生菌和益生元科學協(xié)會（ISAPP）將后生元定義為“對宿主健康有益的無生命微生物和/或其成分的制劑”。

根據(jù)這一定義，無論是否含有細菌代謝物，有效的后生元必須含有滅活的微生物細胞或細胞成分，且被證實具有健康益處；同時還需滿足以下條件才能被稱為合格的后生元制劑：

文獻中使用多種術(shù)語來描述可以促進或保持健康的無生命微生物，包括Postbiotics、Paraprobiotics、Tyndallized probiotics、Non-viable probiotics、Heat-killed probiotics等?，F(xiàn)在，Postbiotics在文獻中使用最多。

2013年，Tsilingiri K等人提出后生元是指益生菌代謝活動釋放的，并且能夠以直接或間接的方式對宿主產(chǎn)生有益影響的因子。2018年，Aguilar-Toalá等人重新進行了定義，提出后生元是由活細菌分泌或細菌溶解后釋放的可溶性因子（產(chǎn)物或代謝副產(chǎn)物）。2019年，Aguilar-Toalá又提出益生菌產(chǎn)生的對宿主具有生物效應(yīng)的非活性代謝物稱為后生元。

以上三個關(guān)于后生元的定義的共性是均不包含微生物細胞。后續(xù)，不同研究者又先后三次重新定義了后生元的概念。

Collado M. C.等人認為，后生元是指由微生物產(chǎn)生的，從食物成分或微生物成分中釋放的化合物，包括不可存活的細胞，當劑量足夠時，可促進健康。Johnson C. N.則認為，有益微生物產(chǎn)生的對宿主或微生物群有積極影響的非活性產(chǎn)物或代謝副產(chǎn)物，可以稱為后生元。Wegh C. A. M.等人提出，后生元是指發(fā)酵過程中基質(zhì)中產(chǎn)生的可用于促進健康的功能性生物活性物質(zhì)。

直到2021年， ISAPP在Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology雜志上發(fā)表后生元的共識聲明，首次提供了一個“官方”的后生元概念。

益生菌

定義：當適量攝入時，對宿主健康有益的活的微生物。

核心：對健康有益的活性微生物。

是否含有活性微生物：是。

益生元

定義：能夠被宿主體內(nèi)的菌群選擇性利用并轉(zhuǎn)化為有益于宿主健康的物質(zhì)。

核心：宿主微生物的食物。

是否含有活性微生物：否。

合生制劑

定義：由活的微生物和能被宿主微生物（包括宿主原有的和補充的）選擇性利用的底物組成的混合物，可為宿主帶來健康益處。

核心：互補性合生制劑是益生菌和益生元的混合物；協(xié)同型合生制劑包含活性微生物和其可用以生長的底物。

是否含有活性微生物：是。

后生元

定義：對宿主健康有益的無生命微生物和/或其成分的制劑。

核心：非活性微生物和/或細胞成分。

是否含有活性微生物：否。

自然死亡的微生物不屬于后生元。

ISAPP共識明確指出，后生元是人為滅活的微生物細胞。自然死菌是微生物經(jīng)歷正常衰亡后形成的，此時微生物可能已經(jīng)失去完整結(jié)構(gòu)并喪失了功效。而后生元則是通過特定的滅活方式，使原本具有活性的微生物喪失活性和生長繁殖能力，但同時一定程度上保留了微生物結(jié)構(gòu)、特性和功效。

ISAPP共識明確指出，純化的微生物代謝物不是后生元。這種純化的分子應(yīng)該使用現(xiàn)有的、明確的化學名稱來命名，例如丁酸或乳酸。

ISAPP共識中提到，有效的后生元必須含有對宿主有益的滅活的微生物細胞或細胞成分，而微生物的代謝物（上清液）不是必然條件。換言之，根據(jù)ISAPP共識文件，雖然發(fā)酵液代謝物經(jīng)實驗驗證對宿主有益，但是它們不能被稱為后生元，而應(yīng)被稱為無細胞上清液。

但值得注意的是，中國農(nóng)業(yè)科學院飼料研究所周志剛等38位科學家，針對ISAPP的共識，專門致信Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology雜志，對后生元定義提出了不同的看法，其中明確指出，后生元最初的定義是指對宿主具有明顯益處的單一/混合物質(zhì)。

因此，ISAPP發(fā)布的后生元“官方”概念還有被修正的可能。目前，我國在監(jiān)管方面尚未有明確的后生元的定義，未來我們或許可以一方面可以參考ISAPP提供的后生元定義，一方面根據(jù)后生元的科學研究和應(yīng)用情況，對后生元的定義進行優(yōu)化。

酸奶是以鮮奶為原料，接種保加利亞乳桿菌、嗜熱鏈球菌等菌種，在適宜條件下發(fā)酵而成的。市售常溫酸奶在發(fā)酵后會通過巴氏殺菌等方式殺滅微生物，因此其中含有大量失活微生物和代謝產(chǎn)物。

盡管有些乳酸菌擁有與人類健康相關(guān)的結(jié)構(gòu)和代謝產(chǎn)物，但是仍需要嚴謹?shù)目茖W試驗證明酸奶產(chǎn)品中的非活性微生物（及其代謝物）具有健康益處。而目前大多市售常溫酸奶缺乏相關(guān)研究，尚無法證明其中的成分符合后生元的定義。

此外，當前尚無明確的“后生元酸奶”定義，而且事實上，在中國市場，“后生元”的定義都還未被納入任何一項標準或法規(guī)，仍亟需進一步規(guī)范明確。當然，后生元領(lǐng)域的學術(shù)研究、產(chǎn)業(yè)應(yīng)用等都在快速發(fā)展過程中，相信標準和法規(guī)的規(guī)范化會很快跟進。

按照種類分類：完整菌體、菌體成分（細胞壁、囊泡等）、完整菌體及代謝產(chǎn)物、菌體成分及代謝產(chǎn)物等。

按照功能分類：免疫調(diào)節(jié)、抗氧化、降血脂、降壓、抗炎、抗增殖等。

按照作用部位分類：口腔、腸道、皮膚、泌尿生殖道、鼻咽等。

（1）穩(wěn)定性：維持微生物的活性是一項挑戰(zhàn)，因為許多益生菌對氧氣和熱量敏感，但對于無生命微生物來說，很容易獲得保質(zhì)期長的產(chǎn)品。相比于益生菌，后生元更適合沒有可靠冷鏈或環(huán)境溫度導致活微生物儲存問題的地理區(qū)域。

（2）知識產(chǎn)權(quán)：無法將來源于后生元的微生物從商業(yè)產(chǎn)品中分離出來，從而使產(chǎn)品開發(fā)商能夠保持其成分的所有權(quán)。如果生產(chǎn)后生元的微生物是受《Nagoya Protocol》保護的國家/地區(qū)的微生物，則原產(chǎn)國將能夠保留對微生物的管理。

（3）安全性：由于后生元所含的微生物已經(jīng)失去了復制能力，因此不會引起菌血癥或真菌血癥。不過，不能僅根據(jù)前體微生物的安全性來推測后生元是安全的，仍需要對后生元的任何預期用途進行安全性評估。

由于后生元良好的特性，產(chǎn)業(yè)界已將后生元視為繼益生菌、益生元和合生制劑之后的第四代微生態(tài)產(chǎn)品。同時在人們保健意識提升、健康食品需求增加的推動下，后生元因其多樣的潛在功效以及較好的穩(wěn)定性，逐漸受到人們的青睞。

現(xiàn)如今后生元已被業(yè)界認為是益生菌的潛在替代品。從體外實驗、動物實驗到臨床實驗，涉及后生元的研究及成果越來越多，全球各大食品企業(yè)也紛紛致力于后生元相關(guān)產(chǎn)品的研發(fā)，尤其在日本、北美、歐洲等發(fā)達地區(qū)，后生元產(chǎn)業(yè)鏈初具規(guī)模，商業(yè)化進程不斷推進，后生元相關(guān)產(chǎn)品陸續(xù)進入市場。

日本作為全球益生菌產(chǎn)業(yè)發(fā)展最成熟的市場，其在后生元商業(yè)化應(yīng)用方面也領(lǐng)先全球。日本好侍食品株式會社、麒麟、朝日、日清、森永等食品企業(yè)都相繼推出了后生元產(chǎn)品，包括營養(yǎng)補充劑、乳酸菌飲料、豆腐、烘焙、點心、面類等后生元產(chǎn)品。其中含有后生元的發(fā)酵嬰兒配方奶粉在南美、中東和一些歐洲市場也在銷售。

歐美地區(qū)作為益生菌產(chǎn)業(yè)起步較早的國家，在推動全球后生元的發(fā)展也有著不可忽視的地位。后生元產(chǎn)品也在不斷推出市場，其中后生元產(chǎn)品在北美最為突出，并且正在向拉丁美洲、東歐和亞洲蔓延。美國嘉吉集團收購了微生物發(fā)酵產(chǎn)品制造商DiamondV公司，推出后生元制劑EpiCor，德國諾維信公司推出了治療幽門螺桿菌保健品Pylopass的MONO滅菌版。

相比于日本、歐美等市場，中國對后生元的研究和應(yīng)用較為緩慢，后生元產(chǎn)業(yè)仍處于萌芽階段，華潤江中、科拓生物、錦旗生物等企業(yè)正在積極研發(fā)、布局后生元。鑒于科學界的研究熱潮、國外市場的蓬勃發(fā)展和消費者需求的推動，中國后生元的應(yīng)用勢必會逐步擴大并推向市場。

當然，總體來說，與益生菌相比，后生元產(chǎn)業(yè)仍處于最早期初步探索階段，潛力巨大，不確定因素也巨大。

（1）發(fā)酵菌種：由于不同微生物表現(xiàn)出不同的生理特性，在其生長過程中會表現(xiàn)出不同的生理狀態(tài)以及代謝特性，因此會對后生元的成分有不同的影響。

（2）菌株的培養(yǎng)條件：同一微生物在不同的培養(yǎng)條件下產(chǎn)生的代謝物種類和含量不完全相同，因此會對后生元的成分產(chǎn)生影響。

（3）微生物菌體滅活程序或技術(shù)：在對菌體進行滅活處理時，不同的滅活方式以及不同的操作程序均會對后生元成分產(chǎn)生不同的影響，從而后生元發(fā)揮不同的效果。

（4）后生元成分的表征和量化：由于后生元根據(jù)其成分有不同的分類，并且后生元不同，其成分含量也存在差異，因此在后生元的表征和生產(chǎn)中，需要對后生元成分有具體的描述和量化。

常用的滅活方式主要包括熱處理、紫外線、高壓、酶處理以及超聲波處理等。細胞滅活裂解后，還需進一步采用其他提取和凈化技術(shù)，如離心、透析、冷凍干燥和柱純化等提取純化工藝來完成后生元的制備。

值得注意的是，一些滅活方式只會改變微生物的細胞結(jié)構(gòu)（如DNA斷裂、細胞膜損傷）和/或生理功能（如關(guān)鍵酶失活或膜選擇性失活），導致其活力喪失，但是并不會破壞維持細胞功能所需的細胞膜和細胞壁細胞的完整結(jié)構(gòu)。

另外要注意，不同方法的滅活處理方式對細胞結(jié)構(gòu)成分以及對生物活性的影響也不盡相同。比如，如果后生元活性成分是一種酶，經(jīng)過熱處理可能會使酶失活，從而降低后生元的生物活性。因此，在后生元的實際生產(chǎn)和應(yīng)用中，應(yīng)根據(jù)需求選擇合適的菌體滅活方式。

在微生物分析和量化方面，國外內(nèi)主要采用的方法包括細菌計數(shù)板計數(shù)法和流式細胞術(shù)。當前，流式細胞術(shù)正在逐步替代傳統(tǒng)的計數(shù)法，因為其不僅速度快，而且可以區(qū)分活細胞、受損細胞和死細胞。流式細胞術(shù)的原理是使用細胞滲透性和細胞不可滲透性核染料進行雙重染色，以區(qū)分不同狀態(tài)的細胞。如當使用噻唑橙（可滲透進入細胞）和碘化丙啶（僅能進入膜受損的細胞）進行染色時，細胞膜完整的活細菌會發(fā)出綠色熒光，細胞膜僅輕受損的細菌會發(fā)出綠色和紅色熒光，而細胞膜破裂的細菌會發(fā)出紅色熒光?？紤]到流式細胞術(shù)已經(jīng)被應(yīng)用益生菌產(chǎn)品的檢測，因此有許多學者認為其更有希望被用于后生元產(chǎn)品的檢測。

除了上述方法，分析和量化微生物生物量的替代分析方法還有基于蛋白質(zhì)組學和酶聯(lián)免疫吸附測定的方法、實時PCR、液滴數(shù)字PCR、NMR、原子力光譜、掃描電子顯微鏡和傅立葉變換紅外光譜等，但是上述技術(shù)極少在工業(yè)中使用。

此外，由于滅活處理后，微生物細胞可能發(fā)生裂解，從而干擾計數(shù)的準確性，因此也有學者提出對滅活前的微生物細胞進行計數(shù)。當前有許多臨床研究文章采用了這一策略對后生元的使用量進行說明。

目前在國際上，后生元已經(jīng)被應(yīng)用于普通食品、營養(yǎng)保健品、特殊醫(yī)學食品、嬰幼兒食品等領(lǐng)域。

在普通食品方面，后生元已經(jīng)被廣泛應(yīng)用，除了常見的乳制品，后生元還被應(yīng)用于調(diào)味品、零食等。如日本食品公司House Wellness Foods旗下的添加了熱滅活植物乳酸菌HK L-137乳酸菌咖喱調(diào)味品House Vermont Curry，Chickles Gum 旗下含有ADM 公司BPL1后生元的無糖口香糖Slim&Fit。

在營養(yǎng)保健品方面，如Epicor、Pylopass等后生元成分已被用于制造膳食補充劑，又如Del Immune V是一款美國食品和藥物管理局（FDA）注冊批準的膳食補充劑，含有鼠李糖乳桿菌 V（DV 菌株）的細胞壁肽聚糖、氨基酸和 DNA 片段，可能有助于腸道和免疫健康。

在特殊醫(yī)學食品方面，已有后生元被用于治療胃腸道疾病等。如Colibiogen是由大腸桿菌Stamm Laves 1931發(fā)酵制成的一種特殊醫(yī)學食品，用于腸易激綜合征患者。

在嬰幼兒食品方面，有許多奶粉中已經(jīng)添加了滅活的微生物。

隨著后生元研究的不斷深入，后生元目前也開始被引入到預防或治療疾病方面。例如，我國市場上銷售的后生元藥物制劑——乳酸菌素片，具有阻止細菌和病毒的侵襲，提高腸道免疫力，促進有益菌生長，增強消化等功能。

又如，Hylak Forte，其由大腸桿菌 DSM 4087、糞鏈球菌 DSM 4086、嗜酸乳桿菌 DSM 414 以及 L. helveticus DS 4183 的可溶性代謝產(chǎn)物組成，用于緩解腸胃脹氣、腹瀉和便秘等胃腸道問題。

未來，后生元或有望被批準應(yīng)用于更多疾病的預防和治療。

根據(jù)已有的研究，ISAPP共識將后生元發(fā)揮作用的機制總結(jié)如下：

A. 對微生物組的有益調(diào)節(jié)。

B. 增強上皮屏障功能。

C. 對免疫反應(yīng)的調(diào)節(jié)。

D. 對全身代謝的調(diào)節(jié)。

E. 作用于神經(jīng)系統(tǒng)。

目前后生元研究仍處于初期，人體研究數(shù)據(jù)較為有限，探究的后生元主要為滅活后的鼠李糖乳桿菌、嗜酸乳桿菌以及雙歧桿菌，研究的疾病主要有胃腸道疾病、肥胖、皮膚過敏、壓力管理等。

（1）胃腸道疾病：有多項臨床研究探究了后生元對腸易激綜合征（IBS）的改善效果。如2020年，發(fā)表在The Lancet Gastroenterology and Hepatology雜志上的一項多中心、隨機、雙盲、對照臨床試驗發(fā)現(xiàn)，每天口服1次滅活的兩歧雙歧桿菌MIMBb75可以顯著改善IBS癥狀。

此外，還有部分研究探究了后生元對腹瀉的作用，如2014年的一項薈萃分析顯示，熱滅活嗜酸乳桿菌 LB 可縮短住院患兒的腹瀉持續(xù)時間。雖然有多項研究支持了多種后生元緩解腹瀉的效應(yīng)，但是這其中的機制仍不明確，且有部分試驗結(jié)果之間存在矛盾之處，仍需進一步的探究。

（2）肥胖：肥胖已經(jīng)成為全球性問題。2019年，發(fā)表在Nature Medicine雜志上的一項隨機、雙盲、安慰劑對照試驗表明，滅活Akk菌可以改善肥胖者的代謝，而補充具有活性的Akk菌的益處卻不明顯。此外，值得一提的是，雖然并非臨床研究，但是有小鼠研究表明，補充滅活Akk菌可以幫助改善肥胖小鼠減重。

（3）皮膚過敏：當前關(guān)于后生元是否可以改善皮膚過敏問題尚未有定論。2003年發(fā)表的一篇文章表明，添加滅活和活性鼠李糖乳桿菌 GG的深度水解乳清配方產(chǎn)品均能改善嬰兒濕疹。而2020年的一項RCT則顯示細胞溶解產(chǎn)物（包含熱滅火大腸桿菌和糞腸球菌）無法改善兒童的皮膚過敏問題。

（4）壓力管理：已有一些研究探究了后生元對壓力的緩解作用。有2項人體研究表明，熱滅活的加氏乳桿菌 CP2305可以顯著改善壓力和降低焦慮，不過仍需更大規(guī)模的試驗進一步證實。

此外，還有一些研究探究了后生元對預防治療幽門螺桿菌感染、感冒等疾病的效果。如2013年的一項研究表明，羅伊氏乳桿菌DSMZ 17648能降低高流行人群幽門螺桿菌的負荷。

雖然前關(guān)于后生元用于疾病的預防和治療的臨床證據(jù)很有限，但是相信隨著研究的不斷深入，將會有更多更大規(guī)模、更高質(zhì)量、更嚴謹?shù)脑囼灁?shù)據(jù)支撐后生元的功效。

目前尚未有監(jiān)管機構(gòu)提出針對含后生元食品或食品補充劑的定義，不過有一些機構(gòu)提出了一些用于醫(yī)療或制藥用途的后生元制劑的監(jiān)管要求，如2019年歐盟就一款用于預防復發(fā)性呼吸道感染的細菌裂解物藥出臺了相關(guān)文件。

不同國家對后生元的具體監(jiān)管情況如下：

在日本，后生元的使用歷史超過100年，如滅活的乳酸菌或雙歧桿菌常被添加于各種食品中。大多數(shù)添加滅活微生物的食品不具有健康聲明，具有健康聲明的后生元食品主要依據(jù)日本2015年推出的FFC（Food With Functional Claims）申報體系進行申請，即在上市60日前向日本消費事務(wù)部提交與其聲稱功能相符的科學依據(jù)進行申報備案。

雖然歐盟沒有出臺針對后生元的具體法規(guī)，但一些后生元已經(jīng)作為免疫刺激劑上市或受到監(jiān)管。此外，歐盟為對食品飼料用微生物進行有效監(jiān)管，提出了安全資格認證（QPS）管理理念，并制定了QPS生物制劑清單（定期更新），這可能為生產(chǎn)后生元的微生物提供安全評估的契機。

在美國，F(xiàn)DA沒有專門針對后生元進行評估或檢驗，但由于后生元可以在不同監(jiān)管類別下開發(fā)，F(xiàn)DA可能會根據(jù)后生元的預期用途、安全性和有效性選擇特定的監(jiān)管類別標準。

我國目前也尚未出臺后生元標準，不過當前正在制定后生元制劑的團體標準。

事實上在大多數(shù)情況下，食品的開發(fā)先于監(jiān)管。盡管國際上對于后生元沒有明確的監(jiān)管標準，但在一些國家后生元已被納入本國的監(jiān)管條例，其產(chǎn)品也已經(jīng)進入大眾視野?？傊瑢笊x、機制、功效性和安全性等方面的研究將為生產(chǎn)者和監(jiān)管機構(gòu)提供切實的評估標準。

圍繞益生菌推薦攝入量的國家/國際標準已相對成熟，但目前后生元的研究正處于初步探索階段，尚未頒布相關(guān)標準來規(guī)范/建議其攝入量。

根據(jù)已有關(guān)于后生元的人群/臨床試驗，發(fā)現(xiàn)側(cè)重滅活菌體的相關(guān)研究會說明死菌的劑量。由于代謝產(chǎn)物的多樣易變特性，目前側(cè)重代謝產(chǎn)物的相關(guān)研究還未聲明具體劑量。未來，需要學術(shù)界和產(chǎn)業(yè)屆聯(lián)合發(fā)力，針對后生元系列產(chǎn)品的主要產(chǎn)物表征出其含量范圍。

隨著后生元研究的快速發(fā)展，市場上相關(guān)產(chǎn)品開始增多，但也難免魚龍混雜。

我們首先建議，消費者應(yīng)該明確自己的需求，做好詳盡的產(chǎn)品調(diào)研，并選擇符合自己需求的產(chǎn)品；第二，消費者應(yīng)該關(guān)注其包含的發(fā)酵菌株，確定菌株是否有清晰的來源、是否安全可靠（比如不含可轉(zhuǎn)移的抗性基因，不攜帶毒力因子等）；第三，消費者應(yīng)該關(guān)注后生元產(chǎn)品是否有相關(guān)的功效試驗支持；最后，消費者應(yīng)該關(guān)注產(chǎn)品的不適用人群，確定安全性。