在PyBrop的活化作用下，吡啶的氮氧化合物可以被胺取代，生成2-氨基吡啶類化合物。此法可以作為由2-鹵代吡啶衍生物制備2-氨基吡啶類化合物的一種溫和的替代方法。

在藥物小分子中，2-氨基吡啶是非常常見的結(jié)構(gòu)片段。2-氨基吡啶類化合物的經(jīng)典合成方法是胺對2-鹵代吡啶類化合物的親核取代(如Scheme 1所示)。這類反應(yīng)的產(chǎn)率，特別對那些未經(jīng)活化的2-鹵代吡啶類化合物來講是很低的，并且在多數(shù)情況下要求較高的反應(yīng)溫度和壓力。盡管有些反應(yīng)的產(chǎn)率能在鈀和銅的催化作用下得到提高，但是這些反應(yīng)一般都需要苛刻的反應(yīng)條件和底物專一性的配體。對多步反應(yīng)而言，在合成的最后階段一般不用這種方法來氨化，因為苛刻的反應(yīng)條件能夠使底物分解?；谶@些原因，新的溫和的制備2-氨基吡啶類化合物的方法是非常需要的。

另外一種日漸興起的合成2-氨基吡啶衍生物的方法是用吡啶的氮氧化合物代替2-鹵代吡啶類化合物。用一些活化試劑(如：對甲苯磺酸酐、對甲苯磺酰氯和乙酸酐等)來處理吡啶的氮氧化合物(4)，能增強其2-位的親電性(5)，從而使2-位胺取代能夠在相對溫和的條件下發(fā)生。但是，這類反應(yīng)通常伴隨這許多副反應(yīng)發(fā)生，如:4-位的取代反應(yīng)、活化劑負離子對吡啶2-位或4-位的取代反應(yīng)及活化試劑直接與胺的反應(yīng)。最近文獻報道了許多比較巧妙的方法來減少這類副反應(yīng)的發(fā)生，但是，他們所用到的胺的種類都非常有限，從而限制了這些方法的廣泛使用。

我們一直致力于此類反應(yīng)的研究。既然大多數(shù)的副產(chǎn)物都是由活化試劑而起，我們就從尋找合適的活化試劑著手。三氯氧磷及其相關(guān)試劑，同上面所描述的其它活化試劑一樣，當(dāng)與吡啶的氮氧化合物結(jié)合時，能夠使其轉(zhuǎn)化為2-位和4-位氯代的混合物。在這種情況下，磷氧鍵的形成為反應(yīng)的徹底進行提供了強大的熱力學(xué)推動。我們認為使用別的鏻鹽試劑同樣有這種活化效應(yīng)。盡管一些常用的鏻鹽縮合試劑(如：PyBrop, Brop, PyBOP和BOP)，在親電取代反應(yīng)中常常用來活化碳氧鍵，甚至在一些偶連反應(yīng)中，磷化合物作為有效的反應(yīng)添加物來活化碳氧鍵。但據(jù)我們所知，至今還沒有利用磷鹽來活化吡啶氮氧化合物的報道。

我們選用吡啶的氮氧化合物6和環(huán)己基胺7作為模板反應(yīng)(表1，來檢測這些鏻鹽的活化能力。當(dāng)6和7的混合物用PyBroP處理時，我們驚喜地發(fā)現(xiàn)8是主要產(chǎn)物，并且沒有發(fā)現(xiàn)有吡啶4-位取代產(chǎn)物生成。條件優(yōu)化后，我們發(fā)現(xiàn)二異丙基乙胺和二氯甲烷是最好的堿和溶劑組合。PrBrop和結(jié)構(gòu)類似的BroP都能產(chǎn)生目標(biāo)分子8。盡管BroP的產(chǎn)率(83%)略高于PyBrop(82%)，但由于前者在反應(yīng)過程中產(chǎn)生致癌的HMPA副產(chǎn)物，所以我們選用PyBrop作為吡啶氮氧化合物的活化試劑。PyBop(entry 14)、Bop(entry 15)和Ph₃PBr₂(entry 16)都不能活化該反應(yīng)。DBU(entry 10)和2，6-二甲基吡啶(entry 11)都不是堿的最好選擇。二氯甲烷(0.25 M)給出最高的反應(yīng)產(chǎn)率(entries 1, 4和7-9)。

然后我們利用優(yōu)化好的反應(yīng)條件(以二氯甲烷為溶劑，二異丙基乙胺為堿和以PyBrop為活化試劑)，讓各種胺與吡啶的氮氧化合物6反應(yīng)，我們高興地發(fā)現(xiàn)反應(yīng)以中等到較高的收率得到2-氨基吡啶類化合物，同時沒有4-氨基吡啶類化合物的生成。如表2所示，一級和二級的脂肪胺具有非常好的反應(yīng)性(entries 1到6)。氨顯示出中等的反應(yīng)活性(entry 15)。位阻大的叔丁基胺也顯示出較好的反應(yīng)活性(entry 12)。烯丙基胺(entry 7)和芐胺(entry 8)，以及芳香雜環(huán)胺類(entries 13和14)都以較好的收率得到對應(yīng)的2-氨基吡啶類化合物。令我們欣慰的是，中性和富電子的苯胺衍生物(entries 9和10)也能得到預(yù)期的反應(yīng)產(chǎn)物，盡管產(chǎn)率有所降低。2-氨基吡啶的產(chǎn)率較低(entry 11)，而對于其它的缺電子芳胺來講，反應(yīng)產(chǎn)率則更低或者根本就不反應(yīng)。據(jù)我們所知，這是苯胺在溫和條件下對2，6-無取代吡啶化合物2-位取代反應(yīng)的唯一報道。

我們利用優(yōu)化過的反應(yīng)條件來進一步檢測環(huán)己基胺(7)與吡啶或喹啉類氮氧化合物的反應(yīng)(表3)。令我們高興的是這些反應(yīng)都表現(xiàn)出不錯的反應(yīng)活性。富電子的吡啶氮氧化合物(entry 1)和缺電子的吡啶氮氧化合物(entry 2)表現(xiàn)出相當(dāng)?shù)姆磻?yīng)活性，喹啉或異喹啉的氮氧化合物均表現(xiàn)出很好的反應(yīng)活性(entry 3和4)，但異喹啉生成的是1-位取代的專一異構(gòu)體。雖然3-位甲基沒有明顯的位阻效應(yīng)，3-甲基吡啶的氮氧化合物與環(huán)己基胺反應(yīng)得到的是2-位和6-位1：1的混合物(entry 6)。盡管表3中的大多數(shù)底物均能買得到，但是吡啶和喹啉類化合物相對容易氧化成其相應(yīng)氮氧化合物的事實還是為這類反應(yīng)提供更大的底物多樣性。

這種反應(yīng)的機理如Scheme 2所示。反應(yīng)很可能經(jīng)過吡啶絡(luò)合物12，然后經(jīng)過堿性芳香化(13)得到2-氨基吡啶3和唯一真正意義上的有機副產(chǎn)物14。我們發(fā)現(xiàn)了一種溫和的制備2-氨基吡啶類化合物的方法，此法可以作為由2-鹵代吡啶衍生物制備2-氨基吡啶類化合物的一種溫和的替代方法。

參考文獻：

Org. Lett. 2010, 12, 22, 5254–5257