糖尿病（這里主要是指2型糖尿病，因為90%以上的糖尿病是2型糖尿病）是一種非常常見的慢性疾病，發(fā)病率也在逐年升高，早期可能沒有太多的臨床表現(xiàn)，容易被忽視。而但到了晚期，出現(xiàn)心腦血管、腎臟等并發(fā)癥，對人們的身體健康造成巨大損害。

2型糖尿病的病因目前仍然不是很清楚，發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，主要表現(xiàn)為不同程度的胰島素抵抗、胰島素相對缺乏。目前糖尿病的治療主要還是針對血糖來治療，無論是促進(jìn)胰島素分泌、延緩葡萄糖吸收、促進(jìn)葡萄糖的排泄及增加胰島素的敏感性等等藥物，都是通過降低血糖來延緩糖尿病的進(jìn)展。

隨著人們對糖尿病認(rèn)識的深入，認(rèn)為肥胖在糖尿病的發(fā)生發(fā)展中起到非常重要的作用。因為80%以上的2型糖尿病患者存在體重超重或肥胖的問題，通過減重可以降低血糖，甚至使糖尿病得到緩解。這說明肥胖是導(dǎo)致胰島素抵抗，引起糖尿病的一個非常重要的因素。

我個人認(rèn)為肥胖和胰島素抵抗孰因孰果目前還沒有定論，類似先有雞還是先有蛋。我傾向于先有胰島素抵抗后有肥胖，而肥胖以后又加重了胰島素抵抗，形成惡性循環(huán)。但不論怎么說，肥胖確實是影響糖尿病的重要因素，減重對于糖尿病來說已是大家的共識。無論是通過飲食運(yùn)動、藥物、手術(shù)等減重方法，目的都是為了提高胰島素敏感性，降低血糖。

近期的研究把減重放到更高的位置上，根據(jù)國際糖尿病學(xué)家發(fā)表的一項新的評論和建議，認(rèn)為體重減輕15%以上應(yīng)該成為 2 型糖尿病患者的“初始主要治療目標(biāo)”（當(dāng)然這主要是針對肥胖的2型糖尿病患者）。糖尿病治療的理念已從關(guān)注血糖到關(guān)注減重。這應(yīng)該說是一個進(jìn)步，但還有待實踐的檢驗。

因此，對體重降低有影響的降糖藥物也受到大家的青睞，如二甲雙胍、GLP-1類似物、SGLT-2等等。

腸促胰島素顧名思義就是腸道分泌的能促進(jìn)胰島素分泌的激素，1932 年就被描述。當(dāng)時人們通過實驗觀察到與靜脈給予葡萄糖相比，口服葡萄糖負(fù)荷后血漿胰島素升高更明顯也更持久，說明腸促胰島素可調(diào)節(jié)胰島素對膳食的反應(yīng)，這種現(xiàn)象后來被稱為“腸促胰島素效應(yīng)”，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)餐后胰島素的分泌有65%是由腸促胰島素所致。

目前發(fā)現(xiàn)有兩種主要的腸促胰島素，即胰高血糖素樣肽 1（GLP-1）和葡萄糖依賴性促胰島素多肽（GIP）。

其實在學(xué)校上學(xué)期間就學(xué)習(xí)過，但是當(dāng)時并沒有把它和糖尿病聯(lián)系的很緊密。近20年的研究發(fā)現(xiàn)它和血糖的調(diào)節(jié)密切相關(guān)，也越來越受到重視。

GLP-1 是一種 30 個氨基酸的多肽，在腸道的 L 細(xì)胞中合成。GLP-1 半衰期短，為 1-2 分鐘，由 DPP-4 酶代謝。它能與特定的 GLP-1 受體結(jié)合發(fā)揮生理作用。除了促胰島素分泌外，GLP-1 還具有抑制胰高血糖素的作用，在高血糖和正常血糖狀態(tài)下抑制胰高血糖素分泌，但在低血糖期間不抑制胰高血糖素分泌。GLP-1 的胰外特性包括減緩胃排空、促進(jìn)飽腹感和減少食物攝入。

GIP是一種4氨基酸肽，由腸道K細(xì)胞產(chǎn)生，主要位于十二指腸和近端空腸。GIP 與 GLP-1 一樣，半衰期短（4-7 分鐘），在釋放后不久就被 DPP-4 滅活。內(nèi)源性 GIP 刺激葡萄糖依賴性胰島素分泌，并且比 GLP-1腸促胰島素作用更強(qiáng)。

GIP 和 GLP-1 之間的一個區(qū)別是對胰高血糖素分泌的影響。與 GLP-1 不同，GIP對胰高血糖素具有雙重功能，在血糖正常和低血糖狀態(tài)下具有促胰高血糖素特性，但在高血糖狀態(tài)下具能夠抑制胰高血糖素分泌。

由于內(nèi)源性GLP-1半衰期短，很快就代謝掉，不能起到藥理作用。因此，制藥公司合成GLP-1類似物，不容易被DPP-4酶代謝，半衰期長，能起到藥理作用來降低血糖。同時還發(fā)現(xiàn)可以減輕體重。目前臨床上這類藥也比較多，如利拉魯肽、司美格魯肽、艾塞那肽、度拉糖肽等等，它們的分子結(jié)構(gòu)不同，作用時間有長有短，但作用機(jī)理基本相當(dāng)，副作用也類似。

今日主角

今天的主角不是GLP-1類似物，而是一個新的藥物—替西帕肽（Tirzepatide）。

既往的研究發(fā)現(xiàn)在健康個體中，同時給 GIP 和 GLP-1 受體激動劑具有累加效應(yīng)，與單獨給藥相比，會產(chǎn)生更顯著的胰島素刺激作用。

替西帕肽也就應(yīng)運(yùn)而生，它是一種新型雙 GIP/GLP-1 受體激動劑，根據(jù)天然 GIP 序列配制，含有 39 個氨基酸的合成肽。因為其與一個 20 碳的脂肪酸相連，而該部分又與白蛋白結(jié)合，因此其半衰期達(dá)到 5 天，因此可以每周給藥一次。Tirzepatide 具有與天然 GIP 相當(dāng)?shù)?GIP 受體結(jié)合力，與 GLP-1 受體親和力比天然 GLP-1低五倍。

根據(jù)其臨床前試驗和 1 期和 2 期臨床試驗，它可使糖尿病患者HbA1c下降達(dá) 2.4%，體重下降高達(dá) 11.3 kg，具有劑量依賴性。它的副作用與與GLP-1 受體激動劑相當(dāng)，主要的副作用為胃腸道反應(yīng)。

2022年于5 月 13 日它被美國食品和藥物管理局批準(zhǔn)用于治療 2 型糖尿病，但它沒有被批準(zhǔn)用于減肥。

此藥的出現(xiàn)給我們治療糖尿病提供了一個有效工具。治療的理念也向前邁了一步，我們不僅僅要關(guān)注血糖，還要關(guān)注體重。體重的顯著下降應(yīng)該被視為治療 2 型糖尿病的治療目標(biāo)。

特別是糖尿病早期，我們通過減重來達(dá)到糖尿病的緩解被提到議事日程。雖然我們以前也常常對糖尿病人說要控制飲食，減體重，但是那是基礎(chǔ)治療、輔助治療。而這個藥物的出現(xiàn)更強(qiáng)調(diào)控制體重和降糖同等重要。

雖然，我不認(rèn)為通過藥物降體重是首選的方案，更愿意接受通過治療性飲食方式來降低體重，改善代謝水平。我今天講這個新藥，并不等于我完全接受它，或者它比既往的藥都好，只是給大家科普一下目前糖尿病的治療新進(jìn)展，供大家參考。

畢竟這是一種新出現(xiàn)的藥物，它的副作用和適合的人群還有待進(jìn)一步評估。我也不認(rèn)為僅僅憑一種藥物就能解決糖尿病。但是，在糖尿病的治療理念方面還是向前又走了一步。畢竟，通過控制飲食減重，很多患者難以堅持和實現(xiàn)。