編者按

卵巢癌被稱為“沉默的殺手”，病死率在女性生殖道惡性腫瘤中第1位，高居女性生殖系統(tǒng)腫瘤第3位，對女性的健康產(chǎn)生了極大的威脅。因此，卵巢癌診療指南對于臨床規(guī)范治療具有重大的指導意義。

近日衛(wèi)健委發(fā)布了2022年婦科腫瘤診療指南，其中“卵巢癌診療指南”2022年版中主要更新內容體現(xiàn)在基因檢測、抗血管生成藥物治療、免疫治療上，本次指南的更新對于指導復發(fā)性卵巢癌的治療提供了參考意見。有助于提高我國卵巢癌診治水平，使更多卵巢癌患者獲益。今天婦產(chǎn)醫(yī)典帶您了解2022年卵巢癌診療指南更新內容。

一、概述

2018年版指南中指出“卵巢惡性腫瘤包括多種病理類型，其中最常見的是上皮性癌，約占卵巢惡性腫瘤的70%，其次是惡性生殖細胞腫瘤和性索間質腫瘤，各約占20%和5%，”，2022年版指南改為“卵巢惡性腫瘤包括多種病理類型，其中 最常見的是上皮性癌，約占卵巢惡性腫瘤的80%，其次是 惡性生殖細胞腫瘤和性索間質腫瘤，各約占10%和5%”。

2022年版指南新增了對輸卵管癌和原發(fā)性腹膜癌的概述，新增部分為：“輸卵管癌和原發(fā)腹膜癌發(fā)病率低，其生物學行為與卵巢上皮性癌類似，診治原則可參照卵巢上皮性癌診療指南。對于本指南未涵蓋的臨床病例，建議主管醫(yī)師根據(jù)患者情況， 給予合理的個體化治療，鼓勵參加臨床試驗”。

2022年版概述部分新增內容

二、診斷技術和應用

(一)篩查方法和高危人群。

2022年版刪除了“I期卵巢癌患者5年生存率可超過90%”。新增部分為“而卵巢癌具有一定的遺傳性和家族聚集特征，目前已知與卵巢癌相關的遺傳易感基因約有20個，其中以乳腺癌易感基因(breast cancer susceptibility gene， BRCA)影響最為顯著 ”。

在對高危人群篩查的建議方面，而2022年版將2018年版建議的“對于BRCA突變攜帶者，在未完成生育前”更正為“對于BRCA1/2胚系突變攜帶者”進行相關篩查。

對于林奇綜合征、利–弗勞梅尼綜合征家族女性為卵巢惡性腫瘤的高危人群，需要檢測的基因中2018年版為：“MLH1、MSH2、MSH6、PSM2、TP53”，2022年版刪減TP53，并新增 ATM、RAD51C、EPCAM、STK11，為“ATM、RAD51C、RAD51D、MLH1、MSH2、 MSH6、PSM2、EPCAM、STK11 ”。

（二）臨床表現(xiàn)

無更新。

（三）輔助檢查

1.腫瘤標記物

描述了CA199和CEA兩種腫瘤標記物升高時的意義，并指出遇到無法明確性質的卵巢腫瘤時，可結合CA129、HE4、ROMA指數(shù)等腫瘤標志物進行判斷與鑒別。

新增部分為“其他卵巢上皮腫瘤標記物還包括:CA199，升高常見于 黏液性卵巢癌或某些交界性腫瘤，或胃腸道轉移性卵巢癌; 癌胚抗原(carcinoembryonic antigen，CEA)，升高常見于胃腸道轉移性卵巢癌。當無法明確卵巢腫瘤性質時，可結合上述多種腫瘤標 志物進行初步判斷與鑒別”。

2.影像學檢查

（3）盆腔MRI, 2022年版中將盆腔動態(tài)增強MRI延遲期聯(lián)合彌散加權成像(DWI)并結合臨床血清腫瘤標志物CA125檢測對卵巢癌術后復發(fā)的預測作用刪減。2022年版更正后內容：“盆腔動態(tài)增強MRI延遲期聯(lián)合彌散加權成像(DWI)可輔助臨床對患者行腫瘤原發(fā)灶減滅術的術前評價;結合臨床血清腫瘤標志物CA125檢測，可對卵巢癌術后復發(fā)進行預測和評價 ”。

三、鑒別診斷

（二）盆腔炎性包塊

對內容的描述進行了更規(guī)范、標準的描述。2018年版“上環(huán)、取環(huán)“修正為2022年版的“宮內節(jié)育器放置或取出”。其余內容無變動。

四、病理分類和手術病理分期

1.卵巢上皮性癌中最常見的為漿液性癌，2022年版中漿液性癌在卵巢上皮性癌中的占比進行了修改，將2018年版中的“80%”修正為“70%~80%”。

2.此部分內容中，對2018年版中的錯誤描述“沙粒體”改為“砂粒體”。

3.隨著分子生物學新技術的建立和應用，新的分子標志物逐漸被發(fā)現(xiàn)，有助于預測卵巢癌的治療、轉移復發(fā)及預后。

2018年版內容為：“目前，基于基因組學、蛋白組學和代謝酶學等現(xiàn)代分子生物學新技術的檢查手段正在建立和應用，將具有更高的特異度和準確度，并可能有助于預測腫瘤對治療反應、轉移復發(fā)傾向以及判斷預后”。2022年版修改為：“基于基因組學、蛋白組學和代謝酶學等現(xiàn)代分子生物學新技術的檢查手段的建立和應用，將發(fā)現(xiàn)具有更高的特異性和敏感性的分子標志物，并可能有助于預測腫瘤的治療反應、轉移復發(fā)傾向以及判斷預后 ”。

4.表1“卵巢上皮癌/生殖細胞腫瘤的組織學類型”進行個更新。漿粘液性腫瘤、其他類型腫瘤和間葉來源腫瘤進行了重分類及編碼，見下表。

表 1 卵巢上皮癌/生殖細胞腫瘤的組織學類型（“漿粘液性腫瘤、其他類型腫瘤和間葉來源腫瘤”部分，2022年版更新后與2018年版不同處）

單胚層畸胎瘤和起源于皮樣囊腫的體細胞型腫瘤分類進行了修改。

表 1 卵巢上皮癌/生殖細胞腫瘤的組織學類型（2022年版更新后內容）

5.表2中高級別漿液性癌常見免疫組化標記將“P53+”改為“P53突變型”。

6.手術病理分期系統(tǒng)依據(jù)，2018年版為“FIGO2014年修訂后的分期系統(tǒng)”，2022年版改為“FIGO2013年修訂的手術病理分期系統(tǒng)”。不同之處主要在II期與III期，如下圖所示。

表3 卵巢上皮癌、輸卵管癌、腹膜癌FIGO2013年分期（2018年版指南）

表3 卵巢上皮癌、輸卵管癌、腹膜癌FIGO2013年分期（2022年版指南）

五、治療

2022版提到了靶向治療，新增部分：“近年來，隨著藥物治療的進展，越來越多的分子靶向藥物獲批用于卵巢癌的治療”。

（一）手術治療中

1.全面分期手術

最后一點，“2018年版中“雙側盆腔淋巴結和腹主動脈旁淋巴巴結切除，切除腹主動脈旁淋巴結時，上界應達腎靜脈水平”，2022年版改為“上界至少達腸系膜 下動脈水平，爭取達腎靜脈水平“。

2.保留生育功能手術

對于保留生育功能患者的分期要求進行了修改，2018年版中“如果患者年輕要求保留生育功能，對于IA、IC 期卵巢上皮癌(低級別漿液性癌、G1 子宮內膜樣癌)、可行單側附件切除+全面分期手術，保留健側附件和子宮”。2022年版為“如果患者年輕要求保留生育功能，對于IA或IC期卵巢上皮癌、可行單側附件切除+全面分期手術，保留健側附件和子宮”。

惡性生殖細胞腫瘤患者影像學及術中探查未見淋巴結轉移征象者，關于淋巴結切除的問題進行了更新，2018年版“可不行盆腔及腹膜后淋巴結切除術”，2022年更正為“可不行盆腔及腹主動脈旁淋巴結切除術”。

3.腫瘤細胞減滅術

對難以如判斷難以實現(xiàn)滿意減瘤或年老體弱難以耐受手術者，在取得細胞學或組織學證據(jù)后所行新輔助化療次數(shù)及手術時間的選擇由“2~3個周期，一般不超過4個周期再行手術”改為“2~4個周期，一般不超過4個周期，經(jīng)評估化療有效可以滿意減瘤再行手術” 。

4.無變動。

5.再次減瘤術

再次減瘤術的手術目標及關于再次減瘤術的相關研究進行更新。由“達到滿意減瘤”修訂為“達到肉眼殘存腫瘤者，可考慮再次腫瘤細胞減滅術”。且對研究進行了更新，且與2018年版中研究有所不同，2022年版指出，“再次腫瘤細 胞減滅術和初次腫瘤細胞減滅術有所不同，僅獲R0切除的患者可從再次減瘤術中獲益，因此對于擬行再次減瘤術患者的術前評估十分重要”。

（二）化療

1．一線化療

I期患者推薦進行3~6個周期，2022年版新增建議“I期HGSC建議化療6周期”術后化療方案的選擇2022年版進行了更精簡的總結。2018年版指南中指出“術后輔助化療方案為紫杉類/鉑類的聯(lián)合化療，2017年NCCN指南新加入了多柔比星脂質體聯(lián)合卡鉑作為可選的一線方案之一”。2022年版修改為“術后輔助化療方案為紫杉類/鉑類或多柔比星脂質體/卡鉑的聯(lián)合化療”。

（1）II~IV期患者術后可選擇的輔助化療方案

其中第7條，新增加了貝伐珠單抗的一種治療方法，即“貝伐珠單抗7.5mg/kg，靜脈滴注30~90分鐘，每3個周期重復，化療結束后維持12個周期”。

(2)卵巢生殖細胞腫瘤的化療方案推薦的一線化療方案為BEP，“博萊霉素30單位，每周1次”修改為“博萊霉素15mg，第 1~3 天，靜脈滴注(終生劑量不超過 400mg)”。

卵巢生殖細胞腫瘤患者需要化療的對象進行了重新定義。除2018年版中的“I期無性細胞瘤和I期/G1 未成熟畸胎瘤”之外，2022年版新添“IA/IB期無性細胞瘤、IA期胚胎性癌或卵黃囊瘤”患者均不需化療。

2.二線化療

再次肯定了貝伐珠單抗在卵巢癌二線化療中的應用。對于鉑敏感復發(fā)的病例，每種可選擇的方案“均可考慮聯(lián)合貝伐珠單抗”。

（三）靶向治療

1.多腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制劑

主要更新了PARP抑制劑的相關內容，隨著我國卵巢癌患者PARP抑制劑的應用及臨床研究，PARP制劑的種類也進行了更新。由“目前已經(jīng)在歐美國家上市的PARP抑制劑主要有奧拉帕利、尼拉帕尼和盧卡帕尼”更新為“目前已經(jīng)在我國上市的PARP抑制劑主要有奧拉帕利、尼拉帕利、氟唑帕利和帕米帕利”。

同時，也對奧拉帕利、尼拉帕利進行了大篇幅的修訂，刪除了盧卡帕尼的描述，新增帕米帕利的相關研究。

2018年版中描述為“奧拉帕利(olaparib)是第一個應用于臨床的 PARP抑制劑，適應證為對于末線含鉑方案化療有效[完全緩解(CR) 或部分緩解(PR)]的鉑敏感復發(fā)卵巢癌的維持治療，另外，對于有BRCA1/2突變的鉑耐藥復發(fā)患者可以行奧拉帕利單藥治療。其常見的不良反應包括貧血、惡心、嘔吐和疲勞等，3~4級貧血發(fā)生率約 30%，臨床應用中應加以重視”。2022年版為“奧拉帕利是第一個應用于臨床的 PARP 抑制劑，目前我國獲批適應證包括 BRCA1/2 突變的晚期卵巢癌一線化療 有效(完全緩解或部分緩解)后的維持治療、鉑敏感復發(fā)卵巢癌化療有效后的維持治療”。

2018年版“尼拉帕尼(niraparib)是PARP1/2抑制劑，目前尼拉帕尼美國FDA獲批適應癥為既往接受兩線或以上含鉑方案化療并 且末線化療有效(CR或PR)的鉑敏感復發(fā)卵巢癌患者的維持治療。尼拉帕尼使用過程中應重點關注其血液學毒性，常見3~4級不良反應包括血小板減少、貧血、中性粒細胞減少”。2022年版修改為為：“尼拉帕利是另一種口服PARP抑制劑，目前該藥在我國獲批的適應癥包括卵巢癌一線化療或鉑敏感復發(fā)化療達完全緩解或部分緩解后的維持治療，不考慮 BRCA1/2 突變狀態(tài)。我國自主研發(fā)的PARP抑制劑氟唑帕利已獲批的適應癥有兩個，即胚系BRCA1/2突變的二線化療后鉑敏感復發(fā)卵巢癌的治療以及鉑敏感復發(fā)卵巢癌化療有效后的維持治療”。

2018年版刪除的部分“盧卡帕尼(rucaparib)也是口服 PARP 抑制劑。目前 盧卡帕尼在美國 FDA 獲批的適應癥為既往接受兩線或更多 線化療的鉑敏感或耐藥復發(fā)，有 BRCA 突變(體細胞突變 或胚系突變)卵巢癌患者的單藥治療，其常見的不良反應 有惡心、嘔吐、乏力、貧血等。我國自主研發(fā)的 PARP 抑 制劑氟唑帕利目前正在臨床研究階段，期待其在卵巢癌中 研究結果的揭曉”。

2022年版新增內容“帕米帕利也是我國自主研發(fā)的PARP抑制劑，目前獲批的適應癥為胚系 BRCA1/2 突變的既往經(jīng)二線及以上化療的復發(fā)卵巢癌。各種PARP抑制劑常見的不良反應包括貧血、白細胞減少、血小板減少、惡心、嘔吐和疲勞等，臨床應用中應加以重視，及時發(fā)現(xiàn)，及時處理。除尼拉帕利經(jīng)羧酸酯酶代謝外，其他幾種PARP抑制劑均經(jīng)肝細胞色素酶代謝，應避免與肝細胞色素酶的誘導劑及抑制劑同時服用，應在服藥前告知患者上述注意事項”。

2.抗血管生成藥物

臨床抗血管生成藥物應用的增多，相關研究也逐漸增多，貝伐珠單抗為大多數(shù)卵巢癌患者選擇較多的藥物。2022年版中新增“貝伐珠單抗還可與奧拉帕利聯(lián)合用于BRCA1/2突變以及HRD陽性卵巢癌患者一線化療+貝伐珠單抗治療有效后的維持治療”。

4年間，對國產(chǎn)抗血管生成藥物甲磺酸阿帕替尼也進行了相關研究，2018年版中甲磺酸阿帕替尼的應用及效果了解有限，“國產(chǎn)的抗血管生成藥物有甲磺酸阿帕替尼，是口服藥物，在卵巢癌的II 期臨床研究中顯露出一定的效果”。2022年版對寫入了更詳細點的研究結果，“國產(chǎn)的抗血管生成藥物有甲磺酸阿帕替 尼，是口服小分子酪氨酸激酶抑制劑，在鉑耐藥復發(fā)卵巢癌的II期臨床研究中，與多柔比星脂質體聯(lián)合，顯露出優(yōu)于單純化療的效果”。

（四）免疫治療

多項復發(fā)卵巢癌的I期/II期臨床研究也得出一些結論，雖然仍需要更深入的研究，但免疫檢查點抑制劑應用于鉑耐藥復發(fā)性卵巢癌中客觀緩解率為10%，免疫治療可使更多的復發(fā)性卵巢癌患者獲益。具體不同見下圖。

與2018年版（上）2022年版（下）指南中免疫治療部分更新對比

預后與隨訪部分均無更新。

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