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目的：體溫異常被認為是人類疾病的標志，體溫的治療價值是一個引人關(guān)注的治療靶點。這篇綜述的目的是總結(jié)和評價危重患者主動體溫管理的證據(jù)。資料來源：應(yīng)用計算機檢索MEDLINE中有關(guān)心臟驟停、急性缺血性和出血性休克、創(chuàng)傷性腦損傷和膿毒癥的體溫管理(包括目標體溫管理和退熱治療)的文章。還檢索了納入文章的參考書目，以確定其他相關(guān)研究。資料選擇：對英文系統(tǒng)評價、薈萃分析、隨機試驗、觀察性研究和非人類數(shù)據(jù)進行綜述，重點關(guān)注最新的隨機對照試驗證據(jù)。數(shù)據(jù)提?。簩τ嘘P(guān)研究方法、患者群體、體溫管理策略和臨床結(jié)果的數(shù)據(jù)進行定性評估。資料綜合：體溫管理在危重病患者中很常見，已經(jīng)進行了多項大型試驗來闡明體溫目標、管理策略和時機。有關(guān)使用治療性低溫的最強有力的數(shù)據(jù)存在于心臟驟?；杳缘男掖嬲咧?，最近的試驗表明，心臟驟停后33°C到37.5°C之間的體溫目標是合理的。針對其他危重疾病的體溫管理，包括急性中風(fēng)、創(chuàng)傷性腦損傷和膿毒癥，在大型臨床試驗中并未顯示出益處。同樣，藥物退熱療法的試驗也沒有顯示出改善的結(jié)果，盡管國家指南確實建議對中風(fēng)和創(chuàng)傷性腦損傷患者進行體溫治療，因為觀察證據(jù)表明發(fā)熱與更糟糕的結(jié)果有關(guān)。結(jié)論：危重患者的體溫管理仍然是多種疾病的一種有效的治療方法，還需要更多的研究來闡明管理策略和治療途徑。 關(guān)鍵詞：心臟驟停；發(fā)熱；低溫誘導(dǎo)；ICU；膿毒癥 自早期文明以來，溫度異常就被認為是人類疾病的標志物，從那時起，溫度作為疾病的治療目標的價值就一直被提到。溫度動態(tài)平衡在整個動物界都得到了高度的保護。即使是體溫的微小變化也會導(dǎo)致炎癥和免疫功能的變化，并對患者的預(yù)后產(chǎn)生不同的影響。體溫過高也會影響能量的利用。在發(fā)熱的危重患者中，高達五分之一的能量消耗用于升高和維持體溫。任何能夠降低代謝成本并影響眾多生理途徑的疾病，在ICU仍是一個有吸引力的治療靶點。這篇綜述的目的是詳細說明目前有關(guān)體溫管理在ICU中的作用的證據(jù)。我們專注于成人ICU的醫(yī)療狀況，如心臟驟停、神經(jīng)緊急情況和感染。在這篇綜述中，我們不包括熱平衡在環(huán)境緊急情況(例如中暑、環(huán)境低溫)、藥物引起的體溫失調(diào)(例如惡性體溫過高、5-羥色胺綜合征)或兒童體溫管理中的作用。就本綜述而言，核心體溫高于38.0°C通常用于定義發(fā)熱，而低于36.0°C通常定義體溫過低。也許對危重患者體溫管理最好的研究適應(yīng)癥是針對院外心臟驟停后的成人患者。心臟驟停的存活率很低，在恢復(fù)自主循環(huán)的患者中，缺氧引起的神經(jīng)損傷是常見的。在動物模型中，輕度治療性低溫被證明可以降低大腦新陳代謝，減少腦組織炎癥，并防止神經(jīng)元凋亡。治療性低溫已成功應(yīng)用于心臟手術(shù)中，作為一種神經(jīng)保護策略，導(dǎo)致一些人假設(shè)心臟驟停后的治療性低溫可能會改善臨床預(yù)后。2002年，兩個獨立的、里程碑式的隨機臨床試驗對院外心臟驟停和初始可電擊心律的患者進行了研究，結(jié)果表明，輕度治療性低溫（32–34°C）有利于良好的神經(jīng)系統(tǒng)存活率。這兩個試驗的規(guī)模都相對較小(共352名參與者)，而且僅限于院外心跳驟停的患者，但效果大小(有利神經(jīng)生存的絕對風(fēng)險分別增加了16%和23%)是令人信服的。在接下來的十年里，多項觀察性研究重復(fù)了這些試驗的主要發(fā)現(xiàn)，實施心臟驟停后低溫治療方案的醫(yī)院觀察到患者存活率的改善?；谶@些發(fā)現(xiàn)，國際復(fù)蘇聯(lián)絡(luò)委員會于2002年根據(jù)I級證據(jù)推薦了輕度低溫治療。然而，一些相互矛盾的發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致一些人質(zhì)疑神經(jīng)保護所需的低溫的機制和程度。盡管動物數(shù)據(jù)顯示，治療性低溫具有高度的時間敏感性，但臨床試驗中更快的院前降溫并沒有帶來額外的益處。即使患者被降溫到不同的溫度，他們似乎也有相似的結(jié)果。2013年，Nielsen等人進行了院外心臟驟停后目標溫度管理 (TTM)試驗，這是一項隨機、對照試驗(n=950)，比較了院外心臟驟?；颊咴?3℃和36℃維持36小時，然后積極預(yù)防發(fā)熱72小時的結(jié)果。TTM試驗包括假定心臟病因的院外停搏患者，包括可電擊和不可電擊節(jié)律的患者。它的樣本量也比以前的試驗大得多，而且在全原因死亡率(HR，1.06；95%CI，0.89-1.23)或6個月良好的神經(jīng)學(xué)結(jié)果(RR，1.02；95%CI，0.88-1.16)方面沒有顯示出差異。然而，在TTM試驗發(fā)表后，幾項觀察性研究表明，改變醫(yī)院方案，允許發(fā)病后最高溫度高達36攝氏度，與更高的發(fā)熱患病率和神經(jīng)系統(tǒng)預(yù)后良好的患者比例降低有關(guān)。一些人質(zhì)疑這些觀察結(jié)果是否源于治療效果的異質(zhì)性，或者臨床醫(yī)生實施常溫治療的控制程度是否低于TTM方案要求的水平。此外，疾病的嚴重程度可能促成了不同的治療效果，在最嚴重的受傷患者中，溫度越低，結(jié)果越好。最近的兩項研究繼續(xù)引發(fā)爭議。心臟驟停后不可電擊節(jié)律治療低溫試驗(HYPERION)是一項隨機對照試驗(RCT)，將584名院外或住院心臟驟?；杳孕掖嬲唠S機分配為輕度治療性低溫組(33°C)或常溫組(37°C)。被分配到治療性低溫治療的參與者中，良好的神經(jīng)預(yù)后的發(fā)生率更高(10.2%比5.7%；p=0.04)。2021年，納入1850名患者的院外心臟驟停后目標低溫與目標常溫(TTM2)試驗的研究，該試驗還將昏迷的院外心臟驟?；颊叻譃?3°C與37°C。6個月的全因死亡率(50%比48%；RR，1.04；95%CI，0.95-1.23)和功能不良結(jié)局(55%比55%；RR，1.00；95%CI，0.92-1.09)相似。HYPERION是一項對法國患者的研究，患者有不可電擊節(jié)律的驟停(27%在醫(yī)院)，而對照組中有相當(dāng)大比例的人發(fā)熱。相比之下，TTM2是一項規(guī)模更大的試驗，只包括院外心臟驟?；颊?，74%的患者有可電擊節(jié)律，79%的患者有心肺復(fù)蘇?？刂平M在患者群體和發(fā)熱管理方面的這些差異可能導(dǎo)致了兩項研究之間似乎不同的結(jié)果。一些人還質(zhì)疑，TTM2花了5個多小時才達到目標溫度的事實是否減弱了治療性低溫的任何效果。另有研究者指出，在優(yōu)勢試驗中缺乏益處并不意味著統(tǒng)計上的等價性。在這一點上，已經(jīng)進行了多項臨床試驗，導(dǎo)致治療性低溫在心臟驟停中的作用和時間方面得出了相互矛盾的結(jié)論，觀察數(shù)據(jù)表明，標準化的溫度管理方案是有益的。根據(jù)早期試驗，避免心臟驟停后昏迷患者發(fā)熱仍然是必要的，一些神經(jīng)預(yù)后不良的高風(fēng)險患者可能會從更積極的治療性低溫策略中受益。作為替代方案，一些中心可能會選擇使用輕度治療性低溫作為避免發(fā)燒的治療策略；這已被證明并不比積極、高可靠性的常溫維持更糟糕，因為與意外發(fā)熱相關(guān)的危害是顯著的。中風(fēng)后體溫過高也很常見，與心臟驟?；颊咭粯?，中風(fēng)患者也容易受到溫度引起的神經(jīng)損傷。在缺血性和出血性中風(fēng)患者中，發(fā)熱與繼發(fā)性腦損傷有關(guān)，高溫增加了腦氧耗，加重了血腦屏障的破壞，增加了促炎細胞因子的釋放，擴大了梗塞范圍，并誘導(dǎo)了神經(jīng)細胞的凋亡。發(fā)熱與缺血性卒中、出血性卒中和蛛網(wǎng)膜下腔出血后神經(jīng)預(yù)后惡化有關(guān)，但主動體溫管理的效果尚不清楚。發(fā)熱的程度和持續(xù)時間與腦損傷的嚴重程度密切相關(guān)，因此很難單從觀察性研究來評估發(fā)熱在惡化結(jié)果中的作用。在一組38,679名中風(fēng)或創(chuàng)傷性腦損傷(TBI)的ICU患者中，體溫超過37.4攝氏度的患者住院死亡率較高，但僅在峰值體溫高于39攝氏度的患者中，在調(diào)整疾病嚴重程度后死亡風(fēng)險持續(xù)增加。發(fā)熱在此關(guān)系中是因果關(guān)系，還是僅僅是與損傷嚴重程度有關(guān)的一種附帶現(xiàn)象，這為未來的研究提供了機會。缺血性中風(fēng)。已針對缺血性中風(fēng)進行了多項小型隨機對照試驗，以衡量亞低溫(33-35℃)對改善中風(fēng)預(yù)后的影響。不幸的是，這些試驗的規(guī)模很小(18-98名參與者)，盡管沒有顯示出臨床益處，但治療性低溫對預(yù)后改善的效力不足。計劃進行兩次大規(guī)模的中風(fēng)低溫治療隨機對照試驗，但歐洲多中心隨機III期急性缺血性中風(fēng)治療性低溫臨床試驗因招募緩慢和資金退出而停止（1500名計劃參與者中有98人），中風(fēng)治療試驗中的血管內(nèi)冷卻因與血栓切除試驗重疊而停止（1600名計劃參與者中有120名）。出血性中風(fēng)。兩項關(guān)于出血性中風(fēng)病例對照的觀察性研究得出的有益證據(jù)有限，其中一項研究（n=50）報告稱，大面積腦出血(≥25毫升) 并誘導(dǎo)常溫的患者出血周圍水腫在前兩周增加較少，但第二項研究（n=80）中出血量變化較大，表明神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)果或生存率無差異。退熱療法。在使用誘導(dǎo)常溫療法的患者中，藥物退熱療法的影響不大。神經(jīng)損傷情況下的高熱不同于感染性發(fā)熱，可能需要物理降溫方法。對乙酰氨基酚在中風(fēng)中的試驗比較了1400名急性缺血性或出血性中風(fēng)患者的早期預(yù)防性對乙酰氨基酚治療和安慰劑治療，但對乙酰氨基酚治療既沒有改善神經(jīng)功能(調(diào)整后的優(yōu)勢比[aOR]，1.20；95%CI，0.96-1.50)，也沒有改善良好的神經(jīng)功能結(jié)果(aOR，1.02；95%CI，0.78-1.32)。美國心臟協(xié)會(AHA)/美國中風(fēng)協(xié)會(ASA)目前的指南建議治療溫度高于38.0°C的高熱(1類推薦)，但誘導(dǎo)治療性低溫的作用尚不確定。歐洲中風(fēng)組織的結(jié)論是，沒有足夠的證據(jù)推薦誘導(dǎo)性低溫或高熱治療，但退熱藥并不能改善中風(fēng)后的神經(jīng)功能結(jié)果。近70%的顱腦損傷患者會出現(xiàn)發(fā)熱，并與腦血容量增加、顱內(nèi)壓升高、代謝增加和缺血性損害加重有關(guān)。一項關(guān)于發(fā)熱對腦外傷患者預(yù)后影響的薈萃分析表明，發(fā)熱與不良預(yù)后之間存在一致的相關(guān)性，包括更高的死亡率、更多的殘疾、更長的ICU住院時間和總住院時間。因此，盡管沒有臨床試驗顯示發(fā)熱控制的優(yōu)越性，西雅圖國際重型創(chuàng)傷性腦損傷共識會議(SIBICC)對重型顱腦損傷的治療指南推薦將腦損傷患者的發(fā)熱控制作為0級干預(yù)措施，這意味著無論顱內(nèi)壓讀數(shù)如何，發(fā)熱都應(yīng)該得到控制。TBI治療性低溫的臨床研究結(jié)果喜憂參半，薈萃分析得出了相互矛盾的結(jié)論。迄今為止，治療顱腦損傷患者的最大隨機臨床試驗（減少創(chuàng)傷性腦損傷的預(yù)防性低溫試驗），將511名格拉斯哥昏迷評分低于9分的患者隨機分為常溫和預(yù)防性低溫(33-35℃)治療72小時，發(fā)現(xiàn)沒有神經(jīng)系統(tǒng)益處。接受預(yù)防性低溫治療的患者中有48.8%的患者獲得了良好的結(jié)果，而常溫組為49.1%(風(fēng)險差異為0.4%；95%可信區(qū)間為-9.4%至8.7%)。最新的腦創(chuàng)傷基金會重型顱腦損傷治療指南不建議通過亞低溫治療來改善預(yù)后。SIBICC的顱內(nèi)壓升高管理共識治療流程基于專家對現(xiàn)有證據(jù)的解釋，共識推薦將輕度治療性低溫（35–36°C）作為3級干預(yù)措施，在其他一級和二級干預(yù)措施用盡后，輕度治療性低溫(35-36°C)作為第三級干預(yù)措施，以降低持續(xù)顱內(nèi)高壓患者的顱內(nèi)壓。膿毒癥患者控制發(fā)熱的益處也一直存在爭議。發(fā)熱是對感染的一種適應(yīng)性反應(yīng)，對嚴重感染的患者既有潛在的好處，也有不利的影響。研究表明，高溫通過影響巨噬細胞功能、熱休克蛋白反應(yīng)、抗體產(chǎn)生和T細胞活化來增強先天免疫和獲得性免疫。高溫還可以抑制微生物的生長，減少病毒復(fù)制，提高抗生素的有效性。發(fā)燒時產(chǎn)生的致熱細胞因子(如白介素1、白介素6、腫瘤壞死因子α和干擾素γ)已被證明可直接增強免疫系統(tǒng)，并對病原體提供保護。然而，發(fā)熱也會增加代謝負擔(dān)，增加氧氣消耗，并會抑制心肌功能。這些有害的生理效應(yīng)可能抵消病原體清除和免疫效應(yīng)增加的好處，特別是在膿毒癥相關(guān)低灌注癥的膿毒性休克患者中。對膿毒癥患者的觀察研究表明，發(fā)熱與改善預(yù)后有關(guān)。對42項評估膿毒癥患者體溫的研究進行的薈萃分析顯示，死亡率最低的四分位數(shù)中平均體溫高于死亡率最高的四分位數(shù)(38.1°C對37.1°C)。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染患者中，發(fā)熱與死亡率降低有關(guān)，盡管在非感染性神經(jīng)損傷中與較差的預(yù)后相關(guān)?？傊?，這些觀察數(shù)據(jù)表明，發(fā)熱可能對受感染的宿主有獨特的好處。然而，發(fā)熱在改善預(yù)后方面的作用也可能意味著免疫反應(yīng)更強勁和病原體殺滅的患者有最大的發(fā)熱反應(yīng)。幾項隨機試驗評估了退熱治療是否能改善結(jié)果。這些研究評估了對乙酰氨基酚和/或布洛芬的藥物治療、常溫物理降溫以及藥物和物理降溫方法的組合。最近一項規(guī)模最大的試驗通過避免使用對乙酰氨基酚治療ICU中已知或疑似感染的患者，隨機選擇了700名體溫高于38.3°C并感染的患者，接受對乙酰氨基酚靜脈注射或安慰劑治療。90天的死亡率(RR，0.96；95%CI，0.66-1.39)和28天內(nèi)的無ICU天數(shù)(絕對差異，0；p=0.07)沒有差異。在一項對200名重癥患者(干預(yù)組和對照組的去甲腎上腺素中位數(shù)分別為0.5和0.65微克/公斤/分鐘)的試驗中也得到了類似的結(jié)果，這些患者被隨機分成降溫至常溫(36.5-37.0攝氏度)持續(xù)48小時或不降溫。由于病情的嚴重性，這些患者被認為是最有可能從發(fā)熱控制和隨之而來的代謝負擔(dān)減輕中受益的患者類型。降溫至常溫的患者在14天內(nèi)死亡的風(fēng)險較低(優(yōu)勢比[OR]，0.36；95%可信區(qū)間，0.16-0.76)，但在ICU或出院時的死亡率沒有差異。隨后的薈萃分析顯示，在八項隨機研究（RR，0.93；95%可信區(qū)間，0.77–1.13）和六項觀察性研究（or，0.90；95%可信區(qū)間，0.54–1.52）的匯總數(shù)據(jù)中，退熱治療對28天或住院死亡率沒有影響，盡管八項臨床試驗中只有五項和八項觀察性研究中的六項具有較低的偏倚風(fēng)險。第二，個體患者水平的薈萃分析顯示，即使在病情嚴重程度或年齡較高的患者亞組中，積極的發(fā)熱管理也沒有影響。因此，目前的證據(jù)并不表明在膿毒癥患者中常規(guī)的發(fā)熱治療對死亡率有好處，而基于癥狀緩解的個體化治療可能是首選。由于對心臟、肺和肝臟的潛在保護作用，以及在膿毒癥動物模型中令人鼓舞的結(jié)果，誘導(dǎo)治療性低溫也被假設(shè)為膿毒癥患者的一種治療方法。一項對432名膿毒癥患者進行24小時治療性低溫(32-34℃)和48小時常溫治療與不進行體溫管理的隨機試驗因無效而提前停止。治療性低溫并沒有改善30d死亡率(亞低溫組為44.2%，對照組為35.5%；絕對差值為8.4%，95%可信區(qū)間為-0.8%-18%)。因此，目前治療低溫對膿毒癥患者沒有作用。自發(fā)性體溫過低在膿毒癥中很常見，發(fā)生在15%-35%的患者中，自發(fā)性體溫過低與死亡率高于常溫或發(fā)熱有關(guān)，盡管這種關(guān)系的原因尚不清楚。大多數(shù)臨床醫(yī)生積極地將膿毒癥患者的體溫降低到常溫，但沒有強有力的數(shù)據(jù)來闡明體溫對預(yù)后的因果作用。在一項對56名膿毒癥患者進行的小型先導(dǎo)性試驗中，治療性熱療似乎與提高存活率有關(guān)，但兩組之間的不平衡和免疫結(jié)果的差異表明，在臨床實踐改變之前，應(yīng)該進行進一步的研究。如果自發(fā)性體溫過低代表膿毒癥的表型，主動體溫管理在改變生理途徑和臨床結(jié)果方面的作用仍不確定，這是未來研究的機會。發(fā)燒和自發(fā)性低體溫在危重病患者中很常見，觀察性研究一直證明，體溫可以預(yù)測危重病患者的多種疾病的臨床結(jié)果。支持使用目標體溫管理的最有力的數(shù)據(jù)存在于心臟驟?；杳缘男掖嬲咧?，盡管最近的試驗表明，積極維持常溫可能足以改善神經(jīng)預(yù)后。目前，在急性神經(jīng)損傷患者中常規(guī)使用亞低溫治療的證據(jù)很少，藥物退熱治療的臨床研究也沒有顯示出臨床療效。目前的AHA/ASA指南推薦對這些患者進行發(fā)熱治療，這主要是基于發(fā)熱和較差結(jié)果之間的關(guān)聯(lián)。未來在危重患者體溫管理方面的工作可能會闡明新的信號機制和治療途徑，從而為未來危重患者更加個性化的治療提供信息。來源：Critical Care MedicineDOI: 10.1097/CCM.0000000000005556
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