（報告出品方/作者：國金證券，王班）

中國醫(yī)藥企業(yè)研發(fā)投入持續(xù)增加

醫(yī)藥行業(yè)研發(fā)費用持續(xù)上升

制藥工業(yè)上市公司的研發(fā)投入持續(xù)上升，2021 年國內 A 股上市制藥工業(yè)企業(yè)的研發(fā)費用達到 1241 億元，其中 A股上市企業(yè)研發(fā)投入達到 672 億元， 港股上市企業(yè)研發(fā)投入達到 569 億元。2018 奶奶以來研發(fā)費用的復合年增 長率達到 28.34%。制藥工業(yè)上市企業(yè)研發(fā)費用率也快速上升。2018 年 A 股和港股的制藥工業(yè) 企業(yè)的研發(fā)投入分別為 4.6%和 6.1%，到 2021 年分別增長到了 7.0%和 10.9%。但是，與美股上市的制藥企業(yè)相比，國內企業(yè)的研發(fā)投入還有很大的增長空間。

分版塊來看，A 股化藥公司（SW-化學制劑）的研發(fā)費用總額從 2018 年的 171 億元持續(xù)增長到2021 年的 317 億元，研發(fā)費用率從 2018 年的 4.93% 上升到 2021 年的 7.81%。A 股中藥公司（SW-中藥 II）的研發(fā)費用總額從 2018 年的 60 億元持續(xù)增 長到 2021 年的 87 億元，研發(fā)費用率從 2018 年的 2.05%上升到 2021 年 的 2.63%。A 股生物藥公司（SW-其他生物制品）的研發(fā)費用總額從 2018 年的 81 億 元持續(xù)增長到 2021 年的 175 億元，研發(fā)費用率從 2018 年的 19.77%上升 到 2020 年的 40.54%，2021年研發(fā)費用率下降至 32.63%。2020 年至 2021 年的費用率波動可能與 2020 年總營收下降 10%，而 2021 年總營收 增長 42%有關，整體研發(fā)費用率呈增長趨勢。

港股化藥公司（SW-化學制劑）的研發(fā)費用總額從 2018 年的 91 億元持續(xù) 增長到 2021 年的 188 億元，研發(fā)費用率從 2018 年的 9.58%上升到 2021 年的 14.40%。港股中藥公司（SW-中藥 II）的研發(fā)費用總額從 2018 年的 12 億元持續(xù)增 長到 2021 年的 17 億元，研發(fā)費用率從 2018 年的 1.83%下降到 2021 年 的 1.68%，是唯一研發(fā)費用率下降的醫(yī)藥板塊。港股生物藥公司（SW-其他生物制品）的研發(fā)費用總額從 2018 年的 26 億 元持續(xù)增長到 2021 年的 91 億元，研發(fā)費用率從 2018 年的 20.84%上升到 2020 年的 31.51%，2021 年研發(fā)費用率下降至 28.95%。2020 年至 2021 年的費用率波動可能與 2021 年總營收增長 40%有關，整體研發(fā)費用率呈 增長趨勢。

與美股醫(yī)藥企業(yè)的研發(fā)費用率相比，A 股和港股生物藥企的研發(fā)費用率均 還有增長空間，港股化藥企業(yè)與美股化藥企業(yè)的研發(fā)費用率已經十分接近， A 股化藥企業(yè)的研發(fā)費用率仍然有提升空間。

研發(fā)支出資本化方面，A 股制藥工業(yè)整體保持穩(wěn)中有降的趨勢。分版塊來 看，化藥、生物藥、重點創(chuàng)新藥企業(yè)的趨勢基本與整體行業(yè)一致，化藥板 塊的研發(fā)支出資本化率較高。

重點創(chuàng)新藥企業(yè)分市值來看，市值千億以上的四家公司整體資本化率較低， 百濟神州和君實生物的研發(fā)支出未進行資本化處理，恒瑞醫(yī)藥從 2021 年 起進行 3 期及關鍵性注冊臨床的研發(fā)支出資本化處理，2021 年的資本化率 為 4%，復星醫(yī)藥歷年資本化率較高，但也從 2018 年的 41%下降到了 2021 年的 23%。市值百億至千億的中型創(chuàng)新藥公司的研發(fā)支出資本化率 差異較大，傳統型企業(yè)如億帆醫(yī)藥、信立泰、海思科研發(fā)支出資本化率較 高，而 biotech 企業(yè)如神州細胞、榮昌生物、上海誼眾未進行資本化處理。市值百億以內的創(chuàng)新藥企業(yè)大部分未進行資本化處理。

研發(fā)人員數量及薪酬持續(xù)增加

A 股上市公司的研發(fā)人員總數和研發(fā)薪酬支出均呈增長趨勢。為了踢除部 分公司披露不完整的影響，我們選取了連續(xù)四年有相關數據披露的公司 （生物藥公司和重點創(chuàng)新藥公司的研發(fā)人員選取了連續(xù)三年有數據披露的 公司），統計了調整后的研發(fā)人員和研發(fā)薪酬支出，調整后數據顯示，除中 藥企業(yè)的研發(fā)人員在 2021 年有小幅度回調以外，其它幾類公司的研發(fā)人員數量，以及四類公司的研發(fā)薪酬支出均呈持續(xù)增長。2021 年研發(fā)薪酬支 出的增長尤為明顯，各類公司的研發(fā)人員平均薪酬也呈穩(wěn)定增長趨勢。

IND 數目，臨床試驗數量

在持續(xù)的高研發(fā)投入下，中國國產藥物的 IND 數量迅速上市，國內開展的 臨床試驗數量也大幅增加。2018 年之后，中國首次 IND 新藥數量快速上升，近 3 年總體 CAGR 為 47%，其中，國產創(chuàng)新藥首次 IND 新藥數量增長顯著高于進口創(chuàng)新藥， 2021 年國產藥品占比達 76%，化藥和生物藥均保持高速增長。2021 年， 新興療法如 PROTAC、三抗/四抗、CAR-NK、腫瘤浸潤淋巴細胞（TIL） 等首次在中國 IND。

2017 年之后，臨床登記數量也迅速增長，2021 年臨床登記數量達 1490 個， 同比增長接近 50%。從 2016 年到 2021 年的臨床試驗數量的年復合增長率 達到 35%。

中國創(chuàng)新藥逐步與國際接軌

2021 年中國獲批上市的創(chuàng)新藥數量和種類與美國相當

2017 年以來，國內歷年獲批的創(chuàng)新藥數量呈增長趨勢，2021 年國內共有 89 款創(chuàng)新藥獲批，其中生物藥創(chuàng)新藥 31 款，化藥創(chuàng)新藥 46 款，中藥創(chuàng)新 藥 12 款。從絕對值上看，中國每年獲批的創(chuàng)新藥數量已經與美國相當。從生物藥和 化藥的分布來看，也與美國的分布類似。從獲批創(chuàng)新藥的治療領域來看， 中國和美國也具有相似性，2021 年中、美獲批創(chuàng)新藥中占比最多的均為腫 瘤領域，分別占比 27%和 30%。心血管代謝、抗感染、血液疾病也是中、 美新上市藥物較為集中的領域。不同之處在于，2021 年美國有 10%的創(chuàng) 新藥為中樞神經領域，而中國獲批的中樞神經領域創(chuàng)新藥數量較少。

中國創(chuàng)新藥加速審批路徑日益成熟

美國目前擁有 4 中加速審評審批的路徑，包括優(yōu)先審評（Priority Review, PR）、加速審批（Accelerate Approval）、快速通道（Fast Track）和突破 性療法（Breakthrough Therapy Designation）。

中國近年的藥政改革也引入了一系列藥品加快審評審批路徑，以加速藥物 開發(fā)和審評。這些措施中，包括 2015 年實施的對于具有顯著臨床獲益藥 物縮短審評時間的優(yōu)先審評（Priority Review）制度，2017 年國家藥品監(jiān) 督管理局發(fā)布實施的允許以替代終點或中間臨床終點指標支持用于治療嚴 重或危及生命疾病的藥物獲得附條件批準（Conditional Approval）的相關 法規(guī)，以及 NMPA 在 2018 年發(fā)布的允許基于其他國家/地區(qū)試驗數據加速 批準境外上市的臨床急需新藥在我國上市。2020 年 7 月，我國繼續(xù)推出一 項突破性療法（BT）路徑，授予初步證據顯示具有明顯臨床優(yōu)勢的產品。獲得認定的藥物可在開發(fā)和注冊中得到監(jiān)管機構的深入指導。（報告來源：報告研究所）

加速審評審批路徑的不斷豐富，加快了創(chuàng)新藥在中國的上市時間。以腫瘤 領域為例，2016-2020 年，國內共批準了 52 種腫瘤創(chuàng)新藥，其中 38 個為 進口腫瘤創(chuàng)新藥，14 個為國產腫瘤創(chuàng)新藥。14 個國產腫瘤創(chuàng)新藥中，10 個通過優(yōu)先審批程序和附條件批準上市，其進 入臨床開發(fā)到首次獲批上市的中位時間為 4.3 年，而另外 4 個腫瘤創(chuàng)新藥 僅有優(yōu)先審評、沒有附條件批準，其進入臨床開發(fā)到首次獲批上市的中位 時間為 11.3 年。38 個進口腫瘤創(chuàng)新藥中，4 個通過臨床急需境外新藥路徑在國內上市，中 位審評審批時間為 6.4 個月，26 個通過優(yōu)先審評路徑在國內上市，中位審 評審批時間 12.2 個月，而 8 個未通過加速審評審批路徑的進口創(chuàng)新藥的中 位審評審批時間長達 19.4 個月）。

在日益完善的審評審批體系和逐漸豐富的加速審評審批路徑下，中國創(chuàng)新 藥的平均上市審評時間呈逐漸縮短趨勢。據醫(yī)藥魔方統計，2021 年獲批創(chuàng) 新藥平均審評時間約為 412 天。

創(chuàng)新藥中美獲批時間差縮短

受這些政策變化的激勵，2010-2020 年間中國批準的 43 種進口腫瘤新藥相 比美國上市時間的差距顯著縮短，2006-2010 年在美國批準的進口腫瘤藥 的中美上市滯后時間中位數為 8.7 年，而 2016-2020 年在美國批準的腫瘤 藥物的滯后時間僅為 2.7 年。

我們選取了腫瘤領域的 4 個代表性的分子類型及靶點的藥物，比較了 firstin-class 新藥在美國上市的時間、在中國上市的時間、以及國內首款同靶點 國產藥上市的時間。

從小分子的代表性靶點 EGFR 來看，吉非替尼在美國上市時間為 2003 年 2 月，在國內上市時間為 2004 年 12 月，時間相差 22 個月，而首 個國產 EGFR 為貝達藥業(yè)的埃克替尼，在 2011 年 6 月獲批上市，距 離吉非替尼在國內上市已經過去 77 個月。

從單抗來代表藥物 PD-1 來看，帕博利珠單抗在美國的上市時間為 2014 年 9 月，在中國上市時間為 2018 年 7 月，時間相差 46 個月，而 此后首個國產 PD-1，君實生物的特瑞普利單抗在 2018 年 12 月獲批 上市，距離帕博利珠單抗在國內上市僅過去了 6 個月。

從 ADC 代表藥物 HER2 ADC 來看，恩美曲妥珠單抗在美國上市時間 為 2013 年 2 月，在國內上市時間為 2020 年 1 月，時間相差 83 個月。而首個國產 ADC，榮昌生物的維迪西妥單抗在國內上市時間為 2021 年 6 月，距離恩美曲妥珠單抗在國內上市僅過去了 17 個月。

從細胞療法代表藥物 CAR-T 來看，阿基侖賽在美國上市時間為 2017 年 10 月，在國內上市時間為 2021 年月 6，時間相差 44 個月。而首個 國產 CAR-T 療法，藥明巨諾的瑞基奧侖賽在 2021 年 9 月就獲批上市， 距離阿基侖賽國內上市僅過去 3 個月。

國內外合作愈發(fā)頻繁緊密

引進海外創(chuàng)新藥

產品引進可以幫助藥企快速補充管線，實現彎道超車，是大型跨國藥企常 用的交易方式?？傮w來看，近年來，中國創(chuàng)新藥企引進海外產品的數量呈 持續(xù)上升趨勢，尤其對于臨床前的早期產品及已上市的成熟產品引進數量 大幅增加。引進海外產品的交易數量在 2020 年達到 183 項的高峰。

2021 年國內藥企引進海外創(chuàng)新藥的交易數量回調，但其中，不少國內藥企 在一年之內引進了 3 項或以上產品，也有不少金額較大的大型交易。再鼎醫(yī)藥在 2021 年引進了 5 款產品的權益，并持續(xù)推進研發(fā)進展。

2021 年 1 月 6 日，再鼎醫(yī)藥從 argenx 引進了自身免疫藥物 efgartigimod 在大中華區(qū)的開發(fā)和商業(yè)化權益，再鼎醫(yī)藥將負責 efgartigimod 多個適應癥在中國的全球注冊臨床研究開發(fā)工作，也將在 大中華區(qū)啟動多個新適應癥的 2 期驗證性研究，以在全球范圍內加速 開發(fā) efgartigimod 的更多自身免疫類適應癥。再鼎醫(yī)藥將支付 1.75 億 美元的合作付款，其中包括 7500 萬美元的預付款，以再鼎醫(yī)藥增發(fā)股 票形式支付，7500 萬美元臨床開發(fā)成本共擔付款，以及潛在的 efgartigimod 在美國的注冊里程碑付款和大中華區(qū)的年凈銷售額分成。

2021 年 1 月 11 日，再鼎醫(yī)藥擴大與 Turning Point 的合作，引進 MET/SRC/CSF1R 抑制劑 TPX-0022 在大中華區(qū)獨家開發(fā)和商業(yè)化權 利，再鼎醫(yī)藥將支付 2500 萬美元的首付款，以及潛在的不超過 3.36 億美元的開發(fā)、注冊和銷售的里程碑付款和 TPX-0022 在大中華區(qū)的 銷售提成。2021 年 11 月，再鼎獲得了 TPX-0022 在國內的 IND 批件， 用于治療 MET 基因變異的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌、胃癌或實 體瘤。此前 2020 奶奶 7 月，再鼎醫(yī)藥已經從 Turning Point 引進了 repotrectinib 在大中華區(qū)的獨家權益。

2021 年 6 月 1 日，再鼎醫(yī)藥從 Mirati 引進了 KRAS G12C 抑制劑 adagrasib 在大中華區(qū)的開發(fā)和商業(yè)化的獨家權益，再鼎醫(yī)藥將支付 6500 萬美元的首付款，以及潛在的不超過 2.73 億美元的開發(fā)、注冊 和銷售的里程碑付款和 TPX-0022adagrasib 在大中華區(qū)的銷售提成。2022 年 1 月 19 日，再鼎醫(yī)藥獲得了 adagrasib 在國內的 IND 批件。

2021 年 11 月 9 日，再鼎醫(yī)藥從 Blueprint 引進了新一代 EGFR 抑制劑 BLU-945 和 BLUE-701 在大中華區(qū)的開發(fā)和商業(yè)化的獨家權益。再鼎 醫(yī)藥將支付 2500 萬美元的首付款，及潛在里程碑付款和銷售提成。

同樣在 2021 年 11 月 9 日，再鼎醫(yī)藥從 Karuna 引進了口服 M1/M4 型 毒蕈堿激動劑 KarXT 在大中華區(qū)的開發(fā)、生產、和商業(yè)化的獨家權益。再鼎醫(yī)藥將支付 3500 萬美元的首付款，以及潛在的不超過 1.52 億美 元的里程碑付款和百分之十幾至百分之二十之間的銷售提成。

2021 年聯拓生物引進了 5 款產品：

2021 年 3 月 2 日，聯拓生物從 ReViral 引進治療呼吸合胞病毒（RSV） 藥物 sisunatovir 在中國大陸、香港、澳門和新加坡地區(qū)共同開發(fā)和商 業(yè)化的獨家權益。聯拓生物將支付 1400 萬美元的首付款，以及潛在的 不超過 1.05 億美元的開發(fā)和商業(yè)里程碑付款和許可地區(qū)兩位數的銷售 提成。合作伙伴 ReViral 致力于 RSV 的抗病毒療法，sisunatovir 是其 主要的在研產品，2022 年 4 月 7 日，輝瑞宣布收購 ReViral 公司，包 括前期和開發(fā)里程碑付款在內的收購金額可高達 5.25 億美元。

2021 年 3 月 29 日，聯拓生物從 Tarsus 引進眼科疾病藥物 TP-03（洛 替拉納滴眼液）在大中國區(qū)的開發(fā)和商業(yè)化權益。聯拓生物將支付 1500 萬美元的首付款，以及潛在的不超過 1.85 億美元的開發(fā)和商業(yè) 化里程碑付款和許可區(qū)域的銷售提成。

2021 年 5 月 11 日，聯拓生物從 Nanobiotix 引進放射增強劑 NBTXR3 （二氧化鉿納米顆粒）在大中華區(qū)、韓國、新加坡和泰國的開發(fā)和商 業(yè)化的權益。聯拓藥業(yè)將支付 2000 萬美元首付款，以及潛在的不超過 2.2 億美元的開發(fā)和商業(yè)化里程碑付款和許可區(qū)域的銷售提成。2022 年 4 月 20 日，聯拓生物獲得 NBTXR3 在國內的 IND 默示許可，擬開 發(fā)用于治療頭頸部鱗狀細胞癌。

2021 年 5 月 17 日，聯拓生物從 Landos 引進 LANCL2 通路激活劑 Omilancor（BT-11）和 NLRX1 靶點的 NX-13 兩款藥物在大中華區(qū)和 亞洲特定市場的開發(fā)和商業(yè)化獨家權益。聯拓生物將支付 1800 萬美元 首付款，以及潛在的不超過 2 億美元的開發(fā)和商業(yè)化里程碑付款和許 可區(qū)域的銷售提成。

2021 年 6 月 2 日，聯拓生物從 Lyra 引進鼻內抗炎藥物 LYR-210 在大 中華區(qū)、韓國、新加坡和泰國的開發(fā)和商業(yè)化的獨家權益。聯拓生物

將支付 1200 萬美元首付款，以及潛在的不超過 1.35 億美元的開發(fā)和 商業(yè)化里程碑付款，和許可區(qū)域的銷售提成。

2021 年先聲藥業(yè)引進了 3 款產品：

2021 年 3 月 29 日，先聲藥業(yè)從 Kazia 引進 PI3K/mTOR 抑制劑 pazalisib 在大中華區(qū)的開發(fā)和商業(yè)化獨家權益。先聲藥業(yè)將支付首付 款、里程碑付款和許可區(qū)域的銷售提成，具體金額未披露。2021 年 6 月 29 日，先聲藥業(yè)從 Vivoryon 引進靶向神經毒性淀粉樣蛋 白 N3pE （pGlu-Aβ)的口服小分子谷氨酰肽環(huán)轉移酶（QPCT）抑制 劑 Varoglutamstat (PQ912，SIM0408)，和處于臨床前研究階段的單 克隆 N3pE 抗體 PBD-C06。2022 年 2 月 28 日，Varoglutamstat 在中 國獲得臨床試驗批準。2021 年 12 月 15 日，先聲藥業(yè)從 Avilex 引進靶向突觸后密度蛋白 95 （PSD-95）的腦卒中創(chuàng)新藥 AVLX-144 在大中華地區(qū)的開發(fā)、生產和 商業(yè)化的權益。先聲藥業(yè)將支付首付款，及潛在的超過 1.75 億美元的 開發(fā)和商業(yè)化里程碑付款，和許可區(qū)域內的銷售提成。

2021 年齊魯藥業(yè)引進了 3 款產品：

2021 年 2 月 16 日，齊魯制藥從 Cend Therapeutics 引進靶向 α-v 的 環(huán)肽 CEND-1 在大中華區(qū)的獨家權益。齊魯藥業(yè)將支付 1000 萬美元 首付款，以及不超過 2.25 億美元的里程碑付款，和許可區(qū)域的銷售提 成。2021 年 7 月，CEND-1 聯合吉西他濱和白蛋白紫杉醇用于一線治 療晚期轉移性胰腺癌的臨床試驗申請獲得 CDE 的默示許可。2021 年 4 月 16 日，齊魯制藥從 Peptron 引進靶向 MUC1 的抗體偶聯 藥物 PAb001-ADC 在全球開發(fā)、生產、銷售和商業(yè)化的獨家權益。2021 年 12 月 13 日，齊魯制藥從 Arbutus 引進了 RNA 干擾藥物 AB729 在大中華區(qū)的開發(fā)和商業(yè)化的獨家權益。齊魯將向 Arbutus 支付 4000 萬美元首付款和 1500 萬美元的股權投資，以及潛在的不超過 2.45 億美元的里程碑付款，和許可區(qū)域的銷售提成。5 月 10 日， AB729 用于治療或預防乙型肝炎（HBV）的臨床試驗申請獲得 CDE 受理。（報告來源：報告研究所）

2021 年 9 月 13 日，云頂新耀從 Providence 引進了新冠 mRNA 疫苗 PTXCOVID19-B 在中國及部分亞洲新興市場的權益，云頂新耀將支付 5000 萬 美元的首付款，以及潛在的銷售提成。同時，云頂新耀還與 Providence 建 立戰(zhàn)略合作關系，利用其 mRNA 技術平臺在全球開發(fā)更多 mRNA 產品。云頂新耀將支付 5000 萬美元首付款，以及潛在的不超過 3 億美元的里程 碑付款。

我們認為，近年來從海外市場引起創(chuàng)新藥產品在國內的開發(fā)和商業(yè)化權益 已經愈發(fā)成為藥企補充管線的重要來源，這也進一步加速了海外研發(fā)階段 領先的新型創(chuàng)新藥在國內的研發(fā)進展和可及性，有利于中國加速中國創(chuàng)新 研發(fā)與國際領先水平的進一步接軌。

自研創(chuàng)新藥對外許可

中國藥企通過對外許可，將自主研發(fā)的產品的海外權益許可給大型跨國藥 企或海外本土藥企，則可以借助合作伙伴在海外的研發(fā)、申報、銷售經驗， 加速實現產品在海外的上市，補充企業(yè)現金流。

2021 年 1 月 12 日，百濟神州與諾華達成 PD-1 產品替雷利珠單抗的合作 與授權協議，諾華獲得替雷利珠單抗在美國、加拿大、墨西哥、歐盟成員 國、英國、挪威、瑞士、冰島、列支敦士登、俄羅斯和日本等多個國家的 開發(fā)、生產和商業(yè)化權利。雙方將在上述國家對替雷利珠單抗進行共同開 發(fā)，其中諾華將在過渡期后負責注冊申請，并在獲得批準后開展商業(yè)化活 動。此外，雙方均可在全球范圍內開展臨床試驗以評估替雷利珠單抗聯合 其他抗腫瘤療法的潛在用藥組合；百濟神州可在北美地區(qū)共同進行產品銷 售，其中部分運營資金將由諾華提供。根據協議，百濟神州將獲得 6.5 億美元的首付款，以及潛在的 13 億美元的注冊里程碑付款和 2.5 億美元的銷 售里程碑付款，和替雷利珠單抗在授權地區(qū)未來銷售的銷售提成。

2021 年 12 月 21 日，百濟神州擴大了與諾華的合作，進一步將其 TIGIT 抑 制劑 ociperlimab 納入合作，向諾華授予獨家的、基于時間的選擇權，諾華 行使該選擇權可以獲得在美國、加拿大、墨西哥、歐盟成員國、英國、挪 威、瑞士、冰島、列支敦士登、俄羅斯和日本對 ociperlimab 進行開發(fā)、生 產和商業(yè)化的獨家許可。根據協議，百濟將獲得 3 億美元首付款，如果諾 華行使選擇權，則百濟有資格獲得 6 億美元或 7 億美元的額外付款，和潛 在的 7.45 億美元注冊里程碑付款和 11.5 億美元銷售里程碑付款，以及許 可地區(qū) 20%-25%的銷售提成。

2021 年 2 月 10 日，君實生物與 Coherus 達成 PD-1 產品特瑞普利單抗的 授權許可協議，授予 Coherus 在美國和加拿大開發(fā)和商業(yè)化特瑞普利單抗 的獨家權益，以及 TIGIT 單抗 JS006 和 IL-2 藥物 JS018-1 的選擇權、2 個 早期檢查點抑制劑抗體藥物的優(yōu)先談判權。根據協議，君實生物獲得 1.5 億美元的首付款。對于特瑞普利單抗項目，在達到相應的里程碑事件后， 君實生物將獲得累計不超過 3.8 億美元的里程碑款，外加許可區(qū)域內特瑞 普利單抗年銷售凈額 20%的銷售分成。

2022 年 1 月 10 日，君實生物與 Coherus 擴大合作范圍，Coherus 已啟動 行使 TIGIT 單抗 JS006 在美國和加拿大的許可選擇權的程序。Coherus 將 就 JS006 的合作向君實生物支付 3500 萬美元首付款，最高達 2.55 億美元 的開發(fā)、申報和銷售里程碑付款，以及產品銷售凈額 18%的銷售分成。

2021 年 8 月 8 日，榮昌生物與 Seagen 達成 HER2 ADC 產品維迪西妥單 抗的授權許可協議，榮昌生物保留 Seagen 在大中華區(qū)、亞洲除日本新加 坡以外地區(qū)的權益，授予 Seagen 全球其他地區(qū)的獨家開發(fā)及商業(yè)化維迪 西妥單抗的權益。榮昌生物獲得首付款 2 億美元，以及潛在的不超過 24 億 美元的里程碑付款，和產品在許可地區(qū)的高個位數至百分之十幾的銷售提 成。

2021 年 7 月 13 日，諾誠健華與 Biogen 達成 BTK 抑制劑奧布替尼的授權 合作協議，諾誠健華授予 Bioegen 奧布替尼在多發(fā)性硬化癥的全球權利， 及除中國（含香港、澳門、中國臺灣）以外區(qū)域的某些自身免疫性疾病領域獨 家權益。諾誠建華獲得 1.25 億美元首付款，以及潛在的 8.125 億美元的里 程碑付款和百分之十幾銷售分層。

中國創(chuàng)新藥企對外授權在近幾年迅速增加，我們認為，2021 年以來幾項大 金額的授權交易，尤其是百濟神州與諾華、君實生物與 Coherus 的二度合 作，反映出中國藥企的研發(fā)實力進一步受到海外認可。

國產創(chuàng)新藥出海在探索中前行

國產創(chuàng)新藥在美國申報上市情況梳理

自 2019 年 11 月百濟神州的 BTK 抑制劑澤布替尼在美國獲批上市以來，不 斷有國產創(chuàng)新藥向美國 FDA 提交上市申請，但結果不盡相同。除澤布替尼 以外，傳奇生物的 CAR-T 療法 cilta-cel 獲得上市批準，而萬春醫(yī)藥的普那 布林、信達生物的信迪利單抗、和黃醫(yī)藥的索凡替尼均需要再補充臨床試 驗，君實生物的特瑞普利單抗則需要變更質控流程?？傮w來看，國產創(chuàng)新 藥在美國申報上市仍處于規(guī)則探索階段。

百濟神州澤布替尼：2019 年 11 月 15 日，百濟神州宣布澤布替尼獲得美 國 FDA 上市批準，用于治療既往接受過至少一項療法的成年套細胞淋巴瘤 （MCL）患者。FDA 此項批準是基于兩項臨床試驗的有效性數據，數據顯 示澤布替尼在參與兩項臨床試驗的患者中均產生高達 84%的 ORR。在澤 布替尼用于治療復發(fā)/難治性（R/R）MCL 患者的多中心 2 期臨床試驗 BGB-3111-206 中，ORR 為 84%，包括 59%的完全緩解以及 24%的部分 緩解。此項試驗的中位持續(xù)緩解時間為 19.5 個月，中位隨訪時間為 18.4 個月。在全球 1/2 期臨床試驗 BGB-3111-AU-003 中，ORR 為 84%，包括 22%的完全緩解以及 62%的部分緩解。此項試驗的中位 DOR 為 18.5 個月， 中位隨訪時間為 18.8 個月。

萬春醫(yī)藥普那布林：2021 年 12月 1 日，萬春醫(yī)藥宣布 FDA 對普那布林聯 合粒細胞集落刺激因子（G-CSF）用于預防化療引起的中性粒細胞減少癥 （CIN）的新藥申請（NDA）發(fā)出了完全回復函（CRL）。FDA 指出，單一 注冊試驗的結果不足以證明效益，FDA 建議進行第二項對照試驗以滿足支 持 CIN 適應癥的實質性證據要求。此前的 2021 年 4 月，萬春醫(yī)藥基于普 那布林的國際多中心 III 期臨床試驗 PROTECTIVE-2 研究結果，同步向中 美提交了上市申請。PROTECTIVE-2 國際多中心 III 期臨床研究是一項在 接受 TAC（多西他賽、阿霉素和環(huán)磷酰胺）化療的乳腺癌患者中比較普那 布林（40mg）聯合培非格司亭（6mg）治療和培非格司亭單藥療效的 III 期全球多中心、雙盲、陽性對照臨床研究。研究結果顯示，聯合治療組和 培非格司亭單藥組未發(fā)生 4 級中性粒細胞減少癥的患者百分比分別為 31.5% 和 13.6%，具有顯著性差異。

信達生物信迪利單抗：2022 年 2 月 10 日，FDA 腫瘤藥物咨詢委員會 （Oncologic Drugs Advisory Committee，ODAC）開展會議討論禮來和信 達的 PD-1 藥物信迪利單抗治療非小細胞肺癌的上市申請。此項申請是基 于信迪利單抗治療非小細胞肺癌的中國 3 期臨床 ORIENT-11 試驗，最終獨 立調查小組以 14：1 的投票結果反對此項 BLA 申請，并宣布在批準之前， 必須進行另一項臨床試驗，證明該藥對美國患者有效。2022 年 3 月 24 日， 禮來宣布收到美國 FDA 簽發(fā)的關于信迪利單抗聯合培美曲塞和鉑類用于非 鱗狀非小細胞肺癌一線治療的新藥上市申請的完全回復信（Complete Resoinse Letter，CRL）。這也意味著 FDA 未批準該項上市申請。

傳奇生物 cilta-cel：2022 年 2 月 28 日，傳奇生物靶向 B 細胞成熟抗原 （BCMA）的 CAR-T 療法西達基奧侖賽(cilta-cel)的上市申請正式獲 FDA 批準，用于治療復發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤（r/r MM）患者。FDA 此次批準 是基于一項關鍵性 Ib/II 期 CARTITUDE-1 研究結果，該研究招募的 97 例 受試者中，評估了 cilta-cel 在復發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤患者中的療效和安 全性， 研究結果顯示，中位隨訪 12.4 個月時，獨立委員審查的 ORR 為 97%，包括 67%的 sCR（嚴格的完全緩解），92.8%的患者獲得了非常好 的部分緩解（VGPR）及以上。21.7 個月隨訪數據顯示，83%的患者達到 了 sCR，95%的患者獲得了 VGPR 及以上。PFS 和 OS 尚未達到，2 年 PFS 為 61%，2 年 OS 為 74%。2022 年 3 月 24 日，楊森/傳奇生物宣布 歐洲藥品管理局（EMA）人用藥品委員會（CHMP）對 Carvykti（西達基 奧侖賽, cilta-cel）的歐洲上市許可給予推薦，用于治療既往接受過至少三 種治療，包括免疫調節(jié)藥物、蛋白酶體抑制劑和抗 CD38 抗體，并且末次 治療出現疾病進展的復發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤成人患者。

君實生物特瑞普利單抗：2022 年 5 月 2 日，君實生物宣布，美國 FDA 寄 發(fā)了一封關于 PD-1 特瑞普利單抗聯合吉西他濱╱順鉑作為晚期復發(fā)或轉移 性鼻咽癌患者的一線治療和單藥用于復發(fā)或轉移性鼻咽癌含鉑治療后的二 線及以上治療的 BLA 申請的完整回復信。FDA 要求進行一項質控流程變更。君實計劃與 FDA 直接會面，并預計于 2022 年仲夏之前重新提交該 BLA。同時，待完成的現場核查因新型冠狀病毒肺炎疫情相關的旅行限制而受阻， 具體現場核查時間將另行通知。此前 2021 年 3 月，君實生物正式向 FDA 滾動提交了特瑞普利單抗用于治療復發(fā)或轉移性鼻咽癌的 BLA 并獲得 FDA 滾動審評，特瑞普利單抗成為首個向 FDA 提交 BLA 的國產抗 PD-1 單抗。上市申請申請是基于鼻咽癌一線適應癥的 JUPITER-02 試驗，和鼻咽癌二 線及以上適應癥的 POLARIS-02 試驗，兩項臨床試驗區(qū)域分別在亞太地區(qū) 和中國開展，并未納入美國患者。此外，在美國目前尚無免疫療法獲批用 于治療鼻咽癌。

和黃醫(yī)藥索凡替尼：2022 年 5 月 2 日，和黃醫(yī)藥宣布，美國 FDA 已就索 凡替尼用于治療胰腺和非胰腺神經內分泌瘤的新藥上市申請發(fā)出完整回復 函。索凡替尼的安全性和療效已在兩項在中國晚期胰腺和非胰腺神經內分 泌瘤患者中開展的隨機雙盲的 III 期研究（ SANET-ep 和 SANET-p 研究） 中得到證明。一項在美國開展的橋接研究結果亦顯示出與兩項 SANET 研 究人群中相似的安全性及療效。FDA 認為當前基于兩項成功的中國 III 期研 究以及一項美國橋接研究的數據包尚不足以支持藥品現時于美國獲批。該 完整回復函中表明，需要納入更多代表美國患者人群的國際多中心臨床試 驗（MRCT）來支持美國獲批。

信迪利單抗 ODAC 會議的啟發(fā)

國產創(chuàng)新藥出海仍處于規(guī)則探索階段，但是信迪利單抗的 ODAC 會議上， FDA 對獲批要求的詳盡討論，給了后續(xù)創(chuàng)新藥在美國申報上市的重要啟發(fā)。

主張進行國際多中心臨床試驗（Multi-Regional Clinical Trial，MRCT）。FDA 指出，國際人用藥品技術要求協調理事會（International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use，ICH）對藥品上市的有效性數據的要求，經過 20 年的發(fā)展，已經從 過去的序貫性地在不同地區(qū)做橋接試驗，發(fā)展為了主張進行國際多中心臨床試驗，并在國際多中心臨床試驗中考慮不同地區(qū)的差異。大部分美國的 藥品上市申請都是基于國際多中心臨床試驗，它便于評估藥品在不同地區(qū) 和不同人群之間的一致性，同時也有利于藥物更快的在全球達到可及性。

特定情況下可以接受純外國數據。根據 ICH 和美國監(jiān)管規(guī)定的要求，在以 下三種要求都滿足的情況下，可以僅基于外國人的臨床數據給予上市批準：

（1）適用性：臨床試驗設計和數據適用于美國人群和美國臨床實踐；（2）研究由具有公認能力的臨床研究者進行；（3）臨床數據具有可靠性，FDA 認為不需要核查或通過 FDA 現場核 查或通過 FDA 其他方式的核查；

其中，適用性的內在要求較高。適用性要求當中，包含了適用美國人群和 適用美國臨床實踐兩部分。其中，適用于美國人群就包含了試驗人群在基 線方面需要與美國人群類似，包括人種及人種多樣性、年齡分布、性別分 布、體重、抽煙比例等多個方面。從這一點來看，僅在中國完成的注冊臨 床試驗很難達到適用美國人群的要求。其次，適用美國臨床實踐提出了更高的要求。一方面臨床試驗的終點設計 要與美國在該領域批準的新藥的終點設計相一致，比如美國從 2016 年以 來針對非小細胞肺癌的多款藥物的適應癥批準都是基于 OS 數據或 OS 數 據加上 PFS 數據，如果是僅有 PFS 數據的藥物也不符合美國的臨床終點 的實際情況。

另一方面，對照組的設計也需要符合美國臨床實際，即需要將該疾病領域 已經獲批的標準療法作為對照組，而不能簡單的以安慰劑作為對照組。這 對臨床試驗設計提出了更高的要求，因為獲得上市批準的藥品是不斷增多 的，不斷會有新的藥品獲批并成為標準療法。而臨床試驗，尤其是以 OS 為終點的臨床試驗往往會持續(xù)較長時間，這要求企業(yè)在進行臨床試驗設計 的時候，提前考慮到未來幾年的新藥格局及標準療法的變化，提前選擇當 時可能尚未獲批或尚未進入指南的藥物。特定情況下可以考慮靈活的監(jiān)管政策。對于幾種特殊情況，包括針對為滿 足的臨床需求的藥物，針對罕見病的藥物（罕見病的 MRCT 難度較大）， 針對新的藥物種類，FDA 會根據監(jiān)管規(guī)則，靈活審評臨床數據。（報告來源：報告研究所）

值得注意的是，君實的特瑞普利單抗在美國申請上市的適應癥是鼻咽癌， 而鼻咽癌在美國發(fā)病率低，屬于罕見病。因此，盡管特瑞普利單抗完成的 兩項鼻咽癌注冊臨床沒有包含美國人，但可能是適用于靈活監(jiān)管政策的情 況，因此在君實收到的 FDA 回復中，并沒有建議另外完成一項國際多中心 的注冊臨床，而僅僅是需要變更質控流程。

國產創(chuàng)新藥美國申報詳情

基于以上啟發(fā)，我們梳理了目前在美國已經提交了上市申請的藥物的關鍵 信息。目前已經提交美國上市申請，還在等待審評結果的國產創(chuàng)新藥包括 百濟的替雷利珠單抗，億帆醫(yī)藥的貝格司亭，以及百濟澤布替尼的新增適 應癥。

目前，億帆醫(yī)藥貝格司亭的審批結論時間已經由于疫情原因推遲，百濟的 兩個申請的審批結論時間分別是今年 7 月和 10 月，從這三個藥物的支持上 市申報的臨床試驗來看，都符合國際多中心或美國臨床的要求，滿足人群 的適用性。我們建議 2022 年下半年密切關注創(chuàng)新藥出海獲批的進展。此外，2022 年 5 月 12 日，恒瑞醫(yī)藥公布其 PD-1 卡瑞利珠單抗聯合阿帕 替尼一線治療晚期肝細胞癌的臨床試驗達到主要臨床終點。這項臨床同樣 是國際多中心 III 期臨床，以索拉非尼作為對照藥物，并且達到了 PFS 和 OS 的雙終點。恒瑞醫(yī)藥計劃近期向 FDA 提交溝通交流申請。

我們認為，各個疾病領域標準治療藥物的不斷進化和演變，尤其是發(fā)達市 場的藥物進展往往快于國內，以及 FDA 等監(jiān)管審批體系和要求的不斷變化， 對于國內創(chuàng)新藥出海提出了更高的要求。國內創(chuàng)新藥需要完成大型的國際 多中心臨床試驗，需要選擇推薦藥物甚至提前選擇未來的推薦藥物作為對 照，并且達到 OS 獲益的臨床終點金標準?；蛘呤遣町惢脑诤Ｍ馑幬锷?未涉及的、未滿足臨床需求較大的罕見疾病領域做出明確療效數據。這對 于國內藥企的創(chuàng)新藥研發(fā)能力、臨床試驗設計能力、國內外臨床試驗推進 能力、以及與監(jiān)管的溝通能力都有全方位的要求。國產創(chuàng)新藥走向世界目 前還處于探索階段，但是隨著國內各類創(chuàng)新藥企業(yè)在探索中堅持前行，預 計不遠的將來我們即將迎來創(chuàng)新藥出海的全面開花結果。

醫(yī)藥政策邊際回暖

醫(yī)保談判價格降幅穩(wěn)定，助力創(chuàng)新藥放量

中國醫(yī)療保險制度逐漸完善，2018 年國家醫(yī)療保障局正式成立，組織制定 城鄉(xiāng)統一的藥品、醫(yī)用耗材、醫(yī)療服務項目、醫(yī)療服務設施等醫(yī)保目錄和 支付標準，建立動態(tài)調整機制，制定醫(yī)保目錄準入談判規(guī)則并組織實施。其中，醫(yī)保目錄調整由原來的多年調整一次，逐步趨向每年常態(tài)化調整， 2020 年起，醫(yī)保動態(tài)調整機制開始實施。近年來，醫(yī)保談判成功率較高。2017 年是第一次醫(yī)保談判，2018 年是腫 瘤藥專項醫(yī)保談判，整體來看，2017 年至 2018 年醫(yī)保談判成功率較高， 但涉及藥品數量較少。2019 年至 2021 年，參與醫(yī)保談判的藥品數量顯著 上升，醫(yī)保談判成功率也由 2019 年的 64.7%逐漸上升到 2021 年的 80.3%，每年醫(yī)保談判成功的藥品數量分別為 97/119/94 個（含目錄內談 判成功品種），較 2017 年至 2018 年有大幅上升。新增品種的價格降幅趨 于穩(wěn)定，平均降價幅度保持在 50%至 60%左右。

盡管醫(yī)保談判降價幅度較高，但從過去幾年醫(yī)保談判的產品來看，總體都 實現了量價交換，達到了銷售額的顯著增長。

我們認為，進入醫(yī)保目錄是創(chuàng)新藥產品實現放量和銷售額增長的重要和有 效的關鍵里程碑事件。隨著醫(yī)保動態(tài)調整制度的日益完善，以及企業(yè)對醫(yī) 保談判規(guī)則的逐漸熟悉，創(chuàng)新藥產品有望在上市后一年之內進入醫(yī)保目錄， 我們看好創(chuàng)新藥通過醫(yī)保談判實現加速放量。

集采常態(tài)化、制度化開展，價格降幅趨于穩(wěn)定

自 2018 年的“4+7”試點城市藥品集中采購，國家組織藥品集采已經完成 了 6 批，平均降幅均在 50%左右。2021 年 11 月，第六批國家胰島素專項 集采開標，首次將生物藥納入國家藥品集采范圍。國家前六批集采總共涉 及 234 個品種，在集采之前這些品種的市場規(guī)?？偭考s為 1500 億元。2022 年 1 月，第七批集采報量正式啟動，涉及 58 個品種。

2021 年底至 2022 年初，距離第一批集采執(zhí)行時間已經過去兩年，距離第 三批集采執(zhí)行過去一年時間，不少集采約定期滿的產品面臨集采續(xù)約。國 家各項政策文件強調保證中選藥品長期穩(wěn)定供應，確保中選產品降價不降 質的要求。吉林省第一批第三批集采到期競價續(xù)約中，部分產品中標價也 出現了 6% -126%的提價。陜西醫(yī)保局發(fā)布的《關于做好國家組織藥品集 中帶量采購協議期滿后續(xù)工作的函》中也指出，允許中選產品續(xù)約時價格 適當上浮。續(xù)約允許提價的機制有利于企業(yè)保留合理利潤空間，維持長期 穩(wěn)定供貨。

我們認為，一方面隨著大品種率先集采，后續(xù)集采的品種規(guī)模會逐漸縮小， 集采對仿制藥存量企業(yè)的影響也會逐漸減弱；另一方面隨著集采降價溫和 及續(xù)約允許提價的邊際利好，仿制藥業(yè)務仍能帶來合理的利潤空間。

我們看好 2022 年下半年醫(yī)藥政策邊際回暖和長期創(chuàng)新驅動下的中國創(chuàng)新 藥投資機會。我們看好具有國際化能力的頭部 biotech 企業(yè)，百濟神州已有海外上市銷 售澤布替尼的經驗，PD-1 特雷利珠單抗也即將迎來 FDA 的審批結果；君 實生物通過海外合作伙伴，已經有新冠中和抗體在海外獲批 EUA 并銷售， 看特瑞普利單抗解決變更質控流程的問題后，有望今年重新提交 BLA 申請 并相對快速的獲批。

我們看好具有國際化能力的頭部大型藥企，恒瑞醫(yī)藥的卡瑞利珠單抗聯合 阿帕替尼對比索拉非尼一線治療晚期肝癌的國際多中心 III 期臨床試驗已經 達到 PFS 和 OS 雙終點，計劃近期提交與 FDA 的上市交流申請。我們看好具有差異化創(chuàng)新能力與全球前沿技術的 biotech 企業(yè)，金斯瑞生 物科技的子公司傳奇生物的 CAR-T 細胞療法的首次獲批上市，距離全球首 款 CAR-T 細胞療法上市不到 4 年時間，榮昌生物的 HER2 ADC 維迪西妥 單抗具有差異化競爭力，通過與 ADC 領域領先企業(yè) Seagen 的合作，有望 充分挖掘產品潛力，實現海外市場上市銷售。

投資分析

中國創(chuàng)新藥研發(fā)逐步與國際接軌。2021 年中國獲批上市的創(chuàng)新藥數量和種 類分布與美國相當，疾病領域分布與美國類似。國內創(chuàng)新藥審批流程日益 完善，優(yōu)先審評、附條件批準、突破性療法以及境外上市的臨床急需新藥 四條加速審批路徑日益成熟；創(chuàng)新藥中位審批時間從 2016 年的接近 800 天縮短至 2021 年的 400 天左右；同靶點創(chuàng)新藥在中美獲批的時間差也呈 逐漸縮短；多方面數據表明，中國創(chuàng)新藥研發(fā)正在逐步與國際接軌。

國內外合作愈發(fā)頻繁緊密。近年來，中國藥企與海外市場合作交易頻發(fā)， 無論是中國藥企引進海外創(chuàng)新藥產品交易數量，還是中國國產創(chuàng)新藥的海 外市場權益的對外授權交易數量，都呈快速增長趨勢，這首先表明中國藥 企的合作意識和合作落地的能力都在增強。2021 年不少國內藥企在一年之 內引進了 3 項或 3 項以上產品，也有不少金額較大的大型交易。產品引進 一方面能快速補充企業(yè)的產品管線，另一方面也能通過合作加速中國創(chuàng)新 研發(fā)與國際領先水平的接軌。2021 年以來，幾項大金額的對外授權交易， 尤其是百濟神州與諾華、君實生物與 Coherus 的二度合作，一方面為國內 企業(yè)迅速補充現金流，另一方面也反映出中國藥企的研發(fā)實力逐步受到海 外藥企的認可。

國產創(chuàng)新藥出海在探索中前行。發(fā)達市場的藥物研發(fā)不斷進展、監(jiān)管審批 要求不斷變化，對于國內藥企的創(chuàng)新藥研發(fā)能力、臨床試驗設計能力、國 內外臨床試驗推進能力、以及與監(jiān)管的溝通能力提出了全方位的更高的要 求。百濟神州的澤布替尼和傳奇生物的 cilte-cel 順利獲得 FDA 批準，更多 提交上市申請的產品尚未獲批，但也給我們帶來了寶貴的經驗。國產創(chuàng)新 藥出海走向世界目前還處于探索階段，但是隨著國內各類創(chuàng)新藥企業(yè)在探 索中堅持前行，預計不遠的將來我們即將迎來創(chuàng)新藥出海的全面開花結果。

醫(yī)藥政策邊際回暖趨勢。進入醫(yī)保目錄是創(chuàng)新藥產品實現放量和銷售額增 長有效手段。隨著醫(yī)保動態(tài)調整制度的日益完善，創(chuàng)新藥產品有望在上市 后一年之內進入醫(yī)保目錄，看好創(chuàng)新藥通過醫(yī)保談判實現加速放量。仿制 藥集采常態(tài)化制度化開展，后續(xù)集采產品規(guī)?？s小對仿制藥存量企業(yè)的影 響逐漸減弱，隨著集采降價幅度穩(wěn)定及續(xù)約允許提價的邊際利好，仿制藥 業(yè)務仍能帶來合理的利潤空間。我們看好 2022 年下半年醫(yī)藥政策邊際回 暖和長期創(chuàng)新驅動下的中國創(chuàng)新藥投資機會。

（本文僅供參考，不代表我們的任何投資建議）