目前認(rèn)為，谷氨酸（GLU）是大腦中最豐富的神經(jīng)遞質(zhì)，其興奮性對(duì)大腦的結(jié)構(gòu)和功能起著至關(guān)重要的作用。

GLU也是γ-氨基丁酸的前體，γ-氨基丁酸是腦內(nèi)普遍存在的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)。GLU是胎兒時(shí)期最早形成的分子之一，它是蛋白質(zhì)合成、肌肉及其他組織形成的基礎(chǔ)物質(zhì)，在大腦和其他器官的發(fā)育中起關(guān)鍵作用。

因此，GLU活性的異常會(huì)嚴(yán)重影響神經(jīng)發(fā)育，從而影響大腦和軀體的整體健康。

GLU可通過(guò)三羧酸循環(huán)在體內(nèi)合成，屬于非必需氨基酸，很容易從多種食物中獲得，如奶酪、大豆、西紅柿以及味精（Monosodium GLU）。此外，母乳中所含的氨基酸中，GLU的含量超過(guò)了50%，這凸顯了GLU對(duì)嬰兒大腦和軀體發(fā)育的重要性。

GLU的腦內(nèi)受體

很早以前人們就已經(jīng)知道，GLU廣泛存在于身體各組織中；但直至20世紀(jì)80年代，GLU在中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）和大腦內(nèi)的作用才得到認(rèn)識(shí)。在過(guò)去的30年中，精神病學(xué)研究的進(jìn)展已揭示了GLU及其受體在神經(jīng)精神疾病中的多種作用。研究已發(fā)現(xiàn)了腦內(nèi)多種GLU受體，包括16種離子通道受體（包括7種為N-甲基-D-天冬氨酸[NMDA]受體；5種為紅藻氨酸受體；4種為α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異唑丙酸[AMPA]受體）和8種代謝型G蛋白偶聯(lián)受體。

NMDA受體的離子通道在開(kāi)放時(shí)允許鈉和鈣離子通過(guò)，這一過(guò)程具有重要意義，因?yàn)殁}離子與認(rèn)知功能和神經(jīng)可塑性有關(guān)，而在精神疾病中，認(rèn)知功能和神經(jīng)可塑性會(huì)下降，這表明NMDA受體的功能在精神疾病中可能存在異常。

谷氨酸興奮性毒性

GLU興奮性過(guò)高可產(chǎn)生神經(jīng)毒性，導(dǎo)致腦損傷。在許多神經(jīng)變性疾病中均可發(fā)現(xiàn)GLU興奮性毒性，與谷氨酸興奮性毒性相關(guān)的疾病見(jiàn)下表：

與谷氨酸興奮性毒性相關(guān)的疾病

（Nasrallah HA, et al. 2017）

上表中，一些神經(jīng)系統(tǒng)疾病（如ALS、多發(fā)性硬化、AD、亨廷頓舞蹈病、帕金森?。┖途窦膊。ㄈ缇穹至寻Y、抑郁癥、雙相障礙）與神經(jīng)變性相關(guān)，其他疾?。ㄈ畿|體疾病）若不治療或因治療不足而多次復(fù)發(fā)，也可導(dǎo)致神經(jīng)變性。多項(xiàng)研究顯示，反復(fù)發(fā)作的精神疾病可導(dǎo)致腦組織損失。因此，以GLU為治療靶向是目前精神病學(xué)領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。

GLU的神經(jīng)生物學(xué)模型

嚴(yán)重的精神疾病中，GLU在神經(jīng)生物學(xué)和病理生理學(xué)方面起著重要的作用。GLU NMDA受體興奮性過(guò)高或過(guò)低是精神疾病潛在的發(fā)病機(jī)制。

苯環(huán)己哌啶（PCP）是一種強(qiáng)效NMDA拮抗劑（強(qiáng)于氯胺酮50倍），PCP濫用可導(dǎo)致嚴(yán)重的精神病性障礙，表現(xiàn)與精神分裂癥相似，包括陽(yáng)性或陰性癥狀、認(rèn)知損害、思維障礙、緊張癥、激越等。同樣，根據(jù)最近的新發(fā)現(xiàn)，由可分泌NMDA受體抗體的卵巢畸胎瘤引起的副腫瘤性腦炎（paraneoplastic encephalitis），可導(dǎo)致急性精神病性障礙、癲癇、運(yùn)動(dòng)功能障礙、頭痛、怪異行為、思維混亂、妄想、視聽(tīng)幻覺(jué)、認(rèn)知缺陷。

上述證據(jù)表明，GLU NMDA受體及其7個(gè)亞基的興奮性降低（由遺傳或非遺傳因素導(dǎo)致）與多種精神病癥狀密切相關(guān)。

另一方面，有證據(jù)顯示，與精神分裂癥中NMDA受體的興奮性降低不同，單相抑郁和雙相障礙中，NMDA受體的興奮性過(guò)高。臨床對(duì)照研究顯示，幾種NMDA受體拮抗劑可快速（幾小時(shí)內(nèi)）、有效地緩解嚴(yán)重、慢性難治性抑郁，如氯胺酮、rapastinel、東莨菪堿等。NMDA受體拮抗劑也可用于其他嚴(yán)重精神疾病，如強(qiáng)迫癥。利魯唑和美金剛均已獲FDA批準(zhǔn)用于治療神經(jīng)退行性疾病，如利魯唑用于治療ALS、美金剛用于治療AD，二者均可降低GLU興奮性。因此，GLU受體拮抗劑被認(rèn)為是神經(jīng)保護(hù)劑，可用于治療神經(jīng)退行性腦病。

GLU與精神藥理學(xué)的未來(lái)

基于過(guò)去20年來(lái)關(guān)于GLU受體（NMDA受體、AMPA受體、紅藻氨酸受體等）對(duì)大腦重要作用的豐富研究數(shù)據(jù)，調(diào)節(jié)GLU通路已迅速成為神經(jīng)精神疾病藥物開(kāi)發(fā)的關(guān)鍵靶點(diǎn)。未來(lái)的新藥可能會(huì)通過(guò)調(diào)整GLU信號(hào)通路以治療精神和軀體的共病，如精神分裂癥共病糖尿病、抑郁癥共病軀體疼痛。

值得注意的是，精神分裂癥患者在發(fā)病時(shí)就已存在糖代謝紊亂（詳情可參見(jiàn)：高分Meta分析：初發(fā)精神病患者用藥前已存在代謝異常），這可能是由于軀體和腦內(nèi)同時(shí)出現(xiàn)了GLU興奮性毒性。

另外，氯胺酮（NMDA受體拮抗劑）作為具有超快速抗抑郁作用的麻醉劑，有助于緩解抑郁癥常合并的軀體疼痛癥狀。

文獻(xiàn)索引：

Henry A. Nasrallah, et al. Glutamate’s exciting roles in body,brain, and mind: A fertile future pharmacotherapy target. Current Psychiatry.2017 July;16(7):17-18,20,47.