心房顫動(dòng)的脈沖場(chǎng)消融

摘要

導(dǎo)管消融術(shù)（CA） 已成為心房顫動(dòng) （AF） 患者維持竇性心律的主要治療方法，肺靜脈隔離術(shù) （PVI） 是最常用的治療方法。雖然已經(jīng)對(duì)幾種能量源進(jìn)行了很多研究（包括射頻，冷凍和激光），但這些能量源并非沒有安全問題，并且在許多情況下，消融有效性取決于術(shù)者的經(jīng)驗(yàn)水平。脈沖場(chǎng)消融（PFA）是一種新型能量源，是通過高壓電脈沖用于在細(xì)胞膜間產(chǎn)生極化（即電穿孔）導(dǎo)致細(xì)胞死亡。產(chǎn)生不可逆電穿孔所需的能量值主要取決于施加的心肌組織。因此，只針對(duì)心房心肌消融的定制化方案是可以實(shí)現(xiàn)的，且不損傷毗鄰組織在理論上也是可行的，這樣相應(yīng)地也提高了手術(shù)安全性。雖然缺乏大規(guī)模的臨床試驗(yàn)，但目前的臨床證據(jù)已經(jīng)證明，PFA在實(shí)現(xiàn)持久的PVI方面具有顯著的有效性，且沒有與消融相關(guān)的不良事件。

電生理科技前沿：心房顫動(dòng)的脈沖場(chǎng)消融(上）

脈沖場(chǎng)消融術(shù)（PFA）治療房顫：預(yù)臨床和臨床研究

最近，Reddy等研究了PFA在持續(xù)性心房顫動(dòng)患者中的臨床應(yīng)用。他們?cè)谝豁?xiàng)在25名患者的研究中進(jìn)行了PVI，后壁隔離（PWI）和三尖瓣峽部（CTI）消融。在通過上述技術(shù)成功實(shí)現(xiàn)PV電隔離后，使用 Farawave PFA 導(dǎo)管或常規(guī)多電極導(dǎo)管創(chuàng)建LA的電壓圖。PWI是將一個(gè)12F的花瓣型導(dǎo)管，每條邊上有4個(gè)電極（Farawave，F(xiàn)arapulse Inc.，Menlo Park，CA）  以重疊方式放置在PW上。PFA使用雙相波從所有電極傳輸，每次應(yīng)用范圍在1600至2000V之間，中位PFA時(shí)間為22 min。在此之后，使用專用的標(biāo)測(cè)導(dǎo)管進(jìn)行電壓標(biāo)測(cè)和最終損傷檢測(cè)，最后平均 PWI消融時(shí)間為10分鐘，每個(gè)患者的消融點(diǎn)中位數(shù)為7。

CTI 是在 13 名患者中使用局灶性 PFA 導(dǎo)管消融的。  總而言之，導(dǎo)管的橢圓形和球形的可變形組合用于最大化導(dǎo)管和心臟組織之間的接觸。能量輸出范圍在1600-1800 V之間，所有患者在平均消融6個(gè)點(diǎn)后后均達(dá)到急性雙向阻滯，平均消融時(shí)間為9分鐘。兩個(gè)半月后，所有患者都接受了重新標(biāo)測(cè)手術(shù)，以評(píng)估病變的持久性。PVI，PWI和CTI在96%，100%和100%的病例中仍然實(shí)現(xiàn)隔離或阻滯。此外，盡管在3名患者中注意到局部瘢痕消退（即沒有激動(dòng)電壓的PW面積減少），但所有PW仍然保持隔離。這些發(fā)現(xiàn)表明，PFA可能是持續(xù)性心房顫動(dòng)中PVI，PWI和CTI的安全有效的消融策略，至少在短期內(nèi)具有良好的結(jié)果。

 對(duì)毗鄰結(jié)構(gòu)的損傷（圖 4）

迄今為止，關(guān)于不可逆電穿孔的預(yù)臨床研究已經(jīng)評(píng)估了對(duì)膈神經(jīng)、冠狀動(dòng)脈、食管和主動(dòng)脈的損傷。進(jìn)一步的預(yù)臨床研究已經(jīng)評(píng)估了浦氏纖維和神經(jīng)節(jié)叢等毗鄰結(jié)構(gòu)。此外，肺靜脈狹窄已在臨床和預(yù)臨床試驗(yàn)中均有詳細(xì)研究。

圖 4. RFA在某些情況下會(huì)導(dǎo)致心肌中不太可預(yù)測(cè)的損傷，從而保留心內(nèi)膜或心外膜表面。（A & B）射頻能量源引起顯著的炎癥，從而排除形成透壁損傷。PFA產(chǎn)生均勻的透壁損傷（心內(nèi)膜/心外膜）（C&D）。圖片由  美敦力公司提供

膈神經(jīng)： 神經(jīng)結(jié)構(gòu)IRE常用參考文獻(xiàn)是 Li等人貢獻(xiàn)的，他們證實(shí)了將過高的場(chǎng)強(qiáng)（3800 V / cm的10平方脈沖）直接施加到大鼠坐骨神經(jīng)后，這些神經(jīng)在7-10周后退化了。然而，這并不表明這種神經(jīng)的IRE閾值為3800 V / cm。作者指出，當(dāng)應(yīng)用100μs脈沖波時(shí)，這種神經(jīng)的閾值預(yù)計(jì)接近600V / cm。相反，所有的神經(jīng)甚至大量髓鞘也因接受如此高的場(chǎng)強(qiáng)而失效。與此同時(shí)，豬心模型發(fā)現(xiàn)在右膈神經(jīng)區(qū)域應(yīng)用200J電穿孔消融術(shù)后沒有變化。另一項(xiàng)研究（ 在每1500V/cm的距離內(nèi)使用恒定電壓下施加90個(gè)脈沖）顯示，消融術(shù)后14天，在消融位置觀察到Wallerian神經(jīng)退化。因此，在膈神經(jīng)區(qū)域應(yīng)用PFA時(shí)，小心的能量選擇很重要?？紤]到產(chǎn)生心肌細(xì)胞損傷（400 V/cm）和神經(jīng)損傷（600V/cm）所需的能量之間的差異，這可以通過專用PFA消融儀輕松實(shí)現(xiàn)。在動(dòng)物模型中，右膈神經(jīng)區(qū)域的高輸出（高達(dá)34 A）PFA導(dǎo)致膈肌收縮的短暫?jiǎn)适Р⒊掷m(xù)<5分鐘。雖然RFA會(huì)產(chǎn)生顯著的膠原變性并對(duì)神經(jīng)的外部結(jié)構(gòu)造成損害，但電穿孔保留了神經(jīng)的完整性，從而表明神經(jīng)軸突再生的潛力。

圖 5.  脈沖場(chǎng)消融（PFA）與射頻消融（RFA）對(duì)毗鄰結(jié)構(gòu)的影響。A 和 B 展示了  PFA 應(yīng)用 （A） 和 RFA （B）在覆蓋右膈神經(jīng)（頂部，標(biāo)有橙色）的犬上腔靜脈中的效果圖）。A：即使直接應(yīng)用 PFA，也沒有觀察到嚴(yán)重?fù)p傷或神經(jīng)功能受損（上圖）。Hematoxylin eosin（HE） 染色圖（底部）僅顯示右膈神經(jīng)輕度損傷，表現(xiàn)為軸突片段化稀少伴隨較少的卵樣孔形成（7周后）。B：RFA應(yīng)用  1分鐘后，觀察到神經(jīng)功能喪失。染色（底部）顯示神經(jīng)結(jié)構(gòu)破壞伴Wallerian退化和大量卵樣孔形成（7周后）。C：在  食道上覆的降主動(dòng)脈中直接應(yīng)用RFA會(huì)導(dǎo)致食管潰瘍并形成食管瘺。該動(dòng)物模型中的PFA對(duì)食道沒有影響。圖片由美敦力提供。

冠狀動(dòng)脈：只有當(dāng)高劑量能量（10個(gè)3500 V/cm2脈沖或>45個(gè)1750V/cm脈沖）進(jìn)入血管平滑肌細(xì)胞（VSMC）時(shí)，才觀察到顯著的細(xì)胞破壞和介質(zhì)厚度的減少。朝向動(dòng)脈壁外側(cè)的細(xì)胞受影響更大，即使在高壓下，內(nèi)皮細(xì)胞通常也不會(huì)顯示出損傷。相反，即使使用多達(dá)90個(gè)脈沖，使用875V/cm2也不會(huì)對(duì)VSMC造成永久性損傷。這些結(jié)果得到了幾項(xiàng)研究的證實(shí)，其中心外膜電穿孔術(shù)后未觀察到冠狀動(dòng)脈的永久性損傷，盡管高壓電流施加后可能會(huì)發(fā)生冠狀動(dòng)脈痙攣。一項(xiàng)關(guān)于外科電孔裝置的早期研究發(fā)現(xiàn)，位于心肌病變內(nèi)的靜脈和動(dòng)脈有隱匿性內(nèi)皮剝離，但這些組織仍然保持一體。一項(xiàng)關(guān)于心內(nèi)射頻消融術(shù)和 PFA 之間差異的研究還觀察到射頻消融時(shí)內(nèi)膜動(dòng)脈有重構(gòu)，而PFA 消融時(shí)的動(dòng)脈是健康的，并且大多在正常范圍內(nèi)。該研究還顯示， 在RF消融病例中觀察到由于血液對(duì)流冷卻引起的圍繞動(dòng)脈消融點(diǎn)之間的心肌缺損，在PFA消融病例中則沒有發(fā)現(xiàn)。因此，盡管IRE在冠狀動(dòng)脈和靜脈附近三角區(qū)消融是安全的且更有效，但Christopoulos 等人發(fā)現(xiàn)接受冠狀動(dòng)脈內(nèi)PFA治療后的患者會(huì)有血管造影或組織病理學(xué)確認(rèn)的冠狀動(dòng)脈狹窄。在有紅細(xì)胞的情況下，裂變從1100 V / cm開始。根據(jù)這個(gè)原理，PFA期間預(yù)計(jì)不會(huì)出現(xiàn)明顯的溶血效應(yīng)。

食道：在豬心模型中，PFA應(yīng)用于覆蓋食道的下肺靜脈（模擬PVI期間左心房和食道的密切接觸）在評(píng)估期間不會(huì)導(dǎo)致粘膜或外膜變化，與同一組使用RFA的所有豬心模型（4/4）相反，RFA中的一只豬出現(xiàn)了食道瘺。值得注意的是，本研究中的峰值電場(chǎng)強(qiáng)度為700-900 V / cm，這超過了心肌組織中使用的治療劑量（即400 V / cm）。其他使用PFA直接應(yīng)用在食道中的研究在解剖學(xué)檢查中未觀察到食管損傷的證據(jù)，在組織學(xué)檢查中僅觀察到微小的變化。這些研究與癌癥模型中的研究一致，該模型表明食道可以耐受高達(dá)3000 V/cm的能量源。RF和PFA應(yīng)用外科手術(shù)的比較表明，雙極鉗應(yīng)用RF消融壓迫食管壁，破壞上皮層和肌肉層和外膜。相反，即使將極高的電場(chǎng)傳輸?shù)绞车溃ㄔ陔姌O鉗卡齒間距之間電壓高達(dá)900V），損傷也僅限于肌肉層，而腔內(nèi)上皮層，即脆弱的肌層粘膜和上皮基底層下方的小平滑肌邊緣沒有病理變化。在 IMPULSE/PEFCAT試驗(yàn)的聯(lián)合分析中，接受食管胃十二指腸鏡檢查的29例患者均無食管損傷。這是一項(xiàng)顯著發(fā)現(xiàn)，88.9%接受射頻PVI治療的患者在食管胃十二指腸鏡檢查后顯示存在食管損傷。

主動(dòng)脈：一些研究表明 PFA 之后，在急性心臟磁共振和降主動(dòng)脈中晚期釓增強(qiáng)心臟磁力反射圖像上發(fā)現(xiàn)了一些主動(dòng)脈病變。值得注意的是，在任一研究患者中，主動(dòng)脈形狀均未改變以提示動(dòng)脈瘤。

圖 6.因此，脈沖場(chǎng)消融術(shù)有潛力只對(duì)靶向心肌組織（A），而不會(huì)對(duì)毗鄰結(jié)構(gòu)或細(xì)胞（如紅細(xì)胞（B）、神經(jīng)（C）、食道（D）或動(dòng)脈（E）產(chǎn)生負(fù)面影響。

圖 7.  灌注射頻消融（iRF）應(yīng)用和脈沖場(chǎng)消融（PFA）對(duì)犬模型中肺靜脈直徑的影響。在肺靜脈近端和遠(yuǎn)端位置進(jìn)行消融，專門用于產(chǎn)生肺靜脈狹窄。iRF一直與肺靜脈狹窄相關(guān)，當(dāng)在肺靜脈內(nèi)和肺靜脈口進(jìn)行消融術(shù)時(shí)，狹窄的風(fēng)險(xiǎn)增加。PFA消融的肺靜脈在為期12周的研究過程中保持了其直徑，未經(jīng)處理的對(duì)照肺靜脈也是如此。圖片由美敦力公司提供

不可逆電穿孔閾值：預(yù)檢查心臟消融的脈沖電場(chǎng)研究發(fā)現(xiàn)，與類似部位的射頻能量相比，PFA 發(fā)放引起的附帶損傷減少或者沒有。這表明心臟毗鄰組織發(fā)生不可逆損傷的閾值可能高于心肌組織，但有必要對(duì)其他的因素進(jìn)行更仔細(xì)的檢查。需要考慮的一個(gè)因素是，對(duì)于以雙極或單極配置釋放高電壓的心內(nèi)電極，場(chǎng)強(qiáng)在靠近近端電極附近最大因?yàn)樗鼈冎苯咏佑|于心肌。根據(jù)電極配置，電場(chǎng)強(qiáng)度大約會(huì)下降電極距離的負(fù)平方值。這意味著靠近電極的心肌組織將暴露在最高的場(chǎng)強(qiáng)下，而隨著電極的距離增加，電場(chǎng)會(huì)大大減弱。在較薄的心肌部位，毗鄰組織可能會(huì)經(jīng)歷更高的電場(chǎng)強(qiáng)度。無論如何，預(yù)臨床評(píng)估報(bào)告PFA消融后很少或沒有毗鄰組織損傷。

已發(fā)表的 IRE在評(píng)估心律失常興趣消融區(qū)域閾值文獻(xiàn)數(shù)量有限。對(duì)于包括大型哺乳類動(dòng)物心房和心室組織、食管組織、膈神經(jīng)和迷走神經(jīng)、神經(jīng)節(jié)性叢神經(jīng)、動(dòng)脈和膠原性油脂血管的組織只有較少可靠的IRE 閾值報(bào)告可以很容易地進(jìn)行比較。必須記住，IRE閾值可以應(yīng)用于組織，但必須有包含所有關(guān)鍵因素的比較。電場(chǎng)強(qiáng)度只是因素之一，脈沖寬度、脈沖數(shù)和目標(biāo)組織與電極的偏差同樣是閾值測(cè)定中的主要因素。更復(fù)雜的是，關(guān)于非熱不可逆電穿孔的大部分早期研究都是使用單相脈沖完成的，其中十個(gè)是在小型器皿和實(shí)驗(yàn)性心腔中完成的。Rubinsky在2015年對(duì)此進(jìn)行了譴責(zé)，他發(fā)表了一份起訴書，其中大量早期研究是檢查多種隔離的組織類型的IRE閾值，其中一些研究混淆了不可逆電穿孔中電解反應(yīng)的毒性作用。

Kaminska的一項(xiàng)研究被廣泛引用，他證實(shí)了心肌組織顯示出誘導(dǎo)IRE的最低閾值之一（375-400 V / cm）有利于心房心肌應(yīng)用。然而，對(duì)這項(xiàng)工作的更近距離的闡釋表明，許多實(shí)驗(yàn)性的方法可能因?yàn)闊o法與人類心房心肌進(jìn)行比較而使研究結(jié)果無效。這些研究中的細(xì)胞是從胚胎大鼠心臟培養(yǎng)的無差異H9c2心室心肌母細(xì)胞，這些細(xì)胞是不可興奮的，它們的外形因子大致是圓形的，因?yàn)榕c健康收縮性心肌細(xì)胞的長(zhǎng)寬高比相吻合。除此之外，諸如被分離的懸浮細(xì)胞的組織，處理方法和在每個(gè)電壓水平上施加的五個(gè)脈沖（50μs脈沖寬度）的能量傳遞方法等因素和人心臟IRE研究差異很大。最終這些因素都需要進(jìn)一步進(jìn)行系統(tǒng)研究，以更好地了解心臟消融應(yīng)用不可逆電穿孔技術(shù)的安全性。

急性腦損傷事件

多達(dá)67%的心房顫動(dòng)CA患者中描述了無癥狀腦栓塞（ACE），其定義為影像學(xué)檢查（即磁共振成像）發(fā)現(xiàn)無癥狀腦損傷。由于PFA與微氣泡形成有關(guān)（可能是由于電解效應(yīng)），因此存在  與這些微氣泡相關(guān)的ACE擔(dān)心。此外，在IMPULSE/PEFCAT試驗(yàn)中，Reddy等人未在PFA后接受腦部MRI的13/81患者中發(fā)現(xiàn)ACE。使用晶狀PFA導(dǎo)管，分別在 9.8%  和 5.9%的患者中觀察到無癥狀性腦栓塞事件和靜默性腦損傷。雖然這些最初的數(shù)字非常鼓舞人心，但還需要進(jìn)一步大范圍的試驗(yàn)。

不確定領(lǐng)域

鑒于最近開發(fā)的導(dǎo)管和專用PFA消融儀，PFA PVI后缺乏長(zhǎng)期隨訪。這在PVI的持久性中尤其重要，因?yàn)镻V再連接是AF復(fù)發(fā)的主要危險(xiǎn)因素。目前，多種具有不同能量施加方案的導(dǎo)管和脈沖發(fā)生器正在開發(fā)。基于一種設(shè)備的研究結(jié)果并不適用于其他設(shè)備，因此每個(gè)設(shè)備都必須在特定的臨床場(chǎng)景中進(jìn)行測(cè)試，以證明其安全性和有效性。同樣需要更大規(guī)模的研究來闡明熱凝固的理論風(fēng)險(xiǎn)是否對(duì)PFA的未來廣泛使用構(gòu)成相關(guān)真正的威脅。雖然在PFA施加過程中觀察到微氣泡，但未檢測(cè)到腦缺血。

已經(jīng)證明金屬支架可以傳導(dǎo)電流，導(dǎo)致周圍組織的溫度升高。因此，金屬支架（例如，對(duì)于需要左心耳電隔離的患者中有植入位于回旋支的支架）對(duì)手術(shù)安全性的影響尚未確定。最后，  應(yīng)在隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中確定PFA的安全性和有效性，并將其與其他能源（例如RFA，高功率/短時(shí)間RFA，冷凍球囊消融）進(jìn)行比較。

結(jié)論

PFA作為一種新型能源代表了心律失常CA領(lǐng)域的重大進(jìn)步，與RFA相比具有預(yù)期的超高安全性。盡管動(dòng)物和人類研究已經(jīng)顯示出有希望的結(jié)果，但需要更多的研究來確定這種新型能源的長(zhǎng)期功效和安全性  。