1. T-DM1榮登I級推薦

·對于曲妥珠單抗（H）治療失敗的患者，將T-DM1由II級調(diào)為I級 1B的推薦級別。

更新是基于T-DM1針對HER2陽性晚期乳腺癌適應(yīng)癥的獲批。在EMILIA研究中T-DM1改善了HER2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌既往治療失敗患者的總生存，延長了患者PFS 3.2個月。

EMILIA為隨機(jī)、國際、非盲的Ⅲ期研究，于2009年2月23日～2011年10月13日入組991例≥18歲、局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌、HER2陽性、無法切除、既往曲妥珠單抗和紫杉類治療失敗的男性和女性患者。入組的患者按1∶1隨機(jī)分配，接受靜脈注射T-DM1（每3周3.6mg/kg）或口服對照藥物（卡培他濱每3周第1～14天每天2次1000mg/m2＋拉帕替尼每3周第1～21天每天1次1250mg）。在第二次中期分析總生存期OS時超越了預(yù)設(shè)的總生存有效性分界線后，允許患者從對照組交叉至T-DM1組治療。

結(jié)果顯示，T-DM1組的中位PFS是9.6個月，拉帕替尼+卡培他濱組為6.4個月(HR=0.65，95%CI：0.55-0.77，P＜0.001)；T-DM1組的中位OS是29.9個月，拉帕替尼+卡培他濱組為25.9個月（HR=0.75，95%CI：0.64-0.88，描述性分析無P值）。第二次中期總生存分析后，在對照組（n=496）中有136例（27%）患者交叉至T-DM1組。即使存在交叉治療，T-DM1仍改善了HER2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌既往治療失敗患者的總生存，延長了患者PFS 3.2個月。

2. HER2 ADC藥物發(fā)展迅猛，新增DS8201

·對于曲妥珠單抗（H）治療失敗的患者，II 級推薦中新增 T-Dxd（1A），拉帕替尼+卡培他濱調(diào)整為 III 級推薦。

更新是基于DESTINY-Breast03研究結(jié)果的發(fā)表，與T-DM1相比，DS-8201將患者的疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險降低72%。

DESTINY-Breast03研究是首個頭對頭對比ADC藥物（DS-8201和T-DM1）治療HER2陽性晚期乳腺癌療效與安全性的一項(xiàng)多中心、開放性、隨機(jī)、Ⅲ期臨床研究，納入了先前在晚期或轉(zhuǎn)移性環(huán)境中接受過曲妥珠單抗（赫賽?。┖妥仙碱愔委煹牟豢汕谐蜣D(zhuǎn)移性 HER2 陽性乳腺癌患者。值得注意的是，這些患者被允許具有臨床穩(wěn)定的、經(jīng)治療的腦轉(zhuǎn)移。

共有 524 名參與者以 1:1 的比例隨機(jī)接受每 3 周 5.4 mg/kg 的DS8201（n = 261）或每 3 周 3.6 mg/kg 的 T-DM1（n = 263）。他們根據(jù)激素受體狀態(tài)、既往用帕妥珠單抗 (Perjeta) 治療和內(nèi)臟疾病史進(jìn)行分層。該試驗(yàn)的主要終點(diǎn)是每個 BICR 的 PFS，一個關(guān)鍵的次要終點(diǎn)是總生存期 (OS)。其他次要終點(diǎn)包括每個 BICR 和研究者的客觀緩解率 (ORR)、BICR 評估的緩解持續(xù)時間、研究者評估的 PFS 和安全性。

DS8201的中位隨訪時間為 16.2 個月，T-DM1 的中位隨訪時間為 15.3 個月。在所有治療組中，參與者的中位年齡為 54.3 歲，99.6% 是女性，大多數(shù)來自亞洲，并且每個免疫組織化學(xué)的 HER2 狀態(tài)為 3+。此外，研究組 59.0% 和對照組 66.5% 的 ECOG 體能狀態(tài)為 0，分別有 50.2% 和 51.0% 的患者激素受體呈陽性。DS8201 組23.8% 的患者有腦轉(zhuǎn)移，而 T-DM1 組的患者為 19.8%；分別有 70.5% 和 70.3% 有內(nèi)臟疾病。

在 2021 年 ESMO 大會期間提交的試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，研究者評估的DS8201的PFS為 25.1 個月（95% CI，22.1–NE），而 T-DM1 為 7.2 個月（95% CI，6.8-8.3）（HR，0.27）；研究組或?qū)φ战M均未達(dá)到中位 OS（HR，0.56；95% CI，0.36-0.86；P = .007172）。DS8201對比TDM1降低HER2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者進(jìn)展或死亡風(fēng)險72% ?。?5% CI，0.20-0.35；P = 6.5 x 10 -24）

此外，DS8201確認(rèn)的ORR為 79.7%（95% CI，74.3%-84.4%），而 T-DM1 為 34.2%（95% CI，28.5%-40.3%）（P < .0001）。在對DS8201有反應(yīng)的患者中，16.1% 達(dá)到完全反應(yīng)，63.6% 達(dá)到部分反應(yīng)，16.9% 病情穩(wěn)定，1.1% 出現(xiàn)疾病進(jìn)展。調(diào)查組和對照組的疾病控制率分別為 96.6% 和 76.8%。

3. 馬吉妥昔單抗首次獲得CSCO指南推薦

·對于曲妥珠單抗（H）治療失敗的患者，III級推薦中新增馬吉妥昔單抗+化療方案（2B）

更新是基于SOPHIA和中國橋接研究結(jié)果，馬吉妥昔單抗組的中位PFS超過曲妥珠單抗達(dá)5.8個月，ORR達(dá)22％。

SOPHIA 是一項(xiàng)隨機(jī)、開放標(biāo)簽III期臨床研究（NCT02492711），旨在評估馬吉妥昔單抗聯(lián)合化療對比曲妥珠單抗聯(lián)合化療用于既往經(jīng)過抗HER2治療的HER2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的療效和安全性。所有入組的536例患者均曾接受過曲妥珠單抗治療，除一名患者外，所有

患者先前也接受過帕妥珠單抗治療，91％的患者曾接受過恩美曲妥珠單抗（T-DM1）治療。

入組的536例患者（中位年齡56歲，范圍27～86歲），按1∶1隨機(jī)分為2組，給予隨機(jī)分組前由研究者選擇的化療方案＋馬吉妥昔單抗（266例，每3周15mg/kg）或曲妥珠單抗（270例，每3周6mg/kg，首次8mg/kg）。

截至2018年10月10日，中位隨訪2.8個月，馬吉妥昔單抗與曲妥珠單抗相比結(jié)果顯示：馬吉妥昔單抗組的中位PFS為5.8個月（95％CI：5.5～7.0），曲妥珠對照組為4.9個月（95％CI：4.2～5.6）；馬吉妥昔單抗組ORR為22％（95％CI：17～27），中位DOR為6.1個月（95％CI：4.1～9.1），而曲妥珠對照組的ORR為16％（95％CI：12～20），中位DOR為6.0個月（95％CI：4.0～6.9）。

截至2019年9月10日，中位隨訪15.6個月，對270例死亡事件進(jìn)行第二次計(jì)劃中期分析，馬吉妥昔單抗與曲妥珠單抗相比結(jié)果顯示：

馬吉妥昔單抗組OS為21.6個月（95%CI：18.86～24.05），對照曲妥珠組OS為19.8個月（95%CI：17.54～22.28）；馬吉妥昔單抗組總死亡事件131例，對照曲妥珠組總死亡事件139例；總死亡風(fēng)險：減少11%。

4. TKI藥物中新增圖卡替尼

這是基于HER2 CLIMB研究結(jié)果。在一項(xiàng)關(guān)鍵的 HER2CLIMB 試驗(yàn)（NCT02614794）中評估了與安慰劑（均與曲妥珠單抗和卡培他濱聯(lián)合使用）相比，圖卡替尼對在任何情況下（新輔助、輔助和/或轉(zhuǎn)移性）進(jìn)展后的 HER2+ 轉(zhuǎn)移性乳腺癌的效果，這些患者都經(jīng)過曲妥珠單抗、帕妥珠單抗和 T-DM1 治療。在初步分析中（總研究人群隨訪中位數(shù)為14.0個月），圖卡替尼將總研究人群的死亡風(fēng)險降低34%，腦轉(zhuǎn)移患者的進(jìn)展或死亡風(fēng)險降低52%！

共612名既往在任何情況下接受曲妥珠單抗，帕妥珠單抗和T-DM1治療的HER2 +轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者參加了HER2CLIMB試驗(yàn)。所有患者按2：1被隨機(jī)分配接受圖卡替尼（300mg）或安慰劑，口服每日兩次，聯(lián)合曲妥珠單抗（6mg / kg靜脈注射，每21天一次，初始8mg / kg負(fù)荷劑量; 允許皮下給藥）和卡培他濱（1000mg / m2 口服，每日兩次，每21天周期的第1-14天）?；€時有腦轉(zhuǎn)移病史或存在腦轉(zhuǎn)移的患者，包括治療穩(wěn)定和活動性（進(jìn)行性和/或未治療）腦轉(zhuǎn)移的患者均符合入組條件。

OS的中位隨訪時間為29.6個月（與初步分析相比增加了15.6個月）。圖卡替尼組的OS中位持續(xù)時間為24.7個月（95%CI：21.6-28.9個月），而安慰劑組為19.2個月（95%CI：16.4-21.4個月）（死亡HR：0.73，95%CI：0.59-0.90，P = 0.004;圖 2A）。圖卡替尼組2年估計(jì)OS率為51%（95%CI：46%-56%），安慰劑組為40%（95%CI：33%-47%）。所有評估亞組的OS 及HR均有利于圖卡替尼組，并且與整體研究人群中的HR一致（圖3）?？紤]交叉的敏感性分析結(jié)果與ITT分析相似，估計(jì)的HR范圍為0.71至0.72。

圖卡替尼組的PFS中位持續(xù)時間為7.6個月（95%CI：6.9-8.3個月），而安慰劑組為4.9個月（95%CI：4.1-5.6個月）（疾病進(jìn)展或死亡HR：0.57，95%CI：0.47-0.70，P<0.00001; 圖2 b)。圖卡替尼組1年時估計(jì)PFS率為29%（95%CI：24%至34%），安慰劑組為14%（95%CI：9%至20%）。在使用圖卡替尼組合后，大多數(shù)患者（77%）繼續(xù)接受額外的抗癌治療。在這些患者中，86%接受了≥1個額外抗HER2方案，17%接受了≥1個額外激素或細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑治療，8%接受了≥1個額外程序性細(xì)胞死亡蛋白1/程序性死亡配體1抑制劑治療。在安慰劑組中，有相當(dāng)比例的患者(82%)在進(jìn)展后接受額外的抗癌治療。

5. 新增TKI治療失敗的分層

新增TKI治療失敗的分層，并在此分層的II級推薦中新增抗HER2 ADC藥物（如T-DM1、T-DXd等，2A），HP聯(lián)合其他化療（2A），另一類TKI+化療（2A），III級推薦中新增其他未使用的抗HER2靶向藥。

1. 走向精準(zhǔn)治療，新增靶向治療

·紫杉類治療失敗分層中，艾立布林由II級推薦調(diào)整為I級推薦，優(yōu)替德隆+卡培他濱由II級推薦調(diào)整為I級推薦，II級推薦中新增“戈沙妥珠單抗”（2A），III級推薦中新增奧拉帕利方案（2A），新增化療+PD-1抑制劑方案(2B)。

更新是基于ASCENT,OlympiAD,KEYNOTE-355研究結(jié)果。

ASCENT是一項(xiàng)全球性隨機(jī)III期試驗(yàn)，旨在比較戈沙妥珠單抗與單藥化療對復(fù)發(fā)或難治轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌患者的療效和安全性。研究入組了468例患者，主要終點(diǎn)為未腦轉(zhuǎn)移患者的無進(jìn)展生存期（PFS），次要終點(diǎn)包括總生存期（OS）、總緩解率（ORR）以及安全性。

結(jié)果發(fā)現(xiàn)，戈沙妥珠單抗與化療的中位PFS分別為5.6月和1.7月（HR=0.41；95% CI，0.32-0.52；PP<0.001），中位OS分別為12.1月和6.7個月（HR=0.48；95% CI，0.38-0.92；P<0.001 ），ORR分別為35%和5%。

OlympiAD是一項(xiàng)國際隨機(jī)多中心的III期臨床研究，旨在比較奧拉帕利與標(biāo)準(zhǔn)化療方案在具有BRCA1/2突變的HER2陰性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中的療效和耐受性。研究納入302例既往接受≤2線包括蒽環(huán)和紫杉類化療，BRCA 1/2突變HER2陰性晚期乳腺癌患者，主要終點(diǎn)為PFS。

結(jié)果顯示，奧拉帕利較化療可顯著延長PFS，兩組中位PFS7.0個月 vs. 4.2 個月（HR=0.58，P=0.0009）；客觀緩解率（ORR）分別為 60% vs. 29% ；完全緩解（CR）率分別為 9% vs. 2%；奧拉帕利組的不良反應(yīng)也相對更輕。

在3期試驗(yàn)KEYNOTE-355(NCT02819518)中，K藥聯(lián)合化療治療既往未治療的局部復(fù)發(fā)性不可手術(shù)或轉(zhuǎn)移性TNBC患者，其腫瘤表達(dá)PD-L1，聯(lián)合陽性評分(CPS)≥10，在CPS≥1人群中，治療組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本次報(bào)道了不同PD-L1表達(dá)情況下的PFS和OS結(jié)果。

共有847例患者按2：1隨機(jī)分至K藥+化療（白蛋白紫杉醇100mg/m2天1、8和15天；紫杉醇90mg/m2天1、8天15；或吉西他濱1000mg/m2+卡鉑AUC2天1和8每21天）或安慰劑+化療組最多35次，或直至進(jìn)展/無法忍受的毒性。

結(jié)果顯示，在 CPS 為 10 或更高的患者中，K藥和化療聯(lián)合治療的中位 OS 為 23.0 個月，而單獨(dú)化療為 16.1 個月（HR，0.73；95% CI，0.55-0.95 ；P = .0093）。K藥組的 18 個月 OS 率為 58.3%，而安慰劑/化療組為 44.7%;此外，在 CPS 至少為 10 的患者中，該組合引起的中位 PFS 為 9.7 個月,而安慰劑組為 5.6 個月（HR，0.66；95% CI，0.50-0.88）。K藥組的 12 個月 PFS 率為 39.1%，安慰劑組為 23.0%。且隨著CPS表達(dá)的提高，OS獲益逐漸明顯。

2. 白蛋白紫杉醇+PD-L1方案登下歷史舞臺

·紫杉類治療敏感分層中，I級推薦去除GP方案，II級推薦中去除白蛋白紫杉醇+PD-L1方案。

更新是基于PD-L1適應(yīng)癥的撤回。基于IMpassion031的研究結(jié)果，58% (95% CI, 50%-65%) 的患者在接受T藥治療方案后出現(xiàn)病理完全緩解 (pCR)，而單獨(dú)接受化療的患者為 41% (95% CI, 34%-49%) （95% CI，6%-27%；單方面P = .0044）。在具有 PD-L1 陽性的患者亞組中，研究組和對照組的PCR率分別為 69%（95% CI，57%-79%）和 49%（95% CI，38%-61%）。安全性數(shù)據(jù)與既往研究結(jié)果一致，未發(fā)現(xiàn)新的安全性信號。

由于不同的研究設(shè)計(jì)以及不同的研究結(jié)果，PD-1抑制劑 及PD-L1抑制劑在三陰性晚期乳腺癌的治療領(lǐng)域出現(xiàn)了兩種不同的結(jié)局，目前國內(nèi)有眾多三陰性晚期乳腺癌的免疫治療研究正在進(jìn)行，隨著一系列循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的出現(xiàn)以及藥物可及性的提高，可以預(yù)期在不久的將來免疫治療會寫入CSCO BC指南的I級推薦。