作者：許柯

隨著新冠疫情的反復(fù)，對于新冠疫苗的討論又熱烈了起來，這也將疫苗這一行業(yè)推向公眾的視線中來。

對于癌癥的治療專家們從未停止探索，一直在找尋更多更有效的途徑，而疫苗可能就是一條癌癥治療的新路徑。之前古巴的非小細胞肺癌疫苗引發(fā)了一定的關(guān)注，而近日又有研究表明新型肺癌疫苗不僅能夠?qū)Ψ伟┻M行治療還可破解PD-1的耐藥。疫苗真的能成為肺癌治療的新救星嗎？

2020年4月1日，法國制藥公司OSE Immunotherapeutics宣布，腫瘤疫苗Tedopi（OSE-2101）在非小細胞肺癌的III期臨床試驗中取得成功！該臨床試驗的結(jié)果為：既往接受過PD-1/PD-L1免疫治療失敗的患者，接受腫瘤疫苗Tedopi治療后，與化療相比，12個月生存率提高10％，1年生存率達到46%，超過了預(yù)設(shè)的25%指標。

與直接殺死癌細胞等快速分裂細胞的化療和放療不同，治療型抗癌疫苗通過誘導(dǎo)自身免疫反應(yīng)而發(fā)揮作用?？拱┮呙缤ǔＳ砂┘毎?、部分細胞成分或純抗原（癌細胞上的某些蛋白質(zhì)）組成，注射到體內(nèi)后，這些分子就充當抗原，通過病毒或細菌連接到T細胞上，訓(xùn)練免疫系統(tǒng)，將“隱形”癌細胞識別為攻擊目標。

Tedopi新表位疫苗作用靶點

圖片來源：OSE Immunotherapeutics公司官網(wǎng)

Tedopi通過從5種與腫瘤相關(guān)的抗原中選擇10個最佳的抗原決定簇，使用靶向方法來對抗腫瘤異質(zhì)性。可以更好的刺激T淋巴細胞識別和攻擊癌細胞，從而達到治療癌癥的作用。

Tedopi新表位疫苗的配方

圖片來源：OSE Immunotherapeutics公司官網(wǎng)

試驗共納入了99名IIIB期或轉(zhuǎn)移IV期的HLA-A2陽性NSCLC患者，這些患者全部是經(jīng)過檢查點抑制劑失敗后，需要二或三線治療的患者。

HLA(human leukocyte antigen ，人類白細胞抗原)是人類的主要組織相容性復(fù)合體（MHC）的表達產(chǎn)物。HLA-A2是癌癥患者最常見的MHC等位基因，已發(fā)現(xiàn)許多與該等位基因相關(guān)的腫瘤特異性多肽。

我國是HLA-A2的高陽性地區(qū)，約50%左右的人表達HLA-A2抗原

HLA-A、B、C抗原可用血清學(xué)（流式細胞術(shù)）方法鑒定，故又稱SD抗原，常采用微量淋巴細胞毒性試驗，又稱補體依賴細胞毒試驗（CDC）。

隨著分子診斷技術(shù)的發(fā)展，基于DNA序列的分型方法已經(jīng)取代了過去血清學(xué)分型的方法?；贒NA序列的分型方法包括序列特異性引物（SSP）,序列特異性寡核苷酸（SSO）,基于測序法分型（SBT）和下一代測序（NGS）,而其中SBT的方法是世界衛(wèi)生組織（WHO）推薦HLA分型方法的“金標準"。各種分型方法的比較見上表。在造血干細胞移植治療要求高分辨率與NGS尚未成熟的條件下,SBT法HLA分型是臨床上的最佳選擇。

Tedopi試驗將述患者按照2:1隨機分為Tedopi疫苗治療組或化療組（培美曲塞或多西他賽）。分別接受1ml Tedopi，皮下注射，每3周一次為一個周期，進行6個周期后，之后每8周一次，最后每12周一次；給予多西他賽75mg/m2或培美曲塞500 mg/m2，每3周一次。

2019年美國癌癥研究協(xié)會(ACCR)年會上發(fā)表了來自Atlante-1的早期發(fā)現(xiàn)。當時，18名患者登記并接受了持續(xù)4.9個月至12個月以上的OSE-2101治療。1例患者治療后出現(xiàn)疾病緩解，2例患者疾病穩(wěn)定。此外，安全狀況在可控范圍內(nèi)，僅有1名納入分析的患者因毒性而退出。

在此前II期臨床試驗中，入組了64名HLA-A2 陽性的NSCLC患者：鉑類化療（92%）和靶向治療（34%）失??；67%為IV期非小細胞肺癌；66%的患者接受三線全身治療。接受Tedopi治療的晚期非小細胞肺癌患者的中位總生存期（OS）達到17.3個月，并具有可控的安全性。

Tedopi在III期臨床試驗成功提高生存率。在最新公布的這項在全球多中心進行的名為Atalante 1的III期臨床試驗中，納入了99名IIIB期或轉(zhuǎn)移IV期的HLA-A2陽性患者，這些患者全部是經(jīng)過檢查點抑制劑失敗后，需要第二或第三線治療的患者，2:1隨機分為Tedopi疫苗治療組或化療組（培美曲塞或多西他賽）。

結(jié)果顯示， 在Tedopi組的63例既往接受過PD-1/PD-L1免疫治療失敗的患者中，29例患者至少存活12個月，12個月生存率為46%，高于預(yù)先規(guī)定的25%。觀察到的46%的存活率也高于方案中的替代效果假說假設(shè)的40%的存活率。在化療控制組中，36例患者中有13例患者至少存活12個月，相當于12個月生存率為36%。

使用Tedopi疫苗作為免疫抑制劑無效或耐藥后的二、三線治療手段，可能具有長期的臨床獲益。

Tedopi為晚期及PD-1治療耐藥后的晚期非小細胞肺癌患者提供了新的選擇和希望！但要注意的是，Tedopi只能針對HLA-A2陽性患者（約占45%）。

目前Tedopi 已獲得專利保護，美國FDA已授予其HLA-A2陽性NSCLC孤兒藥地位。

1. 針對性強

肺癌疫苗使免疫系統(tǒng)特異性的攻擊具有一種或多種特定抗原的癌細胞。

2. 副作用小

與放療、化療相比，肺癌疫苗的副作用很小，沒有明顯的副反應(yīng)。

3. 長久起效

由于免疫系統(tǒng)內(nèi)擁有記憶細胞，可幫助疫苗接種后產(chǎn)生持續(xù)的抗體，從而持續(xù)殺傷癌細胞。

肺癌疫苗是近年來興起的一種全新的免疫療法。它以適用人群較廣、副作用較小、治療效果穩(wěn)定等優(yōu)點開始慢慢被大家所認識。目前除了古巴生產(chǎn)的Cimavax-egf和Vaxira已通過審批并在臨床中使用，其他肺癌疫苗尚在研發(fā)階段，肺癌疫苗整體還處在起步階段。

在未來會有更多有關(guān)肺癌疫苗的研究被公布，F(xiàn)DA已審批通過Cimavax-egf在美國進行研發(fā)測試，同時還將Cimavax-egf與PD-1聯(lián)合使用治療晚期肺癌進行測試。肺癌疫苗未來將會更多地和其他免疫治療手段聯(lián)合使用，達到長期穩(wěn)定的治療效果。

希望隨著研究的不斷深入，我們的患者可以實現(xiàn)“一針治肺癌”的美好愿望。