公元581年二月，北周靜帝禪讓于丞相楊堅，北周覆亡。隋文帝楊堅定國號為“隋”，定都大興城（今陜西省西安市）。

隋朝建立后，隋文帝本打算首先消滅陳朝，實現(xiàn)天下一統(tǒng)，怎奈突厥執(zhí)意大舉入侵，只好轉變策略，不得不將突厥作為首要的打擊目標。此時，長孫晟因威服突厥貴人、熟知突厥內情而應時崛起，向隋文帝提出“遠交近攻、離強合弱”的策略。隋文帝開皇元年至四年的4年內兩次大戰(zhàn)突厥，粉碎了突厥的進攻，還直接導致了突厥的分裂。沙缽略可汗在隋朝的幫助下才得以立足，最后向隋求和稱藩，盛贊隋文帝“天無二日，土無二王，大隋皇帝，真皇帝也”，以示臣服。啟民可汗甚至自稱是給隋朝“典牛馬”的臣子，親自跑到大興城（長安）跪拜隋煬帝?？芍^是大辱國格，一直到始畢可汗時期才得以復興。也就是在沙缽略臣服隋朝后，西邊的阿波和達頭，就開始對突厥汗廷視若無睹，自己稱汗了，也就是說，突厥真正分裂為東突厥和西突厥了。

其中，統(tǒng)治咄陸（阿爾泰山周圍及新疆東部）的，是阿波可汗后裔，源出于阿史那土門（突厥汗國開創(chuàng)者、伊利可汗）一系。統(tǒng)治弩失畢（新疆西部及中亞）的，是達頭可汗后裔。源出于阿史那室點密（阿史那土門的弟弟、金山葉護、后升任西面小可汗）一系。這兩系本來并非一個政權，而是互相結盟，各有野心。

在全突厥的大可汗沙缽略可汗，大舉入侵隋朝遭到慘敗不得不臣服隋朝后，首先是阿波可汗宣布沙缽略喪權辱國，于是自立為大可汗，率軍殺入蒙古高原君臨漠北，這時候達頭可汗則是選擇與阿波結盟。而阿波可汗雖然是在漠北自立，但基本可以認為他是西突厥的第一任大汗。結果沙缽略可汗的兒子莫何可汗，選擇與隋朝結盟，以臣屬的名義請求隋朝援助，然后和隋軍聯(lián)手，殺敗了阿波可汗，阿波可汗被抓到了隋朝都城大興城（長安）養(yǎng)老。

阿波被抓后，阿波可汗的殘部依附達頭可汗，然后達頭可汗做了西突厥第二任大汗，也一度攻入蒙古高原。依附隋朝的東突厥新可汗都藍可汗被部下殺死，隋朝又扶持啟民可汗。達頭可汗因為殘暴，死于鐵勒人的叛亂中。達頭可汗死后，達頭一系的首領，在經過漫長的空白期后，最終傳入射匱可汗（大概是達頭的孫子輩）之手。在射匱可汗統(tǒng)治期間，中亞的石國（塔什干）國王、安國（布哈拉）國王，本來都已經被突厥人篡奪王統(tǒng)，但都被射匱可汗廢黜后換過人。大概是兩個國王本是泥撅處羅可汗一系，射匱可汗上臺后，清洗了他們。鐵勒汗國也被射匱可汗殘酷鎮(zhèn)壓，參與鐵勒汗國的契苾、薛延陀二部被射匱可汗流放。射匱可汗本是達頭一系，即室點密后裔。長期居住在新疆西部和中亞，對在漠北郁督軍山稱汗已經沒有多大執(zhí)念，于是開始向西開拓，汗廷也遷往了新疆西部的龜茲（庫車）附近，求龜茲國王（此時的龜茲國是西突厥臣屬）的心理陰影……射匱可汗死后，弟弟統(tǒng)葉護可汗繼位。統(tǒng)葉護可汗遷汗廷于中亞千泉（今吉爾吉斯山脈），西征波斯，在里海北岸設立可薩葉護，在阿富汗設立吐火羅葉護，波斯帝國甚至給西突厥稱臣納貢，西突厥的疆域到了鼎盛期。他授予西域諸國之王“頡利發(fā)”稱號，給每國派吐屯一人進行監(jiān)督，征收貢賦。

楊堅稱帝后，吐谷渾也一度趁火打劫，進攻涼州（今甘肅武威）。隋文帝命元諧反擊，元諧不負厚望，在青海湖畔大敗吐谷渾，把他們徹底打怕了。鑒于西部邊疆時不時受到吐谷渾的騷擾，隋文帝采納賀婁子干的建議，廢除邊遠地區(qū)的屯田，百姓筑堡聚居，一邊務農，一邊備戰(zhàn)。吐谷渾人不甘心，趁著隋朝大軍與突厥開戰(zhàn)的機會，打算渾水摸魚，被隋朝將領打退。

大業(yè)三年(公元607年)、四年，隋將宇文述在曼頭城(今青海興海北)大敗吐谷渾，殺其眾3000余人，乘勝又攻占了赤水城(興海東南)，俘虜其王公、將軍200人，部落前來歸降者有10余萬口，其伏允可汗南奔雪山(今青海鄂陵湖南)。這一仗，隋朝幾乎將吐谷渾的主力全部消滅。

在這樣的形勢下，楊堅的繼任者隋煬帝楊廣又起了經營西域的心思，決定西巡。前期西域被西突厥、吐谷渾控制，商路不暢，隋煬帝自認不比漢武帝差，他將通過軍事、外交等手段，對西域進行有系統(tǒng)的經略。正是在他的手中，絲路重現(xiàn)輝煌。