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每年的4月是國際食管癌關注月，而4月15日-21日更是全國腫瘤防治宣傳周，4月17日又是世界腫瘤日，由此可見國內外對腫瘤的預防和治療頗為重視。今天無癌家園要講的主題就是關于食管癌的治療及預防。 去年12月12日，著名導演、演員涂們因食管癌逝世，享年61歲。他的代表作包括電影《老獸》、《悲情布魯斯》等。2017 年，他憑借電影《老獸》中的精彩表現(xiàn)，獲得金馬獎最佳男主角。  著名導演、演員涂們 沒過幾個月的時間，2022年3月25日，年僅57歲的日本知名導演青山真治也因食管癌去世，其代表作《人造天堂》《沙漠中的月亮》曾兩次入圍戛納電影節(jié)主競賽單元。而在此之前2月28日，63歲的日本知名聲優(yōu)井上倫宏也是因食管癌去世，據(jù)悉他曾參與過《名偵探柯南》《反叛的魯路修》等多部知名動漫的配音工作。 大家在惋惜天妒英才之余，可能會驚訝于食管癌惡化速度之快。的確，面對中晚期食管癌，癌友們可能會有束手無策之時，也會疑惑目前有哪些新藥物（靶向、免疫等藥）、新療法（細胞免疫、質子治療等）能夠顯著延長生存期，帶來更多的臨床獲益？今天無癌家園小編就給大家梳理下，以供各位參考。 晚期食管癌預后較差，延長生存期迫在眉睫 中國是“民以食為天”的國家，飲食文化歷史悠久，珍饈美味數(shù)不勝數(shù)。再加上中國人喜食燙食、腌制食品及高油高鹽的食物，均容易誘導食管癌的發(fā)生。  圖源攝圖網(wǎng) 中國每年的食管癌新發(fā)和死亡患者數(shù)，占全球發(fā)病和死亡的一半，是名副其實的食管癌大國。而且在癌癥的組織學類型上，中國患者也與歐美有著巨大的差異，90%以上的食管癌患者為鱗癌，而歐美國家鱗癌患者的比例只有50%左右。 通常情況下，患者在初次確診時，多已為晚期或伴有遠處轉移，患者的主要治療手段多為化療。但化療治療的有效率可達40%~60%，但一線治療失敗后的中位生存期僅為5~10個月，5年生存率處于5%的水平停滯不前，臨床上迫切地需要新藥物和新治療方案的出現(xiàn)。
近年來，靶向治療和免疫治療迅速崛起，尤其以單克隆抗體/免疫檢查點抑制劑（PD-1/PD-L1、CTLA-4等）抑制劑為代表的免疫治療的成功，為食管癌的治療突破帶來了新的契機。 又一知名導演因食管癌病逝！警惕！哪些新藥物新療法能夠延長生存期？免疫檢查點抑制劑 01 K藥打響第一炮，預示食管癌正式進入免疫時代 2019年7月，美國FDA批準了Keytruda（pembrolizumab，K藥，派姆單抗，帕博利珠單抗）用于食管癌的治療，具體適應癥是PD-L1陽性的復發(fā)性局部晚期或轉移性食管鱗狀細胞癌。這讓食管癌治療50年來第一次看到了新藥帶來的曙光。
該獲批是基于KEYNOTE-181試驗，這是一項全球的大型臨床研究，是全球第一個在食管癌治療中頭對頭對比較免疫治療與標準化療的Ⅲ期隨機對照研究，成功打破了近50年食管癌治療的僵局，證明在食管癌治療中，K藥單藥治療比化療更有效。 該臨床研究納入了628例患者（復發(fā)性局部晚期或轉移性食管或食管胃交界癌的患者），其中包括123例中國患者。 派姆單抗組和化療組的總生存期分別為8.4個月和5.6個月，延長了2.8個月的生存時間，疾病死亡風險減少45％；一年生存率分別為36.3％和16.7％，增加了兩倍多。 2021年3月22日，F(xiàn)DA再次批準派姆單抗聯(lián)合鉑和氟嘧啶基礎化療用于治療不可手術切除或根治性放療的轉移性或局部進展的食管及胃食管交界處癌（GEJ）。這些患者不適于接受手術切除治療或確定性化學放射治療。這是首個獲得FDA批準用于一線治療這一群體的抗PD-1免疫組合療法，代表食管癌一線治療方面近30年來的重大突破。 KEYNOTE-590試驗III期研究結果 1. 所有研究對象：派姆單抗聯(lián)合化療 vs 單純化療：中位無進展生存期（6.3個月 vs 5.8個月）； 2. 腫瘤細胞表達 pd-L1(CPS≥ 10)的患者：派姆單抗聯(lián)合化療 vs 單純化療：總生存期（13.5個月 vs 9.4個月）； 3.相較于化療將死亡風險降低27%，疾病進展或死亡風險降低35%，且無論患者組織學如何都能獲益。 4.這些數(shù)據(jù)可適用于全球范圍內的患者， 而且在亞洲患者中觀察到了更大的生存獲益（死亡風險降低36%）。 緊隨其后，2021年9月3日，中國國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）公示顯示，派姆單抗+化療一線治療晚期食管或胃食管結合部癌的適應癥已在中國獲批。據(jù)資料顯示，這是派姆單抗在中國獲批的第8項適應癥，用于食管癌一線治療。K藥成為首個也是目前唯一一個在國內獲批一線治療食管癌全人群的PD-1單抗。 【無癌家園PD-1相關臨床試驗招募】 【針對實體瘤】 目前有關于派姆單抗（帕博利珠單抗）針對實體瘤的相關臨床試驗正在研究中，若想?yún)⒓拥幕颊呖梢宰稍?/span>無癌家園醫(yī)學部（400-626-9916）了解詳細入排標準。 【部分納入標準】 晚期dMMR/MSI-H實體瘤；除結直腸外，無線數(shù)要求； 【部分排除標準】 接受過免疫治療的（抗PD-1、抗PD-L1、抗PD-L2或任何其他免疫調節(jié)mAb） 02 FDA首批！O藥強勢出圈，死亡風險降低23%！ 2020年6月11日，百時美施貴寶宣布，納武利尤單抗（Nivolumab，商品名：Opdivo，中文商品名：歐狄沃）獲美國食品和藥品管理局（FDA）授予優(yōu)先審評資格，加速批準既往氟尿嘧啶和鉑類藥物化療后不可切除的晚期、復發(fā)性或轉移性食管鱗狀細胞癌（ESCC）患者的治療。 值得特別強調的是，Opdivo是被批準用于上述ESCC患者群體、無論PD-L1表達水平如何的第一個腫瘤免疫療法。 研究結果顯示，與化療組相比，Opdivo治療組中位生存期顯著改善、死亡風險降低23%（HR=0.77）、中位生存期OS延長2.5個月（10.9個月 vs 8.4個月）。
Opdivo治療組12個月和18個月生存率（OS率）分別為47%和31%、化療組分別為34%和21%。無論腫瘤PD-L1表達水平如何，均觀察到Opdivo對生存益處。
2021年9月29日，F(xiàn)DA 正式受理納武利尤單抗+伊匹木單抗和納武單抗+化療藥物用于不可切除的晚期、復發(fā)或轉移性食管鱗狀細胞癌的成人患者一線治療適應癥的申請。 2022年4月5日，歐盟委員會批準納武單抗聯(lián)合伊匹木單抗（即“O+Y”雙免疫療法），用于一線治療PD-L1表達≥1%的不可切除的晚期、復發(fā)或轉移性食管鱗狀細胞癌成年患者。 同天，歐盟委員會還批準了O藥+化療（氟嘧啶和鉑）聯(lián)合療法用于治療腫瘤細胞 PD-L1表達為1%或更高的不可切除的晚期、復發(fā)或轉移性食管鱗狀細胞癌成人患者的一線治療！ CheckMate-648 試驗臨床研究結果 1.在PD-L1 ≥1%的患者中，O+Y組 vs 化療組：中位總生存期分別為13.7個月 vs 9.1個月；1年生存率分別為57% vs 37%；O+Y組相較于單純化療的死亡風險降低36%（HR 0.64）。 2. 在全隨機人群中，O+Y組 vs 化療組：中位總生存期分別為12.8個月 vs 10.7個月；客觀緩解率分別為35.4% vs 19.7%，同比增長了近2倍；1年生存率分別為54% vs 44%；O+Y組相較于單純化療的死亡風險降低22%（HR 0.78）。 3.在全隨機人群中，O+化療組 vs 化療組：中位總生存期分別為13.2個月 vs 10.7個月；12個月無進展生存率分別為24% vs 16%；客觀緩解率分別為47% vs 27%。 03 總緩解率翻3倍，卡瑞利珠單抗有望開啟長生存之路 2020年6月19日，據(jù)國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）官網(wǎng)顯示，卡瑞利珠單抗（商品名：艾瑞卡）新適應癥獲批！而且還是一次性獲批兩個適應癥（相關受理號為CXSS1900034、35）：
卡瑞利珠單抗（Camrelizumab）是我國恒瑞醫(yī)藥自主研發(fā)的PD-1單抗隆抗體，且具有自主知識產權。在2019年早已在中國上市，此前有兩種獲批適應癥：復發(fā)/難治性霍奇金淋巴瘤和晚期肝細胞癌。
截止目前，算上本次斬獲的2個新適應癥，共計4個適應癥，覆蓋4個癌種。 靶向藥物 2018年11月26日，整個醫(yī)療界和癌友圈都為一款FDA新批準上市的抗癌藥物沸騰，這就是全球首個不區(qū)分腫瘤來源用于初始治療的靶向藥--Vitrakvi ?（拉羅替尼，larotrectinib，下文統(tǒng)稱拉羅替尼），用于成人和小兒具有神經(jīng)營養(yǎng)受體酪氨酸激酶（NTRK）基因融合的實體瘤治療。 01 在NTRK基因擴增食管癌中，拉羅替尼具有抗腫瘤活性 今天小編跟各位癌友分享一則2020年4月份刊登在《The Oncologist》雜志上的NTRK基因擴增食管癌臨床案例，以供大家參考。
此名患者是一位71歲的男性，2018年12月感到吞咽障礙、伴有咳嗽、呼吸困難等癥狀，3個月內體重減輕20公斤，身體狀況不佳，ECOG體力狀況評分為3分（生活僅能部分自理，日間一半以上時間臥床或坐輪椅）?；颊邲]有酗酒、吸煙史，也未得過腫瘤，食管胃十二指腸鏡檢查顯示在食管中斷有狹窄性食管癌，CT顯示雙側肺轉移，超聲檢查和CT顯示多發(fā)性肝轉移。食管腫瘤活檢和經(jīng)超聲檢查控制肝活檢診斷確認。 經(jīng)過FoundationOne CDx測試等常規(guī)組織學檢查，確定患者為轉移性鱗狀細胞食管癌。測序結果中顯示腫瘤組織中含有NTRK1基因突變，遂從2019年2月4日開始服用拉羅替尼治療，患者接受2×100毫克的標準劑量，治療期間未發(fā)生副作用。  患者常規(guī)組織學檢查測序結果 患者治療前于2019年1月4日完成螺旋CT掃描，起初顯示出多處肺和肝轉移。在治療后評估ECOG體力狀況評分為1，并且體重增加9公斤，能夠離開醫(yī)院且生活自理。2019年4月17日進行的隨訪活檢檢查（食管胃十二指腸鏡檢查）證實了患者的食管再無腫瘤。  患者食管支架治療前用拉羅替尼及治療后6周食管胃十二指腸鏡檢查結果 除了拉羅替尼外，目前全球對于NTRK藥物的研發(fā)正在如火如荼地進行中，給更多患者帶來新希望！無癌家園醫(yī)學部（400-626-9916）特地為各位癌友們整理了目前正在招募的NTRK抑制劑的信息，希望給各位急于尋醫(yī)問藥的患者更多的治療選擇！ 相關文章：當所有治療方案都用盡，晚期惡性腫瘤患者該何去何從？新藥新技術度過難關！
無癌家園建議食管癌患者： 1、至少接受與食管癌相關的十幾個基因的檢測。 2、最好一次性接受癌癥全基因檢測（幾百個相關基因），這樣能夠獲得更多與治療相關的藥物信息和臨床試驗信息。 目前用于治療食管癌的靶向治療重要靶點包括： Her2、EGFR、PDL 1 、MSI-H、HPV和EBV等 考慮經(jīng)濟因素的患者可以重點檢測指南推薦的靶點。但是隨著基因檢測技術的進步和成本的下降，國際醫(yī)學專家更加強調食管癌患者做更多的基因檢測，最好一次性做癌癥全基因檢測幫助食管癌患者獲得更全面的治療信息。 CAR-T療法 CAR-T療法就是嵌合抗原受體T細胞免疫療法，是一種治療腫瘤的新型精準靶向療法。通過基因工程技術將T細胞激活，并裝上定位導航裝置CAR（腫瘤嵌合抗原受體），將T細胞這個普通“戰(zhàn)士”改造成“超級戰(zhàn)士”，即CAR-T細胞，專門識別體內腫瘤細胞，并高效殺滅腫瘤細胞，從而達到治療惡性腫瘤的目的。 目前，隨著2021年阿基侖賽注射液、瑞基奧侖賽注射液先后在中國獲批上市，2022年西達基奧侖賽被美國FDA獲批上市，癌癥治療領域火速掀起一陣“CAR-T熱”。的確，CAR-T技術在多種血液腫瘤，如白血病、淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤中，表現(xiàn)出不俗的療效，讓許多瀕臨絕境、無藥可治的血癌患者，一大半都獲得了良好的療效。 雖然，CAR-T療法在實體腫瘤方面如肝癌、胃癌、胰腺癌等消化系統(tǒng)腫瘤中也取得了一定的療效，但是少之又少，這主要是礙于靶點選擇困難、CAR-T細胞進入腫瘤組織困難、CAR-T細胞進入腫瘤組織后容易被其他免疫抑制性的分子或細胞所阻擋無法發(fā)揮作用等。 但國內外的學者針對CAR-T進行了多種改造，不斷地發(fā)現(xiàn)新靶點，以用于治療多種實體腫瘤。 目前已經(jīng)有利用以EpCAM、HER2為靶點的CAR-T治療食管癌的臨床研究正在開展。 目前，無癌家園有多款血液腫瘤及實體瘤的CAR-T臨床試驗正在進行招募，有意向者可咨詢無癌家園醫(yī)學部（400-626-9916）具體評估病情！
腫瘤浸潤淋巴細胞（TILs）治療 TILs療法，簡單點講就是將手術切除的腫瘤組織中的淋巴細胞分離純化，挑選出其中能特異性抗癌的淋巴細胞，擴增活化后回輸。這類療法擁有30多年的歷史，最早用于惡性黑色素瘤，近年來在宮頸癌、肺癌等多種實體瘤中都給出了不俗的數(shù)據(jù)。 01 首個實體瘤細胞免疫療法獲FDA突破性療法稱號 2019年6月，F(xiàn)DA批準腫瘤浸潤淋巴細胞(TIL)治療方法LN-145為突破性的治療指定，這是用于實體瘤的細胞免疫療法首次獲此殊榮，相信距離上市也僅是時間問題，一旦FDA批準，這將是首款用于實體瘤的細胞免疫療法，將給癌癥患者帶來巨大的生存獲益。 02 疾病控制率80.3%，隨訪時間延長至28.1個月，TILs療法有望上市！ 就在剛剛落下帷幕的2021年AACR會議上報道了自體腫瘤浸潤淋巴細胞在經(jīng)預處理的晚期黑色素瘤中能夠產生持久的反應，即基于TILs細胞的創(chuàng)新型療法LN-144(Lifileucel）表現(xiàn)出積極的客觀緩解率，對晚期黑素瘤患者進行了28.1個月的隨訪后，其中位反應持續(xù)時間尚未達到。此結果一經(jīng)發(fā)出，再次引起轟動！ 目前無癌家園有一款TILs免疫細胞臨床試驗正在招募中，主要治療惡性實體腫瘤（包括肺癌、食道癌、卵巢癌、宮頸癌、乳腺癌、膽道癌）等癌種。 若想?yún)⒓诱堊稍?span style="background-color:rgb(242,248,255);color:rgb(217,33,66);letter-spacing:1.5px;">無癌家園醫(yī)學部（400-626-9916），詳細評估病情。 日本食管癌手術治療經(jīng)驗豐富，處于國際領先水平 癌研有明病院的食道癌外科，負責人是渡邊雅之醫(yī)生，該醫(yī)生也是醫(yī)院的副院長，同時兼任著消化器外科部長和食道癌外科部長，可見病院對食道外科的重視。食道癌領域，很多國內診斷為無法手術的上段食道癌患者，也有在有明成功手術的經(jīng)歷。 食道癌手術的難度之一是體現(xiàn)在淋巴結的清掃，食道因為其特殊的功能和構造，周邊的密布淋巴結，這也是食道癌容易出現(xiàn)淋巴結轉移的原因之一，因此，手術在切除時需要做到淋巴結的充分清掃，以降低患者的復發(fā)風險。
而對于早期的食道癌患者，會考慮采取內視鏡手術的形式進行治療，而ESD手術等內視鏡手術，在癌研有明的食道外科、胃癌、大腸癌方面都已經(jīng)擁有多年的治療經(jīng)驗，幾位不同科室的醫(yī)生都是該領域的佼佼者。 此外，關于食道癌術后并發(fā)癥的發(fā)生，癌研有明病院的食道癌外科，擁有專門針對食道癌術后并發(fā)癥的控制團隊和流程，通過科學有效的管理，將患者術后并發(fā)癥的幾率降低到最小。 除此之外，癌研有明病院在胃癌、大腸癌、肝膽胰外科等消化道腫瘤的手術量常年排名日本第一，并且極高的五年生存率遠超日本其他醫(yī)院。 相關文章：日本治療食管癌、胃癌、結直腸癌等消化道腫瘤有哪些優(yōu)勢？這篇文章告訴你答案！ 對于有海外就醫(yī)需求的患者，如果所屬疾病屬于該院適合的領域，可以先預約遠程會診咨詢是否適合，如果確認適合接收患者治療的話，即便在疫情期間，也可以通過申請日本醫(yī)療簽證的形式赴日進行治療。如果有其他希望了解的內容，也可以直接咨詢無癌家園醫(yī)學部（400-626-9916）。 質子治療 食管癌的治療方法主要包括手術、放療和化療,其中放療是最重要的方法之一。但是由于食道特殊距離心臟和肺部太近，傳統(tǒng)X射線輻射會增加短期和長期副作用，而且后續(xù)研究顯示這些多余的放射劑量會嚴重影響患者的預后，從而增加患上心臟病或肺部疾病的風險。因此，質子治療可能是治療晚期食道癌患者的絕佳選擇。 由于質子射線擁有獨特的布拉格效應，可以確保射線治療劑量盡可能集中到腫瘤病灶區(qū)域。同時最大程度地降低對心臟和肺部的風險。質子治療提供了無與倫比的精確度：它到達腫瘤部位并停止，以更高的劑量靶向腫瘤并增加治療成功的可能性。 01 實錘！選擇質子治療毒副作用最小 談到食管癌質子放療治療的前瞻性臨床研究，就不得不提2019年第61屆美國放射腫瘤學會（ASTRO）年會上，美國MD安德森癌癥中心的研究者匯報了這項比較食管癌質子放療對比光子放療的隨機對照臨床ⅡB期研究。 此試驗共納入2012年4月~2019年11月共計145例局部晚期食管癌患者，中位隨訪時間為44.1個月。質子放療組（73例）較光子放療組（72例）顯著降低總的毒性反應（IMRT 39.9 vs PBT 17.4 ）。在嚴重毒性反應方面，IMRT組有3例5級毒性反應，而PBT組無5級毒性反應發(fā)生。另外，質子放療組和光子放療組的PFS無統(tǒng)計學差異（中位PFS 28.5個月 vs 18.1個月）。而兩組的總生存及生活質量評分均無統(tǒng)計學差異。 這項臨床試驗研究充分證實了質子放療較常規(guī)光子放療可顯著降低局部晚期食管癌患者的毒性反應，而兩組患者的總生存和無疾病進展生存期均與光子放療相似。 02 再添實錘！質子治療食管癌的劑量優(yōu)勢 多項研究發(fā)現(xiàn)心臟和肺等器官受照與毒性作用及術后并發(fā)癥的發(fā)生密切相關。據(jù)《胃腸腫瘤學》雜志刊登的一篇關于各項放療技術治療食管癌患者的劑量優(yōu)勢的文章顯示，與3D適形放療(3DCRT)相比，IMRT改善了器官的劑量分布；治療計劃和劑量學的比較研究進一步顯示，與3DCRT和IMRT相比，質子治療可顯著降低心臟和肺的照射劑量。質子治療可最大程度地保護心臟前部組織，減少心臟的照射劑量，具有明顯的臨床優(yōu)勢。 （想了解質子治療請咨詢無癌家園醫(yī)學部400-626-9916）  圖為質子治療與IMRT治療食管癌的劑量學比較，左為質子治療，右為調強放療 （注：Dmax，最大點劑量；Vx，體積乘以Gy的x劑量；MLD，平均肺部劑量；MHD，平均心臟劑量；MLivD，平均肝臟劑量；MKD，平均腎臟劑量） 除了上述臨床研究的療效外，新版美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡（NCCN）最新版指南將質子治療作為頭頸部腫瘤治療食管癌的標準治療方法之一。指南中指出，患者若在治療中需要減少危及心臟、肺部等重要器官的劑量，但3D技術又無法實現(xiàn)時，可以選擇適型調強放射治療或質子治療。 小編認為，隨著醫(yī)療技術的日益更新，對于無法進行手術、不耐受化療和放療、沒有其他治療選擇的患者，質子治療將會給更多的實體瘤患者帶來希望，由于其毒副作用較小、劑量最佳等優(yōu)勢，質子治療將會備受關注，我們共同期待質子治療能夠使越來越多的癌癥患者受益。 小編有話說 食管鱗癌的病因特別復雜，為進一步提升其治療的效果，需要以“組合拳”，即免疫腫瘤藥物聯(lián)合放療、化療和其他免疫腫瘤藥物等是目前臨床研究的重點和熱點。 此外，無癌家園告誡各位癌友們，在如何選擇最佳治療方案和用藥上應該求助于國內外權威專家，這樣才能少走彎路，從而得到最大的臨床獲益。
權威專家推薦 胃腸道腫瘤專家
Jeffrey A. Meyerhardt博士 職稱：內科副教授（哈佛醫(yī)學院），主任醫(yī)師 職務：胃腸道腫瘤中心臨床主任，臨床研究室副總監(jiān) 本文為無癌家園原創(chuàng)，轉載需授權 |
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