34.《決奈達(dá)隆臨床應(yīng)用的中國專家建議》（2021）要點(diǎn)

昵稱37972403 2022-03-31

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《決奈達(dá)隆臨床應(yīng)用的中國專家建議》（2021）要點(diǎn)

心房顫動（房顫）是最常見的心律失常，隨著人口的老齡化，房顫的患病率逐年增加。我國35歲以上居民房顫患病率為0.6%～0.7%。房顫的主要治療策略是在綜合管理基礎(chǔ)上，預(yù)防血栓栓塞和控制心律失常。其中，恢復(fù)并維持竇性心律是房顫管理的重要策略，節(jié)律控制有助于改善癥狀，提高患者的生活質(zhì)量。房顫的發(fā)生和進(jìn)展與結(jié)構(gòu)重構(gòu)和電重構(gòu)相關(guān)，即房顫引發(fā)房顫。因此，盡早恢復(fù)并維持竇性心律可降低房顫負(fù)荷，更好地控制房顫癥狀和提高生活質(zhì)量，并有助于改善房顫患者的預(yù)后。房顫復(fù)律后患者維持竇性心律可選擇的藥物包括胺碘酮、普羅帕酮、索他洛爾、氟卡尼等。針對房顫的抗心律失常藥物治療的選擇應(yīng)根據(jù)權(quán)衡患者的癥狀、藥物不良反應(yīng)和患者的意愿，權(quán)衡利弊，且應(yīng)首先考慮治療的安全性。胺碘酮是經(jīng)典的類抗心律失常藥物，但其心臟外不良反應(yīng)較多。決奈達(dá)隆（dronedarone）是一種脫碘的苯并呋喃衍生物，其抗心律失常作用機(jī)制與胺碘酮類似，但不良反應(yīng)明顯減少。決奈達(dá)隆在國內(nèi)應(yīng)用較晚，相關(guān)研究資料有限，臨床醫(yī)師對決奈達(dá)隆的認(rèn)識和用藥經(jīng)驗有待提高。
一、決奈達(dá)隆的分子結(jié)構(gòu)和藥理學(xué)特點(diǎn)
決奈達(dá)隆與胺碘酮有相似的化學(xué)結(jié)構(gòu)，二者同屬苯并呋喃衍生物；不同之處在于胺碘酮分子結(jié)構(gòu)的苯環(huán)上含有兩個碘原子，而決奈達(dá)隆的結(jié)構(gòu)上不含碘，且增加了甲磺酰胺基團(tuán)。
1. 藥代學(xué)特點(diǎn)：
2. 心電生理作用 ：與胺碘酮相似，決奈達(dá)隆為Vaughan-Williams分類中的類抗心律失常藥物，但兼具多通道抑制作用，對鈉、鉀、鈣離子通道和β受體等均有抑制作用。決奈達(dá)隆主要作用于心房乙酰膽堿激活鉀電流（IK-Ach）通道，對心房的作用大于心室。此外，決奈達(dá)隆同時對內(nèi)向和外向電流的抑制可降低復(fù)極化跨膜離散度，因此，致心律失常風(fēng)險較低。
3. 藥物相互作用： 決奈達(dá)隆應(yīng)避免與延長QT間期的藥物和CYP3A的強(qiáng)效抑制劑類聯(lián)合使用。經(jīng)CYP3A4代謝的藥物與決奈達(dá)隆聯(lián)用時，需謹(jǐn)慎。詳見藥物相互作用（表1）。
二、臨床研究證據(jù)（表2）
1. 心房顫動（房顫）/心房撲動（房撲）患者維持竇性心律的研究：
2. 陣發(fā)性或持續(xù)性房顫/房撲患者改善預(yù)后的研究：
3. 永久性房顫患者的研究：
4. 心力衰竭和冠心病患者的研究：
5. 生活質(zhì)量和衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)研究：
三、臨床應(yīng)用建議
1. 適應(yīng)證和禁忌證： 基于上述臨床研究證據(jù)，結(jié)合國內(nèi)外指南，建議決奈達(dá)隆主要用于陣發(fā)性或持續(xù)性房顫/房撲病史的竇性心律患者，減少房顫/房撲的復(fù)發(fā)，并可降低再住院風(fēng)險。具體建議如下。
（1）推薦決奈達(dá)隆用于預(yù)防陣發(fā)性房顫的復(fù)發(fā)和持續(xù)性房顫/房撲患者恢復(fù)竇性心律后的維持，患者無嚴(yán)重基礎(chǔ)心臟疾病且左心室收縮功能正常，或伴有下列情況：
射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭
輕度的非病理性左心室肥厚（超聲室壁厚度<13mm）
穩(wěn)定性冠心病
瓣膜性心臟病
（2）不建議決奈達(dá)隆用于合并LVEF降低心力衰竭的房顫/房撲患者維持竇性心律，也不建議決奈達(dá)隆用于
長程持續(xù)性房顫患者以及永久性房顫患者的心室率控制。
（3）下列情況的患者禁忌：
聯(lián)合應(yīng)用導(dǎo)致QT間期延長的藥物
聯(lián)合應(yīng)用CYP3A4強(qiáng)抑制劑（維拉帕米和地爾硫慎用）
合并嚴(yán)重肝臟損傷
合并嚴(yán)重心動過緩，心率<50次/min，～度房室阻滯，病態(tài)竇房結(jié)綜合征（植入起搏器除外）
既往有服用胺碘酮出現(xiàn)肝臟或肺毒性
2. 推薦劑量：：與胺碘酮相似，決奈達(dá)隆為Vaughan-Williams分類中的類抗心律失常藥物，但兼具多通道抑制作用，對鈉、鉀、鈣離子通道和β受體等均有抑制作用。決奈達(dá)隆主要作用于心房乙酰膽堿激活鉀電流（IK-Ach）通道，對心房的作用大于心室。此外，決奈達(dá)隆同時對內(nèi)向和外向電流的抑制可降低復(fù)極化跨膜離散度，因此，致心律失常風(fēng)險較低。
3. 藥物相互作用： 決奈達(dá)隆應(yīng)避免與延長QT間期的藥物和CYP3A的強(qiáng)效抑制劑類聯(lián)合使用。經(jīng)CYP3A4代謝的藥物與決奈達(dá)隆聯(lián)用時，需謹(jǐn)慎。詳見藥物相互作用（表1）。
二、臨床研究證據(jù)（表2）
1. 心房顫動（房顫）/心房撲動（房撲）患者維持竇性心律的研究：
2. 陣發(fā)性或持續(xù)性房顫/房撲患者改善預(yù)后的研究：
3. 永久性房顫患者的研究：
4. 心力衰竭和冠心病患者的研究：
5. 生活質(zhì)量和衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)研究：
三、臨床應(yīng)用建議
1. 適應(yīng)證和禁忌證： 基于上述臨床研究證據(jù)，結(jié)合國內(nèi)外指南，建議決奈達(dá)隆主要用于陣發(fā)性或持續(xù)性房顫/房撲病史的竇性心律患者，減少房顫/房撲的復(fù)發(fā)，并可降低再住院風(fēng)險。具體建議如下。
（1）推薦決奈達(dá)隆用于預(yù)防陣發(fā)性房顫的復(fù)發(fā)和持續(xù)性房顫/房撲患者恢復(fù)竇性心律后的維持，患者無嚴(yán)重基礎(chǔ)心臟疾病且左心室收縮功能正常，或伴有下列情況：
射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭
輕度的非病理性左心室肥厚（超聲室壁厚度<13mm）
穩(wěn)定性冠心病
瓣膜性心臟病
（2）不建議決奈達(dá)隆用于合并LVEF降低心力衰竭的房顫/房撲患者維持竇性心律，也不建議決奈達(dá)隆用于
長程持續(xù)性房顫患者以及永久性房顫患者的心室率控制。
（3）下列情況的患者禁忌：
聯(lián)合應(yīng)用導(dǎo)致QT間期延長的藥物
聯(lián)合應(yīng)用CYP3A4強(qiáng)抑制劑（維拉帕米和地爾硫慎用）
合并嚴(yán)重肝臟損傷
合并嚴(yán)重心動過緩，心率<50次/min，～度房室阻滯，病態(tài)竇房結(jié)綜合征（植入起搏器除外）
既往有服用胺碘酮出現(xiàn)肝臟或肺毒性
2. 推薦劑量： 決奈達(dá)隆的標(biāo)準(zhǔn)劑量為400mg，2次/d。對于特殊患者是否能采用個體化劑量調(diào)整沒有研究依據(jù)，如高齡等。
3. 不良反應(yīng)的監(jiān)測及處理： 決奈達(dá)隆常見的不良反應(yīng)包括胃腸道癥狀（腹瀉、惡心、嘔吐等）、QT間期延長、肝臟損傷等。用藥期間建議監(jiān)測下列指標(biāo)（表3）：
（1）心電圖： 至少在用藥前和第4周監(jiān)測，尤其注意QT間期。如出現(xiàn)QT間期延長，QT間期≥500ms或較用藥前增加60ms，需停用決奈達(dá)??；一旦患者進(jìn)展為永久性房顫應(yīng)該停藥。
（2）電解質(zhì)： 維持正常血鉀和血鎂水平，根據(jù)患者的臨床情況可每月監(jiān)測1次。
（3）肝功能： 至少在用藥前及用藥后第 1、6 個月監(jiān)測。若疑為肝損傷，應(yīng)立即停用決奈達(dá)隆并進(jìn)行肝血清酶和膽紅素檢測。如出現(xiàn)肝損傷，應(yīng)明確病因并開始適當(dāng)?shù)闹委?，如果沒有找到肝損傷的其他原因，不建議使用。
（4）腎功能： 決奈達(dá)隆用藥后可出現(xiàn)肌酐水平輕微升高，主要原因是腎小管分泌肌酐受到抑制的結(jié)果，7d后達(dá)到平臺，停藥后可恢復(fù)。
（5）胃腸道不良反應(yīng)： 決奈達(dá)隆最常見的不良反應(yīng)是腹瀉（9%）、惡心（5%）、腹痛（4%）、嘔吐（2%）、心動過緩（3%）等。導(dǎo)致決奈達(dá)隆停藥的最常見不良反應(yīng)是胃腸道功能紊亂（3.2%），通常無需處理；或?qū)ΠY治療；如患者不耐受時，建議停藥。
（6）肺毒性： 上市后報道服用決奈達(dá)隆可見間質(zhì)性肺?。òǚ窝缀头卫w維化）。出現(xiàn)呼吸困難或干咳可能與肺毒性有關(guān)，須對患者進(jìn)行仔細(xì)的臨床評估。若確認(rèn)肺毒性，須停藥。
4. 與其他抗心律失常藥物的轉(zhuǎn)換： 用藥前必須停用類和類抗心律失常藥物，包括胺碘酮、氟卡胺、普羅帕酮、奎尼丁、丙吡胺、多非利特、索他洛爾。基于目前有限的數(shù)據(jù)，停用胺碘酮后48h內(nèi)可換用決奈達(dá)隆，但需結(jié)合臨床實際應(yīng)用情況進(jìn)行轉(zhuǎn)換。
四、特殊人群用藥
1. 腎功能不全患者： 針對腎功能不全患者決奈達(dá)隆使用劑量無需改變。決奈達(dá)隆可使肌酐輕度升高，用藥過程中應(yīng)監(jiān)測。
2. 肝功能異?；颊撸?/span> 中度肝損傷患者無需調(diào)整劑量，重度肝功能不全患者禁用。
3. 甲狀腺功能異常患者： 決奈達(dá)隆不引起甲狀腺功能異常。決奈達(dá)隆可以用于胺碘酮引起的甲狀腺功能亢進(jìn)的患者。
4. 肺臟疾病患者： 服用決奈達(dá)隆片的患者可見間質(zhì)性肺疾病，包括肺炎和肺纖維化。若確認(rèn)肺毒性，須停止給藥。對于因服用胺碘酮出現(xiàn)肺毒性的患者，不建議使用決奈達(dá)隆。
五、藥物相互作用
1. 非維生素K拮抗劑口服抗凝藥物（NOAC）： 目前建議與決奈達(dá)隆聯(lián)用時，與阿哌沙班無需改變劑量，艾多沙班劑量減半，利伐沙班宜采用較低劑量；不建議與達(dá)比加群150mg聯(lián)合應(yīng)用，但可考慮與達(dá)比加群110mg聯(lián)合應(yīng)用。同時，建議服藥時間間隔2h以上。
2. 華法林： 其相互作用比胺碘酮少。
3. 地高辛： 兩者聯(lián)合應(yīng)用時應(yīng)采用低劑量，且注意嚴(yán)密監(jiān)測地高辛濃度，避免地高辛過量甚至中毒。
4. β受體阻滯劑： 與決奈達(dá)隆聯(lián)合應(yīng)用時，β受體阻滯劑應(yīng)根據(jù)心率適當(dāng)減量。
5. 非二氫吡啶類鈣拮抗劑： 聯(lián)合應(yīng)用開始時應(yīng)給予較低劑量，監(jiān)測心率，如耐受良好可考慮增加劑量。
六、總結(jié)
決奈達(dá)隆是胺碘酮的脫碘衍生物，屬于類抗心律失常藥物，具有多通道阻滯作用，較胺碘酮的不良反應(yīng)明顯降低，尤其是心臟外不良反應(yīng)。適用于陣發(fā)性或持續(xù)性房顫/房撲患者維持竇性心律，減少因房顫住院的風(fēng)險，不適用于合并失代償性心力衰竭和永久性房顫的患者。目前，決奈達(dá)隆中國人群中使用的臨床資料尚少，需要進(jìn)一步積累和總結(jié)。本專家建議也會隨著國內(nèi)外臨床應(yīng)用資料的積累，進(jìn)行更新和完善。
〔本資料由朱明恕主任醫(yī)師根據(jù)《決奈達(dá)隆臨床應(yīng)用的中國專家建議》（2021）編寫〕
（本共識刊登于《中華內(nèi)科雜志》2021年第12期。如欲全面詳盡了解，請看全文）
2022.2.8

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