|
1986年治療性單克隆抗體首次實(shí)現(xiàn)商業(yè)化，2009年全球首款雙抗藥物Removab才獲批上市，由此開(kāi)啟新藥研發(fā)世界的另一扇大門。雙抗藥歷經(jīng)數(shù)十年發(fā)展，全球已有5款雙抗藥物獲批上市，其中Removab由于上市后銷售不佳2017年退市。從適應(yīng)癥看，已上市的雙抗藥物適應(yīng)癥廣泛，涉及腫瘤、罕見(jiàn)病以及眼科疾病等。 鑒于技術(shù)革新與進(jìn)步，終于在近一兩年，雙抗藥物似乎迎來(lái)久違的春天，成為繼PD-1、CAR-T、抗體偶聯(lián)藥物等熱門賽道之后的又一大熱門風(fēng)口。專家預(yù)測(cè)，雙抗時(shí)代有望在未來(lái)3-5年全面開(kāi)啟，為此全球藥企巨頭相繼加入研發(fā)大軍，開(kāi)啟競(jìng)賽模式，希望提早搶占時(shí)間窗口。近日，Nature Reviews Drug Discovery上發(fā)表的一篇文章，對(duì)腫瘤學(xué)雙特異性抗體療法進(jìn)行了盤點(diǎn)，文章預(yù)測(cè)到2027年腫瘤雙抗市場(chǎng)銷售額將達(dá)到37億美元。
來(lái)源：CPhI制藥在線 雙特異性抗體（BsAb）簡(jiǎn)稱“雙抗”，是一種人工抗體，是將兩個(gè)抗體通過(guò)化學(xué)偶聯(lián)、重組DNA或細(xì)胞融合的方式相組合，從而能同時(shí)特異性結(jié)合兩個(gè)不同抗原表位。與單克隆抗體相比，雙抗增加了一個(gè)特異性抗原結(jié)合位點(diǎn)，因而特異性更強(qiáng)、能更準(zhǔn)確靶向腫瘤細(xì)胞并降低脫靶毒性，但雙抗藥物的開(kāi)發(fā)復(fù)雜性更高，技術(shù)壁壘更高，對(duì)于技術(shù)平臺(tái)和靶點(diǎn)選擇的適配性要求更高。自概念首次被提出，雙抗技術(shù)已發(fā)展了60年，隨著基因工程和抗體工程等分子生物學(xué)技術(shù)不斷突破，雙抗的研發(fā)和生產(chǎn)日益成熟。具體而言，雙抗主要存在三大優(yōu)勢(shì)，包括： （1）兩個(gè)抗原結(jié)合位點(diǎn)可以結(jié)合腫瘤細(xì)胞和免疫細(xì)胞，重新定向免疫細(xì)胞，將免疫細(xì)胞募集至腫瘤細(xì)胞周圍，增強(qiáng)對(duì)腫瘤的殺傷力； （2）可以同時(shí)阻斷兩種不同的信號(hào)通路從而增強(qiáng)細(xì)胞殺傷毒性； （3）與兩種不同的細(xì)胞表面抗原結(jié)合后，增加潛在結(jié)合特異性，降低脫靶毒性。
圖. 雙抗發(fā)展歷史 來(lái)源：平安證券 從作用機(jī)制的角度，目前雙抗主要存在三種作用機(jī)制，包括聚集/定位免疫細(xì)胞、免疫細(xì)胞激活及信號(hào)通路阻斷。其中，聚集/定位免疫細(xì)胞是目前在研雙抗藥物最常見(jiàn)的研發(fā)策略，據(jù)Nature Review Drug Discovery統(tǒng)計(jì)，超過(guò)一半的在研雙抗均以CD3作為其中一個(gè)靶點(diǎn)，CD3分子廣泛存在于成熟T細(xì)胞表面，在識(shí)別抗原和細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳遞中發(fā)揮重要作用。雙抗藥物通過(guò)CD3實(shí)現(xiàn)T細(xì)胞的重定向，將T細(xì)胞引導(dǎo)至腫瘤細(xì)胞附近，完成定向殺傷。
圖：雙抗的作用機(jī)理——定位免疫細(xì)胞 數(shù)據(jù)來(lái)源：Nature Reviews 2018年可謂我國(guó)雙抗藥物的元年，羅氏的艾美賽珠單抗獲NMPA批準(zhǔn)上市，用于治療存在凝血因子Ⅷ抑制物的A型血友病患者。2020年12月，第二款雙抗藥物——貝林妥歐單抗獲批上市，用于成人復(fù)發(fā)或難治性前體B細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血?。ˋLL）的治療。 在全球雙抗藥物研發(fā)浪潮涌動(dòng)的背景下，一批國(guó)內(nèi)企業(yè)亦投身雙抗藥物的研發(fā)，包括康方生物、康寧杰瑞、信達(dá)生物、百濟(jì)神州、百利藥業(yè)等。其中康方生物的凱得寧單抗（AK104）已于2021年9月向NMPA遞交了用于治療復(fù)發(fā)或難治性宮頸癌的上市申請(qǐng)，有望率先上市。康寧杰瑞的KN046的非小細(xì)胞肺癌、胸腺癌等適應(yīng)癥處于關(guān)鍵臨床，有望于2022年遞交上市申請(qǐng)。 目前，隨著單抗各靶點(diǎn)不斷進(jìn)入紅海競(jìng)爭(zhēng)狀態(tài)，雙抗已然成為醫(yī)藥研發(fā)新的熱門領(lǐng)域。在國(guó)內(nèi)，近年來(lái)雙特異性抗體就已迎來(lái)研發(fā)熱潮，新進(jìn)展不斷。如今年以來(lái)，國(guó)內(nèi)在雙抗藥物領(lǐng)域就喜報(bào)連連。 2月17日，百濟(jì)神州從Zymeworks公司引進(jìn)的HER2靶向雙抗ZW25被CDE擬納入突破性治療品種，擬定適應(yīng)癥為：?jiǎn)嗡幹委熂韧邮芟到y(tǒng)化療失敗的HER2陽(yáng)性的局部晚期不可切除或轉(zhuǎn)移性膽道癌(BTC)。 …… 據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，目前還有多款雙抗進(jìn)入臨床后期，僅國(guó)內(nèi)至少有8款處于III期臨床，25款處于II期臨床。而據(jù)公開(kāi)資料，國(guó)內(nèi)在研雙抗主要用于治療腫瘤。不過(guò)縱觀這些雙抗，其作用靶點(diǎn)非常多樣，PD-L1/4-1BB、EGFR/MET、CD3/CD20等均是熱門靶點(diǎn)。
來(lái)源：CPhI制藥在線 國(guó)內(nèi)如此，全球雙抗領(lǐng)域的競(jìng)爭(zhēng)無(wú)疑更加激烈。照目前進(jìn)展，雙抗藥物市場(chǎng)近幾年有望迎來(lái)爆發(fā)式增長(zhǎng)。有機(jī)構(gòu)預(yù)測(cè)，2030年全球雙抗市場(chǎng)規(guī)模將達(dá)到800億美元，而我國(guó)雙抗市場(chǎng)規(guī)模將達(dá)到108億美元。Nature Reviews Drug Discovery作者預(yù)測(cè)，到2027年將會(huì)有多個(gè)治療腫瘤的雙特異抗體批準(zhǔn)上市，到時(shí)其總體市場(chǎng)銷售額將到達(dá)37億美元。 雙特異性抗體作為新型抗體藥物，是當(dāng)前醫(yī)藥研發(fā)的熱門領(lǐng)域。然而，由于雙抗復(fù)雜的分子設(shè)計(jì)，使得其制備工藝和質(zhì)控環(huán)節(jié)比單抗更具有挑戰(zhàn)。本次在線直播課程，聚焦雙抗的生產(chǎn)與質(zhì)控難點(diǎn)，全面解析雙抗市場(chǎng)現(xiàn)狀、上游工藝開(kāi)發(fā)、下游純化以及質(zhì)控環(huán)節(jié)的挑戰(zhàn)及解決方案，助力企業(yè)的雙抗研發(fā)進(jìn)程。由賽默飛聯(lián)合藥明生物與生物制品圈共同組織的線上直播課程將于4月7日（周四）全面開(kāi)啟，每周四連續(xù)三周，7個(gè)話題為您全面答疑解惑。
|
|
|
來(lái)自： mandy53wiuq5i6 > 《藥市場(chǎng)》
