第一作者：Qiaogong Su

通訊作者：Qiaogong Su

通訊單位：GlaxoSmithKline

DOI：10.1021/acs.oprd.0c00432

Heck反應(yīng)，即鈀催化烯烴的芳基化或烯基化反應(yīng)。這是一個(gè)非常重要的C-C成鍵反應(yīng)。該反應(yīng)最早在二十世紀(jì)七十年代被報(bào)道，隨后被廣泛應(yīng)用于天然產(chǎn)物、藥物中間體的合成。

對(duì)于活性較低的溴代物或氯代物，膦配體可以起到穩(wěn)定和活化鈀催化劑，提高Heck反應(yīng)效率的作用。

1-甲基-2-吡咯烷酮（NMP）廣泛應(yīng)用在鈀催化交叉偶聯(lián)反應(yīng)中，同樣在Heck反應(yīng)中大量應(yīng)用，這主要是因?yàn)樵撊軇?duì)于有機(jī)化合物具有良好的溶解能力，同時(shí)有著很高的沸點(diǎn)。

經(jīng)過(guò)研究，發(fā)現(xiàn)最優(yōu)反應(yīng)條件為：0.5 mol % of Pd(OAc)2 and 1.5 mol % of P(o-tol)3 ，使用三倍量甲苯為溶劑，同時(shí)加入0.75倍量NMP作為共溶劑，以提高原料的溶解性。在該反應(yīng)條件下，氮?dú)夥諊校?/span>通常在95 oC反應(yīng)2-3小時(shí)，大于99.5%的原料1消耗完全。

然而，在實(shí)驗(yàn)室重復(fù)該反應(yīng)時(shí)候，發(fā)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)失敗。即使使用氮?dú)鈱⑷軇┲械难醣M可能除去，反應(yīng)仍然較為緩慢。

為了獲得噸規(guī)模的化合物2，必須對(duì)該反應(yīng)進(jìn)行深入研究，以便解決該問(wèn)題

接下來(lái)，進(jìn)行詳細(xì)研究：

使用HPLC對(duì)反應(yīng)很慢的Heck反應(yīng)進(jìn)行檢測(cè)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：相對(duì)于早期良好的反應(yīng)，該慢反應(yīng)中存在較大含量的氧膦化合物

進(jìn)一步分析，發(fā)現(xiàn)這些慢反應(yīng)使用的是存儲(chǔ)時(shí)間較久的NMP溶劑。隨后推測(cè)，NMP與氧氣反應(yīng)，會(huì)生成過(guò)氧化物NMP-5-OOH，該化合物會(huì)將底物氧化。在Heck反應(yīng)中則把容易氧化的三價(jià)膦氧化至五價(jià)的氧膦，從而導(dǎo)致該反應(yīng)速率下降。

體系中NMP-5-OOH將底物氧化后，轉(zhuǎn)化為NMP-5-OH。接下來(lái)，進(jìn)一步被氧化為N-甲基丁兒酰亞胺（NMS）

隨后，作者對(duì)于NMP進(jìn)行研究：

使用新的NMP溶劑進(jìn)行Heck反應(yīng)，結(jié)果體系中僅生成4%的氧膦，96%三價(jià)膦保持，這個(gè)結(jié)果與不用NMP溶劑進(jìn)行Heck反應(yīng)一樣

當(dāng)NMP開(kāi)封一個(gè)月后，檢測(cè)發(fā)現(xiàn)該溶劑中含有0.1 mol%的過(guò)氧化物，進(jìn)行Heck反應(yīng)時(shí)，8%氧膦生成

當(dāng)NMP開(kāi)封5月后，體系中過(guò)氧化物含量進(jìn)一步增加，到0.46%，此時(shí)，再使用該溶劑進(jìn)行Heck反應(yīng)，發(fā)現(xiàn)體系中全部三價(jià)膦均被氧化為五價(jià)。這是因?yàn)?，?dāng)使用0.75體積的NMP時(shí)候，體系中含有的過(guò)氧化物NMP-5-OOH含量達(dá)到了1.8 mol%，而反應(yīng)中膦的用量為1.5 mol%，所以全部都會(huì)被氧化至五價(jià)。

接下來(lái)，作者又做了一個(gè)加速氧化實(shí)驗(yàn)：

向NMP中通入空氣，可以發(fā)現(xiàn)，隨著溶劑NMP通空氣的時(shí)間增加，溶劑中過(guò)氧化物逐漸穩(wěn)步提高

接下來(lái)，研究不同過(guò)氧化物含量對(duì)反應(yīng)的影響：

使用新的NMP，沒(méi)有NMP-5-OOH，結(jié)果Heck反應(yīng)可以在兩個(gè)小時(shí)完成，并且原料1幾乎完全轉(zhuǎn)化

當(dāng)使用含有0.46 mol%過(guò)氧化物的NMP時(shí)，反應(yīng)兩小時(shí)，原料1還剩余15%，延長(zhǎng)反應(yīng)至21小時(shí)，仍有1%的1未轉(zhuǎn)化

作者又做了無(wú)配體情況下的對(duì)照實(shí)驗(yàn)：

結(jié)果，無(wú)過(guò)氧化物的NMP，在反應(yīng)2.5小時(shí)后，以93%的收率獲得目標(biāo)化合物2；而存在過(guò)氧化物時(shí)候，還有9%原料1剩余，并且目標(biāo)化合物2的收率僅52%

可見(jiàn)溶劑NMP中過(guò)氧化物對(duì)Heck反應(yīng)的收率、轉(zhuǎn)化率、反應(yīng)速率影響巨大