胃癌分為散發(fā)性胃癌、家族聚集性胃癌（FGC）及遺傳性胃癌（HGC），大多數(shù)胃癌為散發(fā)，其中5%～10%的胃癌患者有家族聚集現(xiàn)象，1%～3%的患者存在遺傳傾向。

家族聚集性胃癌指一個家族中呈現(xiàn)聚集性發(fā)病的胃癌，常因共同生活環(huán)境、飲食或某些偶然因素造成，也可由遺傳因素導(dǎo)致，故家族聚集性胃癌范疇?wèi)?yīng)包括家族遺傳性胃癌。

家族遺傳性胃癌為常染色體顯性遺傳?。ɑ蜻z傳性腫瘤綜合征），大多有較明確的致病基因變異隨家系向下遺傳，主要包括三大綜合征：遺傳性彌漫型胃癌（HDGC）、胃腺癌伴近端多發(fā)息肉（GAPPS）及家族性腸型胃癌（FIGC）。

家族遺傳性胃癌還包括以胃癌為次要表現(xiàn)的胃腸道遺傳綜合征，如林奇綜合征、幼年性息肉病綜合征（JPS）、黑斑息肉綜合征（PJS）、家族腺瘤性息肉?。‵AP）等，上述綜合征以家族遺傳性結(jié)直腸癌為主要表現(xiàn)，同時有較高的胃癌發(fā)病風(fēng)險。

一、遺傳性彌漫型胃癌

遺傳性彌漫型胃癌（HDGC）是一種常染色體顯性遺傳綜合征，以彌漫型胃癌、乳腺小葉癌高發(fā)為特征，多由抑癌基因CDH1失活突變引起，同時有一小部分HDGC家系具有CTNNA1基因異常。

HDGC的臨床病理特點(diǎn)

1）常染色體顯性遺傳不完全外顯，突變基因外顯率為70%～80%；

2）發(fā)病年齡早，文獻(xiàn)報道發(fā)病年齡14～84歲，平均年齡38歲，并有早發(fā)的特征，可能比上一代提前5～6年；

3）腫瘤分化差：病理類型以低分化腺癌、印戒細(xì)胞癌為主，Lauren分型多為彌漫型；

4）內(nèi)鏡早期診斷困難：表現(xiàn)為黏膜下層浸潤并呈散在分布，胃鏡下常難以取到腫瘤組織，需隨機(jī)、多點(diǎn)取材，并送病理檢查；

5）多伴發(fā)胃外腫瘤：最常見為結(jié)腸癌以及女性乳腺癌，其他胃外腫瘤包括食管癌、肝癌、肺癌、白血病、子宮內(nèi)膜癌以及前列腺癌等。

2020年IGCLC發(fā)布了最新HDGC基因檢測標(biāo)準(zhǔn)，并細(xì)分為家系診斷標(biāo)準(zhǔn)和個體診斷標(biāo)準(zhǔn)：

家系診斷標(biāo)準(zhǔn)　

1）不論年齡，家系中存在2例胃癌，至少1例確診為彌漫性胃癌（DGC）；

2）不論年齡，家系中存在1例及以上DGC，以及1例及以上70歲前患乳腺小葉癌（LBC）；

3）家系中至少2例50歲前患LBC。

個體診斷標(biāo)準(zhǔn)　

1）50歲之前患DGC；

2）不論年齡，毛利族人中有1例DGC；

3）不論年齡，DGC患者一級親屬有唇裂/腭裂個人史或家族史；

4）70歲之前患DGC和LBC；

5）70歲之前患雙側(cè)LBC；

6）年齡<50歲的家系成員，胃活檢發(fā)現(xiàn)原位印戒細(xì)胞和（或）印戒細(xì)胞Paget病樣擴(kuò)散。

二、家族性腸型胃癌

家族性腸型胃癌（FIGC）是常染色體顯性遺傳的腸型胃癌，且不伴有息肉病。腸型胃癌的癌前病變包括慢性萎縮性胃炎，腸上皮化生以及異型增生，尚未發(fā)現(xiàn)明確的特異性基因變異。

臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)

1）家系中至少3例患腸型胃癌，且1例為其他兩人一級親屬；

2）其中至少1例確診腸型胃癌親屬年齡<50歲；

3）連續(xù)兩代發(fā)病。

三、胃腺癌伴近端多發(fā)息肉（GAPPS）

胃腺癌伴近端多發(fā)息肉（GAPPS）是一種罕見的胃息肉綜合征，具有顯著胃腺癌風(fēng)險，其特點(diǎn)是局限于胃近端的常染色體顯性遺傳性胃息肉病[包括異型增生病變和（或）腸型胃腺癌]，無十二指腸或結(jié)直腸息肉病或其他遺傳性胃腸道腫瘤綜合征。

臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)

GAPPS主要依靠臨床診斷，診斷標(biāo)準(zhǔn)包括：

1）胃息肉局限于胃底和胃體，同時無結(jié)直腸或十二指腸息肉病的證據(jù)；

2）胃近端的息肉數(shù)目>100枚，或一級親屬近端息肉數(shù)目>30枚；

3）大部分息肉位于胃底部，部分息肉病理學(xué)檢查提示不典型增生（或家族成員有胃底息肉不典型增生或胃腺癌的病史）；

4）常染色體顯性遺傳模式；

5）排除包括其他遺傳性胃息肉病綜合征和正在使用質(zhì)子泵抑制劑的患者。

致病基因改變

APC基因啟動子1B區(qū)突變。

專家組意見：CDH1致病變異可顯著提高胃癌發(fā)生風(fēng)險，并與遺傳性彌漫型胃癌密切相關(guān)。CDH1基因篩查可通過NGS技術(shù)，使用覆蓋CDH1基因外顯子編碼區(qū)域，以及5’UTR和3’UTR區(qū)域的panel進(jìn)行檢測。對NGS panel檢測結(jié)果陰性，且符合IGCLC臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)或高度懷疑攜帶CDH1基因胚系突變的人群可繼續(xù)通過多重連接探針擴(kuò)增技術(shù)（MLPA）技術(shù)進(jìn)行胚系大片段重排（LGR）篩查。CDH1胚系突變和胚系大片段重排陰性者可考慮繼續(xù)篩查CTNNA1基因胚系突變或應(yīng)用覆蓋本共識中可能提高胃癌發(fā)病風(fēng)險的其他腫瘤易感基因的panel篩查。

四、健康管理及治療策略

1. 針對CDH1突變健康攜帶者方案

HDGC是一種高外顯率的常染色體顯性遺傳病。CDH1胚系致病或可能致病突變（以下均表述為致病突變）攜帶者發(fā)生胃癌的終生累積風(fēng)險在男性約為37%～42%，女性約為25%～33%。

預(yù)防性全胃切除術(shù)（PTG）被多數(shù)指南推薦?；赟eevaratnam等系統(tǒng)性總結(jié)的多個關(guān)于PTG家系臨床研究數(shù)據(jù)，充分告知CDH1基因突變攜帶者發(fā)病風(fēng)險、手術(shù)獲益和圍手術(shù)期風(fēng)險情況下，推薦行PTG，術(shù)者可根據(jù)情況決定是否行淋巴結(jié)清掃和迷走神經(jīng)保留。通常，推薦進(jìn)行預(yù)防性手術(shù)患者年齡為20～30歲，或?yàn)樽钚“l(fā)病家庭成員年齡減5歲。

目前，對于CDH1攜帶者尚無預(yù)防性藥物推薦。

根據(jù)是否符合HDGC臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)和是否檢測到CDH1突變可以將CDH1突變健康攜帶者分為下述幾類，并有不同推薦策略：

1）有顯著癌癥家族史且無癥狀的CDH1胚系致病突變攜帶者，預(yù)防性切除需慎重考慮患者意愿，對發(fā)病風(fēng)險、手術(shù)安全性及生存質(zhì)量進(jìn)行評估。未接受預(yù)防性胃切除術(shù)者，建議進(jìn)行密切內(nèi)鏡監(jiān)測，推薦每年行1次胃鏡檢查，包括30個隨機(jī)位點(diǎn)的活組織檢查，所有接受監(jiān)測的患者應(yīng)充分了解內(nèi)窺鏡監(jiān)測的局限性。

2）無DGC和HDGC家族史或LBC個人史，且為評估癌癥風(fēng)險行臨床基因檢測后發(fā)現(xiàn)有CDH1致病突變或有意義不明的CDH1突變。

符合HDGC臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)，但非CDH1致病突變攜帶者的健康管理策略：對于來自高危家系但未攜帶致病突變的個體，早期證據(jù)支持一級親屬接受內(nèi)鏡篩查。

1.1 內(nèi)鏡監(jiān)測

目前，尚無可靠篩查方式能在突變攜帶者中早期診斷DGC。HDGC患者的胃癌是印戒細(xì)胞癌，位于完整的表面上皮下方，僅在病程晚期才能通過直接黏膜評估發(fā)現(xiàn)。

內(nèi)鏡監(jiān)測最佳頻率尚未統(tǒng)一，推薦1年1次。此外，推薦多處隨機(jī)活檢以提高檢出率?！　?/span>

內(nèi)鏡檢查的指征：

1）年齡<20歲。

2）拒絕手術(shù)切除。

3）檢測到的突變非明確致病突變或意義不明。

內(nèi)鏡檢查使用白光高清內(nèi)鏡，至少持續(xù)30 min，檢查前以黏液溶解劑（N-乙酰半胱氨酸）聯(lián)合消泡劑（西甲硅油）混合無菌水徹底清洗黏膜，仔細(xì)觀察反復(fù)充氣和放氣時的黏膜并收集活檢標(biāo)本。所有異常區(qū)域進(jìn)行圖像采集，如在充氣時胃無法擴(kuò)張，應(yīng)懷疑存在黏膜下浸潤病變，如皮革胃。多處隨機(jī)活檢以提高檢出率。推薦最少取30份活檢標(biāo)本，幽門前區(qū)、胃竇、移行帶、胃體、胃底和賁門各取5份活檢標(biāo)本。可使用標(biāo)準(zhǔn)活檢鉗取樣，最好使用帶針活檢鉗，這樣能采集到固有層標(biāo)本。

1.2 預(yù)防性全胃切除術(shù)

1）手術(shù)時機(jī)把握：對有HDGC風(fēng)險者，決定是否手術(shù)時需考慮患者年齡、生育需求、家族表型（尤其先證者發(fā)生癌癥的年齡）和基線營養(yǎng)狀態(tài)。

對年齡較大或者較小的患者，均不建議行PTG。通常建議在20～30歲進(jìn)行PTG。HDGC家系中受累患者發(fā)病年齡越來越小，故建議CDH1致病突變攜帶者進(jìn)行全胃切除術(shù)的年齡比家系最年輕胃癌患者發(fā)病年齡小5歲。而年齡較大患者預(yù)期壽命較短，圍手術(shù)期風(fēng)險耐受性差，其通過PTG獲益的可能性低于年輕攜帶者，手術(shù)死亡風(fēng)險超過胃癌死亡風(fēng)險，故70歲以上患者不推薦手術(shù)治療。

全胃切除術(shù)會造成體質(zhì)量降低，對育齡期女性，須權(quán)衡不孕風(fēng)險與患癌癥風(fēng)險。對在胃手術(shù)后懷孕的女性，需恰當(dāng)監(jiān)測并補(bǔ)充營養(yǎng)，以免發(fā)生母親貧血和胎兒異常（如因葉酸缺乏而發(fā)生神經(jīng)管缺陷）。

患者在全胃切除術(shù)后預(yù)計會丟失10%～15%的體質(zhì)量，因此有進(jìn)食障礙者（如神經(jīng)性貪食癥和神經(jīng)性厭食癥）術(shù)后出現(xiàn)身心并發(fā)癥的風(fēng)險較高；對明顯營養(yǎng)不良、體質(zhì)量明顯減輕或身體質(zhì)量指數(shù)（BMI）低于18～20 kg/m2的患者，不推薦行全胃切除術(shù)。

2）手術(shù)切除范圍：由于CDH1致病變異存在于所有胃組織中，故外科醫(yī)生須在PTG中確保切除整個胃。遠(yuǎn)端切緣應(yīng)超出幽門至少1 cm。胃腸重建之前應(yīng)對近端邊緣進(jìn)行冰凍切片檢查以確定沒有殘余胃黏膜，因?yàn)闅埩魰黾游磥韾盒阅[瘤的風(fēng)險。

3）淋巴結(jié)清掃范圍：單純PTG可不進(jìn)行正規(guī)淋巴結(jié)清掃，僅行D1（胃周）淋巴結(jié)清掃。因?yàn)榇蠖鄶?shù)此類患者的癌癥分期不超過pT1a，此時并無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的報道。而另一些外科醫(yī)生則提倡在PTG時進(jìn)行D1（胃周）淋巴結(jié)清掃，以防最終病理檢查時發(fā)現(xiàn)T1b或更高分期的病變。

4）消化道重建：全胃切除后理想的重建方法是保留十二指腸和空腸的連續(xù)性，并且提供一個功能性貯袋，以將功能和營養(yǎng)失調(diào)降至最低。在為預(yù)防HDGC而行全胃切除后，傾向于在條件允許時使用Roux-en-Y食管空腸吻合術(shù)。

5）術(shù)后并發(fā)癥：PTG術(shù)后近期并發(fā)癥包括常見的吻合口瘺、出血、狹窄，腹腔積液感染等；術(shù)后遠(yuǎn)期并發(fā)癥包括吸收不良導(dǎo)致鐵、維生素B12缺乏性貧血，食管反流，腹瀉，體質(zhì)量下降，傾倒綜合征，迷走神經(jīng)離斷后繼發(fā)膽囊結(jié)石膽囊炎等。其中食管反流、迷走神經(jīng)離斷后膽囊功能障礙都會很大程度降低術(shù)后生存質(zhì)量。故迷走神經(jīng)保留，改良消化道重建方式以降低食管反流都是未來PTG手術(shù)的發(fā)展方向。

專家組意見：CDH1突變攜帶者的外科干預(yù)方法主要包括胃鏡監(jiān)測和預(yù)防性全胃切除兩種，選擇何種方式取決于發(fā)病風(fēng)險和手術(shù)風(fēng)險兩個考量因素，力圖達(dá)到兩者間的最佳的平衡。

2. 針對CDH1突變胃癌患者的方案

對于CDH1基因突變攜帶者，當(dāng)胃鏡明確診斷印戒細(xì)胞癌或彌漫性胃癌，建議根據(jù)分期進(jìn)行相應(yīng)的根治性全胃切除手術(shù)及圍手術(shù)期治療。如確診時為晚期，遵循現(xiàn)有的胃癌指南進(jìn)行系統(tǒng)性藥物治療。目前，針對CDH1和其相關(guān)的通路的靶向治療、免疫治療及細(xì)胞治療尚處于研究階段，鼓勵患者積極參加相關(guān)臨床研究。

此外，臨床實(shí)踐中應(yīng)考慮發(fā)現(xiàn)CDH1致病突變的確切背景，臨床上可能遇到的情形包括但不限于以下情況：

1）在患HDGC相關(guān)腫瘤[DGC和（或）LBC]，但家族史陰性的先證者中檢出CDH1致病突變。這種情況先證者的腫瘤可能是HDGC的首發(fā)表現(xiàn)，且已有新發(fā)致病突變的報道。

2）在患非HDGC相關(guān)腫瘤的先證者中檢出CDH1致病突變。這種情況CDH1致病突變可能為偶然發(fā)現(xiàn)，也可能為未報道過的擴(kuò)展類型。

符合上述兩種情況的人群均建議內(nèi)鏡篩查方案。

五、CDH1突變家系健康管理及優(yōu)生優(yōu)育

1. 家系健康管理

一旦確認(rèn)家系成員為CDH1致病突變攜帶者，需要長期隨訪。若不考慮行PTG，則應(yīng)每年行1次胃鏡檢查。但因HDGC病理特殊性，多灶性及病變早期在黏膜下固有層生長的特征，給內(nèi)鏡下早期發(fā)現(xiàn)癌灶造成較大困難。在胃體竇交界處多點(diǎn)活檢或每次全胃活檢標(biāo)本不少于28～30塊等手段均被提出可以增加早期發(fā)現(xiàn)原位癌和癌前病變的陽性率。此外，由于CDH1基因致病突變女性攜帶者LBC發(fā)生率較高，可考慮每年行1次的乳腺?？崎T診和乳腺磁共振成像（MRI）檢查。

對于結(jié)直腸癌篩查尚存爭議，可考慮40歲后或家系中最小腸癌發(fā)病者年齡減10歲開始行每3～5年1次的結(jié)腸鏡檢查。

2. 優(yōu)生優(yōu)育

產(chǎn)前篩查作為遺傳?。ò[瘤相關(guān)遺傳病）有效預(yù)防重要手段，已經(jīng)比較成熟。

專家組意見：推薦CDH1胚系突變攜帶者進(jìn)行長期隨訪，如不考慮PTG則應(yīng)每年行1次胃鏡檢查，臨床證據(jù)提示CDH1基因胚系突變的女性攜帶者LBC發(fā)生率較高，建議每年進(jìn)行1次乳腺?？崎T診和乳腺M(fèi)RI檢查。此外，建議CDH1胚系突變攜帶者一級親屬進(jìn)行CDH1胚系突變基因篩查。

六、其他基因突變攜帶者方案

其他基因（如CTNNA1、STK11、APC、TP53、MMR基因等）突變攜帶者方案，包括CTNNA1、STK11、APC、PTEN以及錯配修復(fù)（mismatch repair，MMR）基因胚系突變導(dǎo)致的遺傳性胃癌整體發(fā)病率極低（<1%），多為回顧性小樣本研究，缺乏大樣本的數(shù)據(jù)指引治療和隨訪篩查策略。

針對CTNNA1處理可參考CDH1胚系突變的治療和隨訪篩查指南；STK11、APC和PTEN較罕見，對于胚系致病突變攜帶者通常建議在20歲左右開始，每2～3年進(jìn)行上消化道內(nèi)鏡篩查；

而對于林奇綜合征，高發(fā)腫瘤為結(jié)直腸癌和子宮內(nèi)膜癌，胃癌外顯率相對較低，故目前對于胚系致病突變攜帶者除每1~2年1次的腸鏡檢查以外，推薦40歲開始每3～5年行1次胃鏡檢查。

合并幽門螺桿菌（HP）感染時同時給予除菌治療。針對有胃癌危險因素者，如萎縮性胃炎、廣泛性或不完全性腸上皮化生、胃癌家族史以及來自胃癌高發(fā)區(qū)域的第一代移民（東亞裔），建議每2～3年篩查1次。

另外，家庭群集性胃癌主要是由于幽門螺桿菌的感染。幽門螺桿菌感染者較無感染者胃癌發(fā)病風(fēng)險增加1倍。目前，我國是幽門螺桿菌感染高發(fā)國家，感染率高達(dá)50%。因此，根治幽門螺桿菌感染是胃癌一級預(yù)防的重點(diǎn)。

幽門螺桿菌感染的常見傳播途徑和預(yù)防措施

7個四聯(lián)根除方案（PPI+鉍劑+2種抗生素），療程為10或14 d

引用資料:

1. 中國抗癌協(xié)會家族遺傳性腫瘤專業(yè)委員會. 中國家族遺傳性腫瘤臨床診療專家共識（2021年版）（3）—家族遺傳性胃癌[J]. 中國腫瘤臨床, 2021, 48(24): 1248-1252.

2. 國家消化系疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心(上海), 國家消化道早癌防治中心聯(lián)盟,中華醫(yī)學(xué)會消化病學(xué)分會幽門螺桿菌和消化性潰瘍學(xué)組, 等.  中國居民家庭幽門螺桿菌感染的防控和管理專家共識(2021年) [J] . 中華消化雜志,2021, 41(4) : 221-233. DOI: 10.3760/cma.j.cn311367-20210219-00108.

以上內(nèi)容有醫(yī)世象 夏雨整編