GPC3在HCC診斷和預(yù)后中的作用正逐漸被認識。腫瘤細胞中GPC3水平升高與預(yù)后不良有關(guān)。與GPC-3陰性患者相比，GPC3陽性患者的五年生存率顯著降低（54.5 vs 87.7%，P = 0.031），許多研究也證明了GPC3水平與HCC預(yù)后之間的這種關(guān)聯(lián)。

早期識別GPC3陽性也可能預(yù)測切除術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)，GPC3被認為是無病生存期（DFS）的獨立預(yù)后因素。此外，已經(jīng)開發(fā)了一種可行的基于GPC3的免疫磁性熒光系統(tǒng)（C6 / MMSN-GPC3）來鑒定HCC患者血液中的循環(huán)腫瘤細胞（CTC），進一步有助于早期診斷和預(yù)后確定。

GC33是一種針對GPC3 C末端的重組、人源化、高親和力單克隆抗體。在臨床前評估中，發(fā)現(xiàn)GC33以抗原依賴性方式促進抗體依賴性細胞毒性（ADCC）。一項針對GC33在晚期轉(zhuǎn)移性肝細胞癌患者的有效性的II期臨床顯示，GC33與安慰劑作對照在患者的總生存期和無進展生存期上均沒有顯著差異。GC33與安慰劑對比的mPFS為2.6個月vs1.5個月，mOS為8.7個月vs10個月。但是此項臨床的亞分析結(jié)果表明，GC33可以改善GPC3過表達肝細胞癌患者的預(yù)后。可以看出，盡管GPC3是一種特征良好的HCC相關(guān)抗原，抗GPC3治療策略的臨床成功有限。

鑒于靶向GPC3的單克隆抗體的臨床反應(yīng)率較低，已經(jīng)研究了雙特異性抗體。其中一種雙特異性抗體ERY974是一種具有共同輕鏈的人源化IgG結(jié)構(gòu)T細胞重定向抗體（TRAB），可以與GPC3和CD3結(jié)合，通過T細胞效應(yīng)器的作用促進細胞毒性。ERY974在對免疫檢查點（如PD-1和CTLA-4）抑制劑治療無反應(yīng)的腫瘤中也顯示出顯著的非免疫原性抗腫瘤作用。該抗體的 I 期臨床試驗正在進行中（NCT02748837)。

GPC3/CD47是一種靶向GPC3和CD47的雙特異性抗體，通過識別這兩種抗原可有效預(yù)防腫瘤生長。與單獨使用抗 CD47 抗體相比，該抗體具有較長的血清半衰期，無不良全身效應(yīng)。該抗體比在小鼠異種移植模型中使用單個抗CD47抗體或單個抗CD47和抗GPC3抗體的組合治療更有效。綜上所述，這些結(jié)果表明，抗GPC3雙特異性抗體可能是未來HCC的潛在治療方法。

除了靶向GPC3的抗體外，GPC3衍生肽/DNA疫苗的應(yīng)用是治療HCC的另一種潛在有吸引力的選擇。一項II期開放標(biāo)簽單臂試驗招募了40名接受過手術(shù)或射頻消融術(shù)的HCC患者。在治療后的一年中，接種了10次疫苗，接受疫苗的手術(shù)/射頻消融術(shù)的患者的復(fù)發(fā)率明顯低于僅接受手術(shù)治療的患者。

33名晚期HCC患者被納入一項I期試驗，研究肽疫苗的安全性和免疫原性反應(yīng)。接受GPC3多肽疫苗治療的肝癌患者中位生存期為9.0個月。根據(jù)實體瘤的療效評價標(biāo)準，4例患者獲得完全緩解、1例部分緩解、19例病情穩(wěn)定在2個月內(nèi)。獲得部分緩解患者鎖骨上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移病灶和肝內(nèi)2個病灶明顯縮小，并且胸骨轉(zhuǎn)移病灶在第3次疫苗注射后1個月出現(xiàn)液化壞死。

近年來，CAR-T細胞治療已被證明對幾種癌癥有效，特別是血液系統(tǒng)惡性腫瘤。到目前為止，已經(jīng)有幾個臨床試驗探索GPC3 CAR-T在HCC中的使用。Ori-CAR-001是新一代靶向GPC3的自體嵌合抗原受體T細胞。在一項開放標(biāo)簽，劑量遞增的研究中納入11例肝癌患者，2名受試者提前退出，無法進行評估。研究結(jié)果顯示，在9例可評價受試者中，4例獲得部分緩解(PR)， 3例獲得穩(wěn)定疾病(SD)， 2例獲得疾病進展(PD)。客觀有效率為44.4%，疾病控制率為77.8%。

聯(lián)合使用抗 GPC3 抗體和免疫檢查點抑制劑（ICI）可能是GPC3相關(guān)癌癥的一種有希望的策略?？?GPC3 單克隆抗體 Codrituzumab 聯(lián)合阿替利珠單抗的I期臨床試驗表明，這些藥物耐受性良好，可有效減少晚期肝細胞癌患者的腫瘤生長。在18例可評估的患者中，1例被診斷為PR，10例為SD（包括1例未經(jīng)證實的PR），其中6例在進展前有6個月以上的SD。未觀察到DLT。GPC3-CAR-T與抗PD-1組合具有協(xié)同的抗腫瘤療效，并可能具有治療HCC患者的潛力。

雖然表現(xiàn)出很大的療效，但靶向GPC3的毒性必須引起注意。在GPC3抗體治療中，GC33在HCC中耐受性良好，最常見的不良事件（AEs）是淋巴細胞計數(shù)（77%）和NK細胞計數(shù)（77%）的減少，沒有報告4級或5級AE。當(dāng)GC33與抗PD-L1抗體聯(lián)合使用時，天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶增加，淋巴細胞計數(shù)降低，≥3級AE發(fā)生率增加。

在GPC3疫苗治療中，有報道稱第二次注射后有患者患有腫瘤溶解綜合征，導(dǎo)致高燒，肝功能衰竭和死亡。因此，研究人員需要優(yōu)化卓越的腫瘤殺傷能力和嚴重腫瘤溶解綜合征之間的平衡。

在GPC3 CAR-T治療中，最常見的3/4級不良事件是血液毒性，主要是由于淋巴耗竭引起的短暫性淋巴細胞計數(shù)減少。此外，細胞因子釋放綜合征（CRS）是一種由免疫細胞激活和促炎細胞因子釋放引起的急性炎癥綜合征，應(yīng)認真對待。

肝細胞癌的生存率極差。為了改善這些患者的預(yù)后和生活質(zhì)量，有必要發(fā)現(xiàn)和開發(fā)治療該疾病的新方法。GPC3具有特殊的癌癥特異性，目前正在作為癌癥靶向治療和免疫療法的靶點進行全球研究。一系列針對HCC的抗體目前正在臨床和臨床前試驗中。然而，單一的抗GPC3抗體療法并不能完全殺死肝癌，這可能需要在腫瘤細胞中達到高靶標(biāo)飽和度才能誘導(dǎo)任何有益效果。雙特異性抗體同時識別抗原上的不同表位，克服了傳統(tǒng)單克隆抗體的缺點，在動物實驗中顯示出優(yōu)異的效果，但這些結(jié)果需要在臨床試驗中得到驗證?；贕PC3的免疫療法，如CAR-T和TCR-T細胞療法，同樣引起了全世界的關(guān)注。

總的來說，探索新靶點和聯(lián)合療法是HCC研究的未來方向。同時，GPC3與肝癌特別相關(guān)，盡管它在HCC診斷中有用，但單個標(biāo)志物無法滿足臨床治療應(yīng)用的需求。雖然使用一組多個標(biāo)記物可以大大提高早期癌癥檢測的速率，但這只會加強HCC的疑似診斷，因此需要進一步探索提高這些標(biāo)志物的敏感性和特異性。

聲明：本資料中涉及的信息僅供參考，請遵從醫(yī)生或其他醫(yī)療衛(wèi)生專業(yè)人士的意見或指導(dǎo)。