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2022年2月7日，Nat Rev Drug Discov發(fā)表了波士頓咨詢公司Christoph Meier等人的文章。文章從多個(gè)角度回顧和分析了AI技術(shù)對小分子藥物發(fā)現(xiàn)的影響。  以下是全文內(nèi)容。 前言 人工智能具有改變藥物發(fā)現(xiàn)的潛力。在過去幾年里，通過技術(shù)進(jìn)步，人工智能賦能的藥物發(fā)現(xiàn)有了很大的發(fā)展，例如使用神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)來設(shè)計(jì)分子，應(yīng)用知識圖譜來理解靶點(diǎn)生物學(xué)。 一些AI制藥公司已經(jīng)將分子推進(jìn)到臨床試驗(yàn)中，在某些情況下，他們報(bào)告說AI大大加快了時(shí)間表并降低了成本，引起了研發(fā)界的高度期待。此外，許多成熟的制藥公司已經(jīng)與人工智能公司建立了探索技術(shù)的伙伴關(guān)系。盡管取得了這些進(jìn)展，但人工智能在藥物發(fā)現(xiàn)方面仍處于早期階段，關(guān)于它的影響和未來潛力有許多開放性的問題。 我們看到人工智能在藥物發(fā)現(xiàn)中創(chuàng)造價(jià)值的幾個(gè)層面，包括更高的生產(chǎn)力（更快的速度和/或更低的成本），更廣泛的分子多樣性和提高臨床成功的機(jī)會。在此，我們利用公開的數(shù)據(jù)對人工智能在這些方面的影響進(jìn)行了分析。我們主要關(guān)注小分子藥物的發(fā)現(xiàn)，對于這些藥物，人工智能的方法相對來說更加成熟。 對小分子藥物發(fā)現(xiàn)的影響 管線的增加 我們重點(diǎn)分析了24家"天生就是人工智能(AI-native)"的AI制藥公司，對于這些公司來說，人工智能是其發(fā)現(xiàn)戰(zhàn)略的核心。  本文調(diào)研范圍內(nèi)的24家AI制藥公司 各自的技術(shù)特點(diǎn)、臨床前分子和進(jìn)入臨床的候選藥物見附表。 我們利用公共數(shù)據(jù)庫對其中的20個(gè)公司在2010年至2021年間的管線進(jìn)行復(fù)盤。在這段時(shí)間里，AI制藥公司的管線增長迅速，平均年增長率約為36%。這主要是由處于發(fā)現(xiàn)和臨床前階段的分子和項(xiàng)目驅(qū)動的（圖1a），反映了這些公司的早期性質(zhì)。 今天，這20家AI制藥公司的綜合管線包含了約160個(gè)已披露的發(fā)現(xiàn)項(xiàng)目和臨床前分子，以及約15個(gè)處于臨床開發(fā)階段的分子（如圖1a所示）。相比之下，Top 20的制藥公司的內(nèi)部原創(chuàng)管線合計(jì)包含約330個(gè)公開的發(fā)現(xiàn)項(xiàng)目和臨床前分子，以及約430個(gè)處于I期臨床的分子（使用相同的公共數(shù)據(jù)來源，不包括合作的分子或項(xiàng)目，如圖1b所示）。 因此，人工智能藥物發(fā)現(xiàn)公司似乎擁有相當(dāng)于"大藥廠"內(nèi)部發(fā)現(xiàn)和臨床前管線的50%。  圖 1 | 年度研發(fā)計(jì)劃和分子數(shù)量隨時(shí)間的變化，顯示了人工智能藥物發(fā)現(xiàn)的增長。a | 人工智能藥物發(fā)現(xiàn)公司。b | Top 20的制藥公司 即使我們假設(shè)制藥公司少報(bào)了發(fā)現(xiàn)項(xiàng)目和臨床前分子，而人工智能公司多報(bào)了發(fā)現(xiàn)項(xiàng)目和臨床前分子，這似乎也是一幅令人印象深刻的畫面。然而，有多少由人工智能賦能的臨床前項(xiàng)目達(dá)到了臨床試驗(yàn)階段，以及人工智能產(chǎn)生的分子在臨床試驗(yàn)中的成功程度，還有待觀察。 人工智能藥物發(fā)現(xiàn)公司的管線構(gòu)成 我們進(jìn)一步分析了全部24家人工智能藥物發(fā)現(xiàn)公司現(xiàn)有管線的治療領(lǐng)域和靶點(diǎn)類別。只有大約四分之一的人工智能研發(fā)項(xiàng)目和分子有詳細(xì)的靶點(diǎn)信息，但對這部分?jǐn)?shù)據(jù)集的分析表明，人工智能藥物發(fā)現(xiàn)公司通常專注于成熟的靶點(diǎn)類別（圖2a）。例如，在這些公司披露的所有靶點(diǎn)中，超過60%是激酶等酶類，而G蛋白偶聯(lián)受體等其他廣為人知的藥物靶點(diǎn)類別也占很大比例。  圖2 | 人工智能藥物發(fā)現(xiàn)公司專注于成熟的靶點(diǎn)類別和治療領(lǐng)域。該圖是人工智能藥物發(fā)現(xiàn)公司報(bào)告的分子的靶點(diǎn)類別（a）和治療領(lǐng)域（b）以及Top20 制藥公司內(nèi)部的相應(yīng)情況。 將成熟靶點(diǎn)作為測試對象可能是由多種因素驅(qū)動的，包括希望通過專注于經(jīng)生物學(xué)驗(yàn)證的靶點(diǎn)來降低內(nèi)部管線的風(fēng)險(xiǎn)，證明其技術(shù)平臺的可行性，并解決眾所周知的挑戰(zhàn)，如對具有豐富數(shù)據(jù)（通常包括結(jié)構(gòu)信息）的特征明確的靶點(diǎn)的選擇性問題。相比之下，Top 20的制藥公司的管線往往兼顧新興的和成熟的靶點(diǎn)類別（圖2a）。 盡管有這些趨勢，但也有一些人工智能產(chǎn)生的first-in-class的化合物的報(bào)道，包括protein tyrosine phosphatase SHP2, DNA helicase WRN 和 paracaspase MALT1，這是第一批人工智能產(chǎn)生的已經(jīng)啟動首次人體研究或能夠申請IND的化合物。 就治療領(lǐng)域而言，大多數(shù)已披露的人工智能的發(fā)現(xiàn)計(jì)劃和分子都在腫瘤學(xué)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)領(lǐng)域，這可能是由于這些領(lǐng)域未滿足的醫(yī)療需求很高，而且有許多特征明確的靶點(diǎn)（圖2b）。 人工智能產(chǎn)生的分子的化學(xué)結(jié)構(gòu)和特性 目前關(guān)于人工智能產(chǎn)生的分子的化學(xué)結(jié)構(gòu)的公開數(shù)據(jù)是有限的。因此，系統(tǒng)的統(tǒng)計(jì)分析目前是不可行的。然而，對有一些公開數(shù)據(jù)的案例的分析可能提供了一些參考。 其中一個(gè)例子是TYK2抑制劑。TYK2是Janus激酶（JAK）家族的成員，該家族有多種現(xiàn)有的抑制劑，包括10種已上市產(chǎn)品。這些分子的一個(gè)共同問題是它們對單一JAK異構(gòu)體的選擇性有限，這影響了它們的安全性。由人工智能支持的發(fā)現(xiàn)工作最近發(fā)現(xiàn)了一種具有新穎的異生作用模式的分子，其對 TYK2 的選擇性似乎比 JAK 家族的其他成員至少高 20 倍，因此可能具有更有利的安全性。 有趣的是，當(dāng)比較AI產(chǎn)生的、對TYK2有選擇性的抑制劑與經(jīng)典的、選擇性較低的JAK抑制劑的化學(xué)空間結(jié)構(gòu)時(shí)，我們沒有觀察到明顯的差異（補(bǔ)充圖 1a）。不過，人工智能產(chǎn)生的TYK2選擇性抑制劑似乎擴(kuò)展到化學(xué)空間中代表性不足的領(lǐng)域。  補(bǔ)充圖 1 | AI 產(chǎn)生的分子的化學(xué)空間分析。a | 針對 TYK2 的不同分子的化學(xué)空間比較。b | 針對 5-HT1A 和 5-HT2A 的不同分子的化學(xué)空間比較。c | 針對 5-HT1A 的不同分子的化學(xué)空間比較。UMAP 是一種非線性降維技術(shù)，可以在低維中顯示化學(xué)空間，從而顯示分子之間的差異。 一些針對5-羥色胺受體的分子的數(shù)據(jù)也已披露。在這里，人工智能驅(qū)動的發(fā)現(xiàn)產(chǎn)生了與經(jīng)典發(fā)現(xiàn)分子相媲美的化學(xué)分子。兩個(gè)人工智能產(chǎn)生的針對5-羥色胺受體的小分子(一個(gè)5-HT1A激動劑和一個(gè)雙特異性5-HT1A激動劑和5-HT2A拮抗劑)最近已經(jīng)進(jìn)入臨床。根據(jù)專利中發(fā)表的結(jié)構(gòu)進(jìn)行的化學(xué)空間分析表明，這些分子與以前發(fā)表的藥物的化學(xué)空間相似（補(bǔ)充圖1b,c）。這樣的結(jié)果可能是生成和訓(xùn)練它們的數(shù)據(jù)的反映。 綜合來看，這些例子表明，人工智能驅(qū)動的策略可以發(fā)現(xiàn)與經(jīng)典發(fā)現(xiàn)工作相當(dāng)?shù)姆肿?，并有可能探索相鄰的化學(xué)空間。 人工智能產(chǎn)生的分子的發(fā)現(xiàn)時(shí)間表 人工智能藥物發(fā)現(xiàn)的最大希望之一是加速發(fā)現(xiàn)時(shí)間表，例如，快速的靶點(diǎn)識別和驗(yàn)證，或更少、更快的分子設(shè)計(jì)和周期優(yōu)化。 雖然使用公開的數(shù)據(jù)來衡量發(fā)現(xiàn)的時(shí)間非常困難，但我們能夠重建選定制藥行業(yè)與人工智能合作關(guān)系和發(fā)現(xiàn)方案的大致時(shí)間。根據(jù)專利、出版物和公開聲明的時(shí)間，我們發(fā)現(xiàn)多個(gè)人工智能項(xiàng)目在不到四年的時(shí)間里完成了整個(gè)發(fā)現(xiàn)和臨床前的旅程。這樣的初始數(shù)據(jù)與行業(yè)內(nèi)五到六年的歷史時(shí)間線相比是很好的。  補(bǔ)充圖 2 | 選定的人工智能賦能的藥物發(fā)現(xiàn)項(xiàng)目的時(shí)間線 考慮到人工智能在發(fā)現(xiàn)方面仍處于初級階段，并且隨著人工智能公司的成熟，可能會進(jìn)一步加速，這似乎特別令人印象深刻。 結(jié)論和展望 藥物發(fā)現(xiàn)是一個(gè)多維度、多步驟的搜索和優(yōu)化問題。人工智能（以其強(qiáng)大的新工具解決復(fù)雜問題）有可能在大幅改善這一過程中發(fā)揮重要作用。我們的分析表明，有早期跡象顯示，一個(gè)快速逼近的、由人工智能驅(qū)動的浪潮有可能從根本上改變藥物發(fā)現(xiàn)。 然而，我們觀察到的人工智能的影響在不同的方面有所不同。我們發(fā)現(xiàn)了早期發(fā)現(xiàn)效率和生產(chǎn)力提高的跡象。人工智能公司，其中大多數(shù)是在十年前開始的，已經(jīng)達(dá)到了Top20制藥公司臨床前項(xiàng)目的相當(dāng)一部分。我們也已經(jīng)看到了針對主要靶點(diǎn)的新型化合物的例子，以及針對新的生物機(jī)制的分子多樣性的潛在早期案例。最后，我們發(fā)現(xiàn)了潛在的加速發(fā)現(xiàn)時(shí)間表的初步證據(jù)。 對于其他方面，現(xiàn)在得出結(jié)論還為時(shí)過早。盡管我們認(rèn)為在整個(gè)研發(fā)過程中系統(tǒng)地?cái)U(kuò)展人工智能可以提供重大的成本改進(jìn)，然而對成本的影響目前還很難評估。最重要的是，這一人工智能發(fā)現(xiàn)浪潮是否會繼續(xù)下去，并轉(zhuǎn)化為臨床成功和為患者提供更好的藥物，還有待觀察。 如果是這樣，人工智能藥物發(fā)現(xiàn)可能會改變藥物研發(fā)的游戲規(guī)則，特別是小分子藥物的發(fā)現(xiàn)，有可能使其"趕上"其他通常具有更快的發(fā)現(xiàn)時(shí)間表的方式，如單克隆抗體。這將影響研究和發(fā)現(xiàn)機(jī)構(gòu)應(yīng)當(dāng)如何組織和管理人工智能，來釋放人工智能的全部潛力。 附表：AI藥物發(fā)現(xiàn)公司的AI應(yīng)用和內(nèi)部開發(fā)的分子    參考資料 doi: https:///10.1038/d41573-022-00025-1 |
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