隨著社會經(jīng)濟(jì)的發(fā)展，飲酒者日益增多，酒精濫用、酒精依賴和酒精中毒已成為世界各國較為普遍的公共衛(wèi)生問題^[1]。肝臟是酒精代謝的主要部位，也是酒精毒性作用的主要靶器官，長期大量飲酒所致的酒精性肝?。?/span>alcoholic liver disease，ALD）在臨床上發(fā)病率逐年升高，已成為繼病毒性肝炎后導(dǎo)致肝損傷的又一大病因^[2]。ALD初期表現(xiàn)為肝細(xì)胞脂肪變性，進(jìn)而可發(fā)展成酒精性肝炎、肝纖維化和肝硬化，嚴(yán)重者可誘發(fā)肝癌或?qū)е赂喂δ芩ソ撸且鹚劳龅闹饕蛑?/span>^[3]。世界衛(wèi)生組織在其《世界酒精與健康狀況報(bào)告2018》中估算，全球由于過量飲酒造成共計(jì)300萬人死亡^[4]。中國的統(tǒng)計(jì)報(bào)告也顯示，我國每年因飲酒致死的人數(shù)多達(dá)70萬，飲酒死亡數(shù)量位居全球第1位^[5]。

1  ALD的發(fā)病機(jī)制

ALD發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，其中涉及乙醇代謝、氧化應(yīng)激、脂質(zhì)代謝以及免疫反應(yīng)等^[6]。

1.1  乙醇代謝

90%乙醇吸收后在肝臟中進(jìn)行氧化消除，其余10%以其未改變的形式被肺、皮膚（汗）和腎臟消除^[7]。乙醇脫氫酶（alcohol dehydrogenase，ADH）催化乙醇和輔因子煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（nicotinamideadenine dinucleotide，NAD⁺）生成還原性NAD⁺（reduced form of NAD⁺，NADH）和乙醛，是乙醇代謝的主要途徑。次要途徑涉及肝細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的微粒體乙醇氧化系統(tǒng)（microsomal ethanol oxidizing system，MEOS），需要細(xì)胞色素P450 2E1CYP2E1有助于乙醇轉(zhuǎn)化為乙醛，并在此過程中生

1.2  脂質(zhì)代謝

現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，氧化應(yīng)激可能是引發(fā)酒精性肝損傷的主要因素。ROS的主要來源是線粒體（通過呼吸鏈）、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（通過CYP2E1）和庫普弗細(xì)胞（通過NADH氧化酶）^[10]。大量飲酒的情況下，乙醇代謝會導(dǎo)致ROS積累，而過量的ROS會與細(xì)胞中的不飽和脂肪酸相互作用，產(chǎn)生脂質(zhì)過氧化物和蛋白質(zhì)加合物，進(jìn)一步導(dǎo)致肝細(xì)胞壞死，并最終造成嚴(yán)重的肝損傷^[11]。同時(shí)，脂質(zhì)過氧化物［如丙二醛（malondialdehyde，MDA）和4-羥基壬烯醛（4-hydroxynonenal，4-HNE）］與蛋白質(zhì)和乙醛反應(yīng)形成較大的加合物，充當(dāng)抗原來激活適應(yīng)性免疫。此外，大量飲酒會通過代謝產(chǎn)物乙醛、ROS和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激（endoplasmic reticulum stress，ERS）導(dǎo)致脂肪變性。早期研究將脂肪變性歸因于NADH/NAD⁺值增加，抑制線粒體中脂肪酸的β-氧化。固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白（sterol-regulatoryelement binding proteins，SREBP）和腺苷酸活化蛋白激酶［adenosine 5′-monophosphate (AMP)-activated protein kinase，AMPK］與ALD密切相關(guān)，在調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝中起重要作用^[12]。急性或慢性乙醇暴露會通過下調(diào)AMPK或ERS反應(yīng)間接刺激SREBP表達(dá)，增強(qiáng)脂肪酶如脂肪酸合酶（fatty acid synthase，FAS）、硬脂酰CoA去飽和酶（stearoyl CoA desaturase，SCD）、乙酰輔酶A羧化酶（acetyl CoA carboxylase，ACC）合成而導(dǎo)致甘油三酸酯的PPARα）的DNA結(jié)合和轉(zhuǎn)錄活性，從而導(dǎo)致脂肪酸氧化下調(diào)^[14]，具體機(jī)制見圖2。

1.3  免疫反應(yīng)

飲酒會引起腸道菌群失調(diào)并改變其功能。由于酒精會引起腸道通透性增加，腸道衍生的內(nèi)毒素脂多糖易位至門靜脈在循環(huán)中釋放，進(jìn)而引發(fā)一系列炎癥反應(yīng)^[15]。同時(shí)，受損的肝細(xì)胞釋放出內(nèi)源性損傷相關(guān)的分子模式（damage associated molecular patterns，DAMPs）^[16]，LPS與脂多糖結(jié)合蛋白（lipopolysaccharide binding protein，LBP）結(jié)合，后者激活被稱為庫普弗細(xì)胞肝巨噬細(xì)胞表面的CD14，隨后，CD14與Toll樣受體4（Toll-like receptor 4，TLR4）相互作用，以觸發(fā)信號級聯(lián)反應(yīng)，從而激活核因子-κB（nuclear factor-κB，NF-κB）、趨化因子并釋放炎性細(xì)胞因子，包括腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白細(xì)胞介素（interleukin，IL）-1β等^[17]。此外，酒精會導(dǎo)致先天免疫系統(tǒng)大多數(shù)細(xì)胞的關(guān)鍵功能失調(diào)，包括淋巴細(xì)胞、嗜中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞和組織巨噬細(xì)胞，這些改變又可以調(diào)節(jié)適應(yīng)性免疫應(yīng)答。研究表明，慢性炎癥可能通過對T淋巴細(xì)胞的抑制性受體如程序性細(xì)胞死亡蛋白1（programmed cell （T cell immunoglobulin mucin 3，TIM3）作用而導(dǎo)致免疫力衰竭^[18]，見圖3。

肝硬化患者典型的臨床癥狀包括男性乳房發(fā)育癥、蜘蛛痣、肝掌和舌苔光滑等。一些ALD患者還會出現(xiàn)雙側(cè)腮腺肥大、肌肉消瘦、營養(yǎng)不良和周圍神經(jīng)病變的征兆^[19]。目前應(yīng)用于ALD的診斷主要有臨床癥狀、篩查飲酒史、血清指標(biāo)檢查、影像學(xué)檢查和組織病理學(xué)檢查等。盡管對ALD進(jìn)行了廣泛的研究，但目前存在的治療方式如戒酒、營養(yǎng)支持、糖皮質(zhì)激素等治療效果有限^[20]，因此，研究開發(fā)預(yù)防、治療ALD的新型特效藥物具有重要意義。

2  中藥對ALD的治療作用及機(jī)制

中藥用于防治肝病歷史悠久，孫思邈在《備急千金要方》中提到補(bǔ)肝湯主治肝氣不足，兩脅下滿；茵陳蒿湯出自《傷寒論》，具有清熱、利濕、退黃之功效，是臨床上治療肝膽病的有效方劑^[21]；始載于《神農(nóng)本草經(jīng)》的夏枯草具有清肝明目、消腫散結(jié)之功效^[22]。中藥憑借其供應(yīng)穩(wěn)定、長期療效和毒副作用小等優(yōu)點(diǎn)，近年來受到了公眾的更多關(guān)注，越來越多的中藥產(chǎn)品（包括藥用草藥和植物化學(xué)藥品）已用于治療慢性肝病。中藥具有多成分、多靶點(diǎn)、多環(huán)節(jié)綜合作用的特點(diǎn)，可以通過多種機(jī)制調(diào)節(jié)保護(hù)肝臟，目前中藥已被研究作為ALD的補(bǔ)充

2.1  單味中藥

2.1.1  枳椇子  研究報(bào)道，枳椇子Hovenia dulcis Thunnb.具有多種生物活性，包括抗疲勞、抗糖尿病、神經(jīng)保護(hù)和保肝作用，長期以來，一直被用作酒精中毒的傳統(tǒng)民間療法。Choi等^[24]對慢性酒精喂養(yǎng)的大鼠進(jìn)行了枳椇子提取物抗脂肪變性和抗炎作用研究，結(jié)果長鏈脂酰CoA合成酶1（long-chain acyl-CoA synthetase 1，和C-反應(yīng)蛋白（C-reactive 的核轉(zhuǎn)運(yùn)來發(fā)揮其抗炎作用。此外，枳椇子的標(biāo)準(zhǔn)提取物能減輕炎癥反應(yīng)中IL-10的穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)，抑制促炎細(xì)胞因子IL-6的產(chǎn)生，從而減輕雜合性ALDH2在健康受試者中酒精引起的宿醉^[26]。Qiu等^[27]研究表明枳椇子能有效緩解肝脂質(zhì)沉積，上調(diào)緊密連接相關(guān)蛋白-1（zonula occluden-1，ZO-1）和閉合蛋白在腸中的表達(dá)，調(diào)節(jié)酒精性肝損傷腸-肝軸紊亂，抑制TLR4有關(guān)炎癥介質(zhì)激活，對酒精性肝損傷有治療作用。

AST）、堿性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）］的水平，主要通過苯基丙氨酸，酪氨酸和色氨酸生物合成通路來調(diào)節(jié)酒精誘導(dǎo)的肝損傷的代謝紊亂。夏枯草能通過抗炎、抗凋亡改善小鼠自身免疫性肝炎癥狀，降低血清ALT、AST水平，肝組織壞死灶

2.1.3  虎杖  虎杖Polygonum cuspidatum Sieb. et Zucc.一直被中醫(yī)用來治療與氧化應(yīng)激、炎癥和脂質(zhì)堆積相關(guān)的肝病。據(jù)報(bào)道虎杖可顯著減輕白酒ig的酒精性脂肪肝大鼠的肝臟脂質(zhì)堆積，與模型組相比，虎杖組能顯著降低大鼠血清γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（γ-glutamyl transpeptidase，γ-GT），升高PPARγ；升高肝組織中谷胱甘肽（glutathione，GSH）含有量，顯著降低TNF-α、層黏連蛋白^[30]。Park等^[31]研究了虎杖水提物在培養(yǎng)的人類肝癌細(xì)胞HepG2中對脂質(zhì)生物合成的藥理作用。數(shù)據(jù)證實(shí)，虎杖水提物以劑量相關(guān)地方式明顯抑制?；o酶A-膽固醇酰ACAT）的活性，減少了人體內(nèi)膽固醇酯的形成。

2.1.4  當(dāng)歸  研究顯示，當(dāng)歸Angelica sinensis (Oliv.) Diels含有多種抗氧化和抗炎作用的生物活性成分，是一種細(xì)胞保護(hù)劑，可有效抑制慢性乙醇誘導(dǎo)的肝毒性，作用機(jī)制可能是減少MDA的生成、提高超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）活性，抑制氧

2.2  中藥活性成分

中藥活性成分是中藥的重要組成部分，其中含有的抗炎、抗氧化活性成分可調(diào)節(jié)酒精誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激以及炎癥等，在ALD輔助治療中具有明顯的治療作用，已成為抗ALD領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。如水飛薊素、甘草酸制劑等已作為保肝藥物應(yīng)用于臨床。

2.2.1  水飛薊素  水飛薊素是藥用植物水飛薊Silybum marianum (L.) Gaertn.種子中的一種提取物，可通過抗氧化、抗纖維化、抗炎、抗毒素和肝臟再生機(jī)制發(fā)揮其肝臟保護(hù)作用，作為酒精性肝損傷的有效治療藥物在水飛薊素作為天然中藥提取物具有很好的耐受性，不良事件的發(fā)生率低，臨床試驗(yàn)中并未報(bào)告與治療有關(guān)的嚴(yán)重不良事件或死亡。

2.2.2  葛根中活性成分  葛根是豆科植物野葛Pueraria lobata (Willd.) Ohwi的干燥根，用于治療酒精性肝損傷已有數(shù)千年的歷史。其主要藥理活性成分是異黃酮，可通過抗氧化應(yīng)激、調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝、抑制LPS腸滲漏減輕肝損傷。Liu等^[51]將斑馬魚幼蟲暴露在2%乙醇溶液中32 h建立酒精性脂肪肝疾病模型，隨后給斑馬魚施用葛根黃酮和葛根素。結(jié)果表明，葛根黃酮和葛根素顯著降低了斑馬魚幼蟲的脂質(zhì)蓄積以及TC和TG的水平。Chen等^[52]研究發(fā)現(xiàn)葛根素改善代謝功能有利于酒精誘導(dǎo)的肝損傷細(xì)胞的保護(hù)，保護(hù)機(jī)制通過抑制環(huán)氧化酶-2此外，葛根素通過抑制LPS腸滲漏、庫普弗細(xì)胞活化和LPS受體表達(dá)減輕大鼠慢性酒精性肝損傷^[54]。

2.2.3  五味子中活性成分  五味子Schisandra chinensis (Turcz.) Baill.是一種著名中藥，主要用作保肝藥，已有相關(guān)處方用于各種肝病的治療。五味子中的酸性多糖可減輕乙醇誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激損傷，Yuan等^[55]研究顯示五味子酸性多糖降低CYP2E1蛋白的表達(dá)，進(jìn)而發(fā)揮肝保護(hù)作用。五味子中的三萜類化合物可增加HO-1的表達(dá)水平，同時(shí)抑制肝臟微粒體中CYP2E1，減輕酒精引起的包括肝臟在內(nèi)的多個(gè)器官的氧化應(yīng)激^[56]。五味子酯甲是五味子最豐富的活性成分之一，據(jù)報(bào)道可以保護(hù)肝臟。Li等^[57]發(fā)現(xiàn)五味子酯甲能通過抑制酒精誘導(dǎo)肝臟中CYP2E1和CYP1A2的上調(diào)以及NF-κB途徑的激活預(yù)防ALD。

2.2.4   甘草Glycyrrhiza uralensis Fisch.是一

2.3 中藥復(fù)方

中藥復(fù)方作為中國傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)的特色之一，凝聚了世代醫(yī)者的智慧和臨床經(jīng)驗(yàn)總結(jié)，是中醫(yī)藥寶庫的精華部分。目前，多種中藥復(fù)方已被證實(shí)對ALD有防治作用，如清肝活血方、健脾活血湯、健脾疏肝解毒方等。此外，部分現(xiàn)代中藥復(fù)方制劑如益肝明目口服液、肝康顆粒、六味五靈片等對ALD也具有保護(hù)作用。

臨床研究發(fā)現(xiàn)，清肝活血方對ALD有明顯的治療作用，其機(jī)制可能與抗脂質(zhì)過氧化，調(diào)節(jié)肝臟脂質(zhì)代謝、免疫功能，抗肝纖維化和促進(jìn)肝細(xì)胞內(nèi)酒精代謝有關(guān)^[85]。另外，多項(xiàng)研究均顯示清肝活血方能減輕乙醇誘導(dǎo)的肝細(xì)胞凋亡^[86-88]。

研究證明健脾活血湯能抑制Lieber-Decarli酒精液體飼料和LPS誘導(dǎo)的庫普弗細(xì)胞信號通路活化。研究發(fā)現(xiàn)，急性酒精性肝損傷時(shí)腸道菌群會發(fā)生明顯變化，健脾活血湯能使ALT、AST、γ-GT、TG活性

2.3.3  茵陳蒿湯  茵陳蒿湯由茵陳蒿、梔子、大黃3味中藥組成，是臨床上治療肝膽病的有效方劑，藥理研究發(fā)現(xiàn)其對多種類型肝損傷具有保護(hù)作用，可用于酒精性脂肪肝的治療。王喜軍等^[92]通過乙醇誘導(dǎo)建立大鼠酒精性肝損傷模型，分析對照組大鼠、酒精性肝損傷大鼠和茵陳蒿湯干預(yù)大鼠尿液中代謝物組，從生物體內(nèi)代謝組層面確定茵陳蒿湯具有較好的保肝作用。閆廣利等^[93]利用代謝組學(xué)技術(shù)，結(jié)合生化指標(biāo)和組織病理學(xué)檢測，顯示茵陳蒿湯及其組分配伍均能顯著抑制酒精性肝損傷大鼠血清總膽紅素（total bilirubin，TBIL）、白蛋白（albumin，ALB）、總蛋白（total protein，TP）、透明質(zhì)酸酶（hyaluronic acid，HA）、III型前膠原氨端肽、Ⅳ型膠原、ALT、AST、ALP、TC、TG、層黏連蛋白濃度和肝臟組織總膽汁酸、HYP、γ-GT、MDA、SOD和GSH-Px含量的變化，緩解肝細(xì)胞炎性浸潤和肝纖維化，并使肝損傷大鼠整體代謝趨于正常水平。此外，加味茵陳蒿湯能顯著降低酒精所致小鼠血清AST、ALT含量的升高，提升SOD的活性、降低。

3  結(jié)語與展望

盡管許多研究已經(jīng)證明中藥對酒精誘導(dǎo)的肝損傷具有一定的防治作用，尤其在抗氧化、抗炎等方面效果顯著，為保肝藥物的未來發(fā)展奠定了基礎(chǔ)。但中藥化學(xué)成分復(fù)雜，有效成分尚不清楚，且中藥復(fù)方中的中藥并非獨(dú)立作用，可能源于其加和或協(xié)同作用。這些提取物未能廣泛使用的主要問題是缺乏詳細(xì)的臨床前研究以及評估其長期不良反應(yīng)的臨床試驗(yàn)。因此，未來應(yīng)在中西醫(yī)結(jié)合治療的背景下強(qiáng)調(diào)基礎(chǔ)研究、轉(zhuǎn)化研究和臨床研究的共同努力。了解酒精性肝損傷的分子機(jī)制，明確中藥肝臟保護(hù)機(jī)制，預(yù)計(jì)將會發(fā)現(xiàn)更多安全性高和功效顯著的藥用植物和化學(xué)成分用于慢性肝病的治療。

利益沖突  所有作者均聲明不存在利益沖突

參考文獻(xiàn)（略） 

來  源：孟文文，劉慧茹，張文光，馬智慧，鄧志鵬，趙東升，趙  盼，李  偉．中藥防治酒精性肝病作用機(jī)制的研究進(jìn)展  [J]. 中草藥, 2022, 53(3): 868-881 .