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心房顫動(dòng)（房顫）是最常見的持續(xù)性心律失常，是目前心血管領(lǐng)域的熱點(diǎn)。 想知道2021年房顫領(lǐng)域都發(fā)生了哪些“大事”嗎？請(qǐng)跟隨中南大學(xué)湘雅醫(yī)院謝啟應(yīng)教授的腳步，前往2021年房顫新進(jìn)展盤點(diǎn)！ 房顫領(lǐng)域重要基礎(chǔ)研究進(jìn)展近年研究發(fā)現(xiàn)，心房纖維化可作為房顫的潛在激發(fā)器，在房顫的發(fā)生與維持中起關(guān)健作用，理解其分子機(jī)制有助于開拓抗房顫患者心房纖維化治療的新途徑。近日，我國學(xué)者發(fā)現(xiàn)骨橋蛋白（OPN）可通過激活A(yù)kt/GSK-3β/β連環(huán)蛋白通路和抑制自噬誘導(dǎo)心房纖維化[1]。他們證實(shí)OPN在房顫患者的循環(huán)中高表達(dá)，而且房顫患者循環(huán)OPN與低電壓區(qū)（LVAS，心房纖維化的標(biāo)志）呈正相關(guān)，說明心房纖維化程度較高的房顫患者OPN表達(dá)增加。此外，體外培養(yǎng)的人心房成纖維細(xì)胞（Hafs）的研究表明，OPN促進(jìn)了成纖維細(xì)胞的增殖，增加了I型膠原和纖維連接蛋白的生成，機(jī)械地激活A(yù)kt/GSK-3β/β-catenin信號(hào)和抑制自噬，從而對(duì)心房成纖維細(xì)胞起到促纖維化作用。PLK2/ERK1/2/OPN軸或可成為新靶點(diǎn)2021年Stephan等人在《Circulation Research》發(fā)表了有關(guān)球狀激酶2（PLK2）與促纖維化細(xì)胞因子骨橋蛋白（OPN）在心房纖維化和房顫發(fā)病機(jī)制中相互作用的研究[2]。研究者們發(fā)現(xiàn)：與竇性心律相比，房顫患者的右心耳和右心房成纖維細(xì)胞顯示PLK2 mRNA和蛋白下調(diào)，誘導(dǎo)出了心臟成纖維細(xì)胞的促纖維化表型轉(zhuǎn)化，并通過細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶1/2（ERK1/2）導(dǎo)致OPN的顯著分泌（圖1）。同時(shí)，PLK2缺陷（PLK2基因敲除）小鼠心房纖維化及房顫發(fā)生率增高。
圖1 PLK2/ERK1/2/OPN軸在心房纖維化中的作用本研究表明PLK2/ERK1/2/OPN軸在心房纖維化中起到了重要作用，提示干預(yù)該軸或可成為抑制心房纖維化的創(chuàng)新靶點(diǎn)。已知臨床藥物美沙拉嗪可抑制ERK1/2，進(jìn)而抑制心臟OPN的過表達(dá)并逆轉(zhuǎn)PLK2敲除小鼠的病理性表型，有望在未來應(yīng)用于防治心房纖維化。12月10日，韓國學(xué)者發(fā)表在《美國心臟協(xié)會(huì)》雜志上的一項(xiàng)大規(guī)模回顧性隊(duì)列研究提示，對(duì)于近期新診斷房顫的患者，與控制心室率相比，盡早控制節(jié)律可進(jìn)一步顯著降低卒中（7.8% vs. 5.2%）和心衰相關(guān)住院風(fēng)險(xiǎn)。研究者還發(fā)現(xiàn)，如果節(jié)律控制措施實(shí)施得較晚（5年后），效果會(huì)減弱，說明一旦確診房顫，進(jìn)行節(jié)律控制越早越好！2021年9月Circulation發(fā)表的EAST-AFNET 4研究亞組分析結(jié)果也證實(shí)了這一點(diǎn)。SCAF是指僅通過連續(xù)、長期心臟監(jiān)測(cè)發(fā)現(xiàn)的短暫、無癥狀房顫發(fā)作，可由起搏器或植入式心臟復(fù)律除顫器（ICD）精確捕獲。近日發(fā)表在JACC上的一項(xiàng)基于ASSERT研究的數(shù)據(jù)分析針對(duì)SCAF進(jìn)展與患者臨床預(yù)后的關(guān)系進(jìn)行了探討。ASSERT研究中共入選2580例年齡超過65歲、植入雙腔起搏器或ICD、排除臨床房顫病史的患者，共計(jì)415例患者植入裝置檢測(cè)到SCAF發(fā)作時(shí)間在6分鐘至24小時(shí)之間。統(tǒng)計(jì)分析發(fā)現(xiàn)SCAF發(fā)作時(shí)間增長可以增加約5倍的心衰住院率，提示即使是無癥狀或亞臨床房顫進(jìn)展也與患者不良臨床預(yù)后相關(guān)。從2010年到2021年，導(dǎo)管射頻消融治療房顫的指南 [歐洲心臟病學(xué)會(huì)（ESC）/美國心臟病學(xué)會(huì)（ACC）/美國心律學(xué)會(huì)（HRS）/美國心臟病學(xué)會(huì)基金會(huì)（ACCF）] 推薦級(jí)別逐漸提高：
圖2 導(dǎo)管射頻消融治療房顫的指南推薦級(jí)別尤其是對(duì)于有癥狀且至少一種I類或III類抗心律失常藥物治療欠佳（或無法耐受）的長時(shí)程持續(xù)性性房顫（持續(xù)時(shí)間患者>12個(gè)月）患者，指南推薦級(jí)別從“無建議”提高到了I級(jí)，提倡給予每一位房顫患者一個(gè)復(fù)律的機(jī)會(huì)。但是不同年齡房顫患者進(jìn)行導(dǎo)管消融治療的效果真的存在差異嗎？近期Circulation發(fā)表了一篇CABANA研究的年齡亞組分析，全面評(píng)價(jià)了導(dǎo)管消融或藥物治療對(duì)不同年齡房顫患者的預(yù)后影響。研究人員發(fā)現(xiàn)，相對(duì)于藥物治療而言，不同年齡組的房顫患者導(dǎo)管消融治療的臨床預(yù)后確實(shí)存在差異，例如年輕患者通過消融治療（相比藥物治療）能獲得最好的相對(duì)和絕對(duì)臨床獲益。自從Haissaguerre等發(fā)現(xiàn)肺靜脈（PVs）是房顫的主要觸發(fā)灶以來，PVI作為房顫消融手術(shù)基石的觀點(diǎn)已被廣泛接納（圖3）。然而，陣發(fā)性房顫僅肺靜脈隔離就夠了嗎？
我國一項(xiàng)研究評(píng)估了陣發(fā)性心房顫動(dòng)（PAF）患者PVI以外行其他消融策略的比例、預(yù)測(cè)因素和術(shù)后隨訪結(jié)果，發(fā)現(xiàn)PAF患者行PVI以外的其他消融策略是常見的，一般發(fā)生在患者左室射血分?jǐn)?shù)低或者PVI術(shù)前、術(shù)中和術(shù)后誘導(dǎo)出現(xiàn)房顫發(fā)作等情況下。但是，單純PVI組和PVI聯(lián)合其他消融組在術(shù)后無房性心律失常復(fù)發(fā)方面并無顯著差異。PVI+6L策略（圖4）是指在肺靜脈隔離基礎(chǔ)上加入6條消融短線（左肺消融環(huán)的1點(diǎn)、3點(diǎn)和6點(diǎn)方向，右肺消融環(huán)的6點(diǎn)、9點(diǎn)和11點(diǎn)方向）。我國學(xué)者在開展多中心、受試者單盲的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)后，發(fā)現(xiàn)PVI+6L策略可降低肺靜脈隔離后房顫的復(fù)發(fā)率。
研究中PVI組和PVI+6L組患者的基線數(shù)據(jù)無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但PVI+6L組較PVI組在術(shù)后1年有更高的無房顫復(fù)發(fā)率（160/197，81.2% vs. 142/193，73.6%，p=0.04），且有更低的平均房顫負(fù)荷。其機(jī)制可能是6條消融短線在肺靜脈肌袖各向異性區(qū)域、慢性肺靜脈-左房連接好發(fā)區(qū)域、左房自主神經(jīng)節(jié)區(qū)域和Marshall韌帶左房插入點(diǎn)進(jìn)行了強(qiáng)化消融。除以上兩種消融術(shù)式，近年還發(fā)展出了分步式消融術(shù)（Stepwise）、Rotor消融、神經(jīng)節(jié)叢消融、由心房基質(zhì)標(biāo)測(cè)產(chǎn)生的STABLE-SR等消融策略。此外，介入手術(shù)器械和方式也有了創(chuàng)新和進(jìn)步，如脈沖電場(chǎng)消融（Pulsed field ablation，PFA）和冷凍消融等。2020 ESC房顫處理指南建議NOACs優(yōu)先于華法林作用口服抗凝使用，證據(jù)級(jí)別為I類推薦A級(jí)（圖5）。歐洲心律協(xié)會(huì)（EHRA）發(fā)布的2021年NOACs治療房顫的實(shí)用指南指示，亞洲患者卒中和出血的風(fēng)險(xiǎn)都較高。亞洲人應(yīng)用華法林預(yù)防缺血性卒中的有效性較低，腦出血的風(fēng)險(xiǎn)較高，NOACs是亞洲人抗凝治療的首選方案。近日，《歐洲老年醫(yī)學(xué)》雜志發(fā)表的一篇文章對(duì)老年房顫患者的管理提出了新見解。他們認(rèn)為老年本身并不是房顫治療的禁忌，綜合老年評(píng)估（CGA）包括虛弱、認(rèn)知障礙、跌倒和出血風(fēng)險(xiǎn)，有助于臨床決策，提供最佳的個(gè)體化治療。德國一項(xiàng)系統(tǒng)回顧性研究通過匯總隨機(jī)對(duì)照研究及傾向得分匹配數(shù)據(jù)，對(duì)LAAC與NOACs在預(yù)防高危房顫患者心血管與神經(jīng)系統(tǒng)事件的安全性及有效性進(jìn)行了比較分析，發(fā)現(xiàn)在不增加缺血性腦卒中同時(shí)，LAAC可較NOACs更有效降低高危房顫患者大出血事件。另外，經(jīng)皮左心耳封堵術(shù)（LAAC）的應(yīng)用可以減少腦卒中，可作為華法林的替代方案用于非瓣膜性房顫患者的腦卒中預(yù)防。2020年歐洲心臟病學(xué)會(huì)（ESC）發(fā)布了新的房顫診治指南，謝啟應(yīng)教授將重點(diǎn)部分總結(jié)為“十做九不做”。體表心電圖確定診斷：標(biāo)準(zhǔn)12導(dǎo)聯(lián)心電圖記錄或≥30s單導(dǎo)聯(lián)心電圖描記，沒有明顯重復(fù)P波出現(xiàn)和不規(guī)則整齊的RR間期（當(dāng)不損害房室傳導(dǎo)時(shí)）可診斷為臨床房顫（I B）。1）年齡≥65歲患者，建議通過脈搏或心電圖節(jié)律檢查對(duì)房顫進(jìn)行機(jī)會(huì)性篩查（I B）。2）對(duì)于器械植入患者，建議定期檢查起搏器和可植入心臟復(fù)律除顫器是否存在心房率高發(fā)作事件（I B）。3）篩查房顫陽性患者，組織結(jié)構(gòu)化轉(zhuǎn)診，進(jìn)一步由專科醫(yī)師指導(dǎo)臨床評(píng)估、確診房顫并為確診房顫患者提供最佳管理方案（I B）。4）對(duì)于通過植入器械或植入式心臟監(jiān)護(hù)儀檢測(cè)到高心房率發(fā)作事件/亞臨床房顫患者，建議通過心電圖記錄、臨床危險(xiǎn)因素/合并癥評(píng)估和血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)來完成心血管評(píng)估；應(yīng)同樣使用CHA2DS2-VASc進(jìn)行栓塞風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，加強(qiáng)隨訪和監(jiān)測(cè)（最好在遠(yuǎn)程監(jiān)測(cè)支持下）以檢測(cè)房顫是否進(jìn)展；監(jiān)測(cè)到高心房率發(fā)作事件/亞臨床房顫負(fù)荷高患者（尤其是過渡到≥24小時(shí)），尤其需注意觀察潛在的臨床病情變化。■ 關(guān)于預(yù)防房顫血栓栓塞事件建議1）依然使用CHA2DS2-VASc進(jìn)行臨床卒中風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分，確定“低卒中風(fēng)險(xiǎn)”患者（CHA2DS2-VASc評(píng)分，男性0，女性1）。2）對(duì)于男性CHA2DS2-VASc得分≥2或女性≥3房顫患者，建議使用口服抗凝藥物預(yù)防卒中（I A）。3）對(duì)于出血風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，建議進(jìn)行正式的基于結(jié)構(gòu)風(fēng)險(xiǎn)分?jǐn)?shù)的出血風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，確定可控和不可控因素，并改善可控出血危險(xiǎn)因素，對(duì)于潛在高出血風(fēng)險(xiǎn)患者，制定早期和更頻繁臨床檢查和隨訪（I B）。■ 關(guān)于復(fù)律前卒中風(fēng)險(xiǎn)管理建議 早期心臟復(fù)律時(shí)，建議經(jīng)食道超聲檢查以排除心臟血栓替代3周術(shù)前抗凝治療（I B）；反復(fù)與患者溝通并強(qiáng)調(diào)復(fù)律前后NOAC治療的重要性（I C）。 ■ 房顫導(dǎo)管消融建議 1）與患者充分討論手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)和房顫復(fù)發(fā)因素（I B）。 2）當(dāng)I類或III類抗心律失常藥物治療失敗或患者不能耐受后，建議對(duì)陣發(fā)性房顫（I A）、持續(xù)性房顫 [無房顫復(fù)發(fā)主要危險(xiǎn)因素（I A）或持續(xù)性房顫（有房顫復(fù)發(fā)主要危險(xiǎn)因素，I B）] 進(jìn)行肺靜脈隔離以控制心臟節(jié)律，改善房顫復(fù)發(fā)癥狀。 3）當(dāng)房顫引起心動(dòng)過速心肌病時(shí)，可作為一線療法，建議房顫導(dǎo)管消融以逆轉(zhuǎn)房顫患者的左室功能障礙，而與患者臨床癥狀狀態(tài)無關(guān)（I B）。 14消融后繼續(xù)使用華法林或NOAC進(jìn)行全身抗凝治療至少2月，并且消融后 2 月以上長期持續(xù)進(jìn)行全身抗凝治療是基于患者卒中風(fēng)險(xiǎn)狀況而不是消融手術(shù)的明顯成功或失?。↖ A）。 ■ 妊娠期房顫治療建議 妊娠階段用肝素或華法林進(jìn)行抗凝（I C）；使用β-選擇性阻滯劑控制房顫心率（I C）；如果血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定或預(yù)激伴房顫，建議立即進(jìn)行電復(fù)律（I C）。 ■ 心室率控制的建議 對(duì)于LVEF≥40%，建議使用β受體阻滯劑、地爾硫卓或維拉帕米作為控制房顫心室率的首選藥物（IB）；LVEF＜40%，建議使用β受體阻滯劑和/或地高辛來控制心室率（IB）。 1）新發(fā)房顫藥物復(fù)律，靜脈推注Vernakalant（不包括近期有急性冠脈綜合征或重度心力衰竭）或氟卡尼或普羅帕酮（嚴(yán)重結(jié)構(gòu)性心臟病患者除外）（I A）。2）如果延遲復(fù)律，建議在HF或結(jié)構(gòu)性心臟病患者中，靜脈使用胺碘酮進(jìn)行房顫復(fù)律，與臨床情況相符（I A）。3）對(duì)于持續(xù)性或長程癥狀性患者，建議電或藥物復(fù)律（I B）。4）在考慮血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)后，僅在血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定的患者進(jìn)行藥理復(fù)律（I B）。1）對(duì)于左室功能正常且無左室功能障礙結(jié)構(gòu)性心臟?。▏?yán)重左室肥厚和心肌缺血）房顫患者，建議長期服用氟卡尼或普羅帕酮（I A）。2）推薦將決奈達(dá)隆用于正?；蜉p度（但穩(wěn)定）左室功能受損或射血分?jǐn)?shù)保留性心力衰竭、局部缺血或左室肥厚患者（I A）。3）推薦將胺碘酮用于所有房顫（包括 HFrEF）患者長期心律控制，但是，由于其心外毒性，應(yīng)盡可能先考慮其他藥物（I A）。4）接受索他洛爾治療患者中，應(yīng)密切監(jiān)測(cè)QT間期、血清鉀水平、CrCl 和其他心律失常的風(fēng)險(xiǎn)。1）對(duì)于可得到NOAC的房顫患者，優(yōu)先選用NOAC聯(lián)合抗血小板治療（I A）。2）不論使用何種支架，非復(fù)雜PCI術(shù)后，如果支架血栓形成風(fēng)險(xiǎn)低或擔(dān)心出血風(fēng)險(xiǎn)高于對(duì)阿司匹林推薦，則建議盡早停用阿司匹林（≤ 1周），并繼續(xù)使用OAC和P2Y12抑制劑（最好是氯吡格雷）雙重療法長達(dá)12個(gè)月（I B）。3）不論使用何種支架，非復(fù)雜PCI術(shù)后，如果支架內(nèi)血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)較低或?qū)Τ鲅L(fēng)險(xiǎn)擔(dān)憂超過對(duì)支架內(nèi)血栓風(fēng)險(xiǎn)擔(dān)憂，則建議盡早停用阿司匹林（≤ 1 周）并繼續(xù)進(jìn)行口服抗凝藥（OAC）雙重療法長達(dá)6個(gè)月，推薦使用氯吡格雷（I B）。■ 不建議單用抗血小板療法（單一療法或阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷）預(yù)防房顫的卒中（III A）。■ 在沒有絕對(duì)OAC禁忌證情況下，估計(jì)的出血風(fēng)險(xiǎn)本身不應(yīng)指導(dǎo)治療決策的使用OAC預(yù)防卒中（III A）。■ 房顫的臨床模式（即首次發(fā)現(xiàn)，陣發(fā)性，持續(xù)性，長期持續(xù)性，永久性）不應(yīng)限制血栓預(yù)防的適應(yīng)證（III A）。■ 對(duì)于出現(xiàn)急性缺血性卒中房顫患者，不建議使用肝素（UFH）、低分子肝素（LMWH）或維生素K拮抗劑（VKA）進(jìn)行早期抗凝（< 48 小時(shí)）（III B）。■ 有人工機(jī)械瓣膜房顫患者禁用NOAC（III B）。■ 中重度二尖瓣狹窄房顫患者不建議使用NOAC（III C）。■ 對(duì)于患有病態(tài)竇房結(jié)綜合征、房室傳導(dǎo)異?；騋Tc延長（> 500ms）患者，除非已考慮到心律失常和心動(dòng)過緩的風(fēng)險(xiǎn)，否則不應(yīng)嘗試進(jìn)行心臟復(fù)律（III C）。■ 不建議在心率控制下的永久性房顫患者和嚴(yán)重傳導(dǎo)障礙房顫患者進(jìn)行抗心律失常藥物治療，除非提供抗心動(dòng)過緩起搏。■ 對(duì)于非心臟手術(shù)術(shù)后房顫，不應(yīng)常規(guī)使用β受體阻滯劑預(yù)防術(shù)后房顫（III B）。以上就是謝啟應(yīng)教授盤點(diǎn)的全部內(nèi)容，我們期待未來有更多推陳出新的研究出現(xiàn)！
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