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石藥集團近期在Claudin 18.2靶向藥物的研發(fā)上可謂頻傳捷報。繼6月16日其Claudin 18.2 ADC新藥SYSA1801注射液獲批中國臨床后，2021年6月28日，石藥集團子公司上海新石生物醫(yī)藥有限公司的Claudin 18.2單抗NBL-015注射液臨床試驗申請獲得NMPA受理。 SYSA1801和NBL-015均在美國獲批臨床，NBL-015還在2020年12月獲得了針對治療胰腺癌的孤兒藥資格認定。 中國是胃癌和肺癌高發(fā)國家，胰腺癌的病死率也呈上升趨勢，對新治療靶點和新藥物具有巨大需求。同時，Claudin 18.2作為極具前景的腫瘤靶向治療靶點，眾多創(chuàng)新藥企爭相布局，成為必爭之靶點高地。 目前為止，國內(nèi)外超過20家藥企布局了claudin 18.2靶向藥物的開發(fā)，在單克隆抗體、雙抗藥物、CAR-T均有不錯進展。 
Claudin 18.2 極具熱度和潛力的靶向治療靶點 Claudin 18.2(Claudin18亞型2)由CLDN18基因編碼，屬于Claudin蛋白家族，與occludin 一起，是緊密連接的重要組分。 在正常情況下，該蛋白僅表達在分化的胃粘膜上皮細胞中，在胃干細胞中不表達。當發(fā)生癌變時，原發(fā)性胃癌及其轉(zhuǎn)移病灶中會表達，同時，在胰腺、食管、卵巢和肺部腫瘤中頻繁的出現(xiàn)異位激活，該靶點已成為抗腫瘤藥物分子靶點研究熱點。 靶向CLDN18.2的抗體可以結(jié)合在腫瘤細胞表面，激活細胞內(nèi)部ADCC（antibody-dependent cytotoxicity，ADCC）和CDC（complement dependent cytotoxicity，CDC）作用，同時可以誘導(dǎo)細胞的增殖和凋亡。 Claudin18 蛋白結(jié)構(gòu) 圖片來源：參考資料1 不同的Claudin蛋白在正常組織中的表達譜也有差異，Claudin-18具有兩個剪接變體，分別為claudin 18.1和claudin 18.2，兩者序列之間僅有八個氨基酸的差異。 研究表明，claudin 18.2在正常組織中的表達受到高度限制。Claudin 18.2的異常表達主要發(fā)生在胃癌中，同時在胰腺癌、食管癌、卵巢癌等癌種中也有發(fā)現(xiàn)。Claudin 18.2參與腫瘤的發(fā)生發(fā)展，并且位于外細胞膜，可與單克隆抗體、雙特性抗體、CAR-T細胞等結(jié)合。這些生物學(xué)特性都表明claudin 18.2是極具潛力的靶向治療靶點。
全球在研的claudin 18.2藥物 全球范圍內(nèi)靶向Claudin18.2靶點的產(chǎn)品類型涉及單克隆抗體、雙特異性抗體、CAR-T以及ADC，幾乎包含了當下主要的產(chǎn)品形式，以單克隆抗體在研數(shù)量最多。 全球在研的claudin 18.2藥物 （數(shù)據(jù)來源：藥融云全球藥物研發(fā)數(shù)據(jù)庫） 根據(jù)藥融云全球藥物研發(fā)數(shù)據(jù)庫，全球在研的靶向Claudin18.2藥物共有30余款，其中僅有安斯泰來、科濟生物、奧賽康的藥物進入了臨床II/III期試驗，其余Claudin 18.2藥物均處于臨床一期或者更早期研發(fā)階段。 國內(nèi)布局該靶點的企業(yè)眾多，還包括創(chuàng)勝集團、北京天廣實、恒瑞醫(yī)藥、香港明濟生物、南京傳奇生物、南京凱地生物、浙江道爾生物、華夏英泰、再鼎醫(yī)藥、齊魯制藥、山東博安生物、南京北恒生物、天境生物、嘉和生物、復(fù)星醫(yī)藥、上海吉凱基因等，競爭變得愈發(fā)激烈。 接下來，藥融云將對已進入臨床II/III期試驗的3款靶向Claudin18.2藥物進行介紹。
重點在研藥物詳解 全球首個針對Claudin 18.2靶點的藥物：Zolbetuximab（安斯泰來）Zolbetuximab（IMAB362，claudixmab）是第一種針對該靶點的開發(fā)藥物，目前已經(jīng)推進到臨床三期。它是一種嵌合的IgG1單克隆抗體，在腫瘤細胞表面與CLDN18.2特異結(jié)合，從而引發(fā)抗體依賴性細胞毒性（ADCC）、補體依賴性細胞毒性（CDC），凋亡和抑制細胞增殖。 臨床前研究已經(jīng)成功地證實了它具有清除癌細胞和控制疾病的強大能力。隨后，通過多個臨床試驗評估了其臨床療效和安全性。 Zolbetuximab相關(guān)的部分臨床試驗 根據(jù)發(fā)表在《腫瘤學(xué)年鑒》上的2期FAST試驗的初步結(jié)果： ◆ 在整個患者群體中，Zolbetuximab聯(lián)合EOX組的中位PFS為7.5個月（n=77），而單獨EOX組為5.3個月（n=84；心率，0.44；95%可信區(qū)間0.29-0.67；P<0.0005）。在Claudin 18.2陽性細胞占70%或以上的患者中，中位PFS分別為9.0個月（n=57）和5.7個月（n=59）（HR為0.38；95%可信區(qū)間0.23-0.62；P<0.0005）。在Claudin 18.2陽性腫瘤細胞占40%～69%的患者中，中位PFS分別為4.3個月（n=20）和4.1個月（n=20）（HR為0.71；95%CI，0.32-1.57；P=0.497）。
◆ 每次獨立評估的客觀有效率（ORR）是Zolbetuximab聯(lián)合EOX組為39%，而單獨用EOX組為25%。根據(jù)研究者的評估，ORR分別為37.7%和26.2%。根據(jù)獨立評估，疾病控制率分別為83.1%和76.2%，根據(jù)研究者評估，疾病控制率分別為83.1%和81%。在安全性方面，Zolbetuximab聯(lián)合EOX組96.1%的患者觀察到任何級別的不良反應(yīng)（AEs），而EOX組為100%。其中，3級及以上不良事件分別占70.1%和64.3%。兩組中最常見的不良反應(yīng)包括惡心、嘔吐、中性粒細胞減少和貧血。值得注意的是，接受Zolbetuximab并接受全胃切除術(shù)或部分胃切除術(shù)的患者（n=8/21）的嘔吐發(fā)生率低于未接受胃切除術(shù)的患者（n=44/56）。 科濟生物的Claudin18.2 CAR-T (CT041）CAR-T 細胞療法成功的關(guān)鍵是選擇正確的靶點作為抗原，即理想的 CAR-T 靶點是應(yīng)該只在腫瘤細胞表達，這樣可以防止 CAR-T 錯誤地殺傷健康細胞引起不良反應(yīng)。Claudin 18.2 因其表達模式的特殊性，是 CAR-T 治療實體瘤具有巨大潛力的靶點。 2019年科濟生物公布了 Claudin18.2 CAR-T (CT041) 的單臂開放性臨床 I 期結(jié)果： ◆該試驗入組了 12 例 Claudin 18.2 陽性的晚期胃腺癌或胰腺癌患者，給予其自體 Claudin18.2 CAR-T 細胞治療，在 11 例可評估的患者中，完全緩解 1 例；部分緩解 3 例，病情穩(wěn)定 5 例；疾病進展 2 例，總 ORR 為 33.3%，平均 PFS 130 天，未發(fā)生嚴重不良事件、治療相關(guān)死亡或嚴重神經(jīng)毒性事件。 目前 CT041在國內(nèi)有一項開放、多中心、Ib/II期臨床試驗正在開展（CTR20201940），用于治療至少二線治療失敗的晚期胃/食管胃結(jié)合部腺癌和至少一線治療失敗的晚期胰腺癌。在美國的多中心臨床試驗也在如火如荼進行，為中國速度點贊。 除去CT041，科濟生物管線中還有兩款Claudin 18.2藥物：AB-011和KJ-C1807。 科濟生物研發(fā)管線 奧賽康的Claudin 18.2單抗：ASKB-5892020年4月13日，奧賽康藥業(yè)宣布ASKB589的臨床申請獲得NMPA受理。ASKB589為人源化兔抗體，是第三款國產(chǎn)靶向Claudin 18.2抗體藥物。 2020年7 月 8 日，奧賽康發(fā)布公告，其自主研發(fā)、具有自主知識產(chǎn)權(quán)的抗腫瘤生物新藥「ASKB589 注射液」獲批臨床，擬用于 CLND18.2 陽性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性胃及胃食管結(jié)合部腺癌、胰腺癌等惡性實體瘤。目前該藥在處于I/II期臨床試驗，相關(guān)臨床登記號為CTR20202121、NCT04632108。 參考資料： 1. Prabhsimranjot Singh1, Sudhamshi Toom2 and YiwuHuang3，Anti-claudin 18.2 antibody as new targetedtherapyfor advanced gastric cancer，Journal of Hematology & Oncology (2017)10:105. |
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