正文

患者女，72歲，主因“發(fā)現(xiàn)左頸部淋巴結(jié)腫大3個(gè)月，畏寒發(fā)熱近2個(gè)月”于2021年2月9日入院?；颊呷朐呵?個(gè)月體檢發(fā)現(xiàn)左頸部淋巴結(jié)腫大，約山核桃大小，無(wú)局部疼痛、畏寒發(fā)熱、咳嗽咳痰，于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診，未予處理。入院前2個(gè)月患者無(wú)明顯誘因出現(xiàn)畏寒發(fā)熱，體溫最高38.9 ℃，有盜汗。于2021年1月23日再次于外院就診，查肺CT示兩肺彌漫結(jié)節(jié)，兩肺門(mén)淋巴結(jié)鈣化，考慮血行播散型肺結(jié)核；1月25日T-SPOT陽(yáng)性；1月29日行氣管鏡檢查，痰及灌洗液抗酸桿菌陰性。2月9日就診于我院結(jié)核科，體格檢查：意識(shí)清晰，精神可，右頸部未捫及明顯腫大淋巴結(jié)，左頸部胸鎖乳突肌周?chē)黠@腫脹，范圍約10 cm×8 cm，張力增高，局部略紅腫，未捫及明顯波動(dòng)感，無(wú)破潰滲液。腹平軟，下腹正中可見(jiàn)縱行手術(shù)瘢痕，約15 cm，愈合良好。其余檢查無(wú)殊。患者患2型糖尿病10余年；10年前曾行直腸腺癌根治術(shù)，6年前行乙狀結(jié)腸管狀腺瘤摘除術(shù)。父親生前有肺結(jié)核病史。

入院后予診斷性抗結(jié)核治療。2月22日頸部淋巴結(jié)B超示雙側(cè)頸部淋巴結(jié)腫大，左側(cè)伴鈣化、液化；左鎖骨上窩淋巴結(jié)腫大，考慮結(jié)核；并于B超引導(dǎo)下行左頸部淋巴結(jié)穿刺活檢術(shù)。病理結(jié)果：慢性肉芽腫性淋巴結(jié)炎伴壞死，局灶見(jiàn)少量單一擠壓異型的淋巴樣細(xì)胞。根據(jù)肉芽腫及壞死區(qū)抗酸染色及免疫熒光陽(yáng)性結(jié)果，提示淋巴結(jié)結(jié)核。異型淋巴細(xì)胞增生區(qū)免疫組化結(jié)果：CD20、CD79α、PAX5呈彌漫陽(yáng)性，CD10、BCL6、CD21呈少部分陽(yáng)性，Ki67約60%陽(yáng)性，CD3、CD45RO、CD23陰性，免疫組化結(jié)果顯示B淋巴細(xì)胞呈單克隆性增生，并伴Ki67較高增殖指數(shù)，不除外合并B細(xì)胞淋巴瘤可能，建議淋巴結(jié)完整切除進(jìn)一步診斷。規(guī)范抗結(jié)核治療1個(gè)月后，患者仍有持續(xù)高熱，且出現(xiàn)吞咽疼痛、困難及機(jī)體衰竭的急危重癥表現(xiàn)，遂于3月11日行左頜下、左鎖骨上2橫指處淋巴結(jié)分別活檢，術(shù)中左鎖骨上見(jiàn)皮下膿液及奶酪樣壞死物，B超探查鎖骨下靜脈匯入處及胸鎖乳突肌深面仍有腫大淋巴結(jié)，未見(jiàn)壞死，術(shù)中未處理。病理結(jié)果：（左頜下淋巴結(jié)切除標(biāo)本）單一異型淋巴組織彌漫增生，并浸潤(rùn)周?chē)窘M織。免疫組化結(jié)果：CD20、CD79α、PAX5、MUM1呈彌漫陽(yáng)性，CD5、BCL6、BCL2、C-Myc、Ki67均70%陽(yáng)性；CD10、CD3、CD45RO、CD23、CD21、CyclinD1、CD56、CD138、TdT、TIA1、粒酶B、EBER均陰性。診斷為CD5陽(yáng)性彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤，非生發(fā)中心型，伴BCL2、BCL6、C-MYC三表達(dá)。FISH分子病理學(xué)結(jié)果未顯示BCL2、BCL6、MYC基因重排。（左鎖骨上2橫指處淋巴結(jié)）慢性肉芽腫及凝固性壞死組織，抗酸染色及免疫熒光均為陽(yáng)性，符合淋巴結(jié)結(jié)核（圖1~10）。2月22日及3月11日的兩次活檢組織均行結(jié)核與非結(jié)核分枝桿菌DNA與RNA測(cè)定，結(jié)果顯示結(jié)核桿菌DNA均呈陽(yáng)性，結(jié)核分枝桿菌RNA由第一次的弱陽(yáng)性轉(zhuǎn)為第二次的強(qiáng)陽(yáng)性。

圖1  Ⅳ區(qū)淋巴結(jié)穿刺標(biāo)本病理結(jié)果 HE 低倍放大 肉芽腫合并腫瘤，圖左為異型淋巴細(xì)胞彌漫增生區(qū)，圖右為肉芽腫伴少量凝固性壞死

圖2  Ⅳ區(qū)淋巴結(jié)穿刺標(biāo)本病理結(jié)果 抗酸染色 油鏡高倍放大 可見(jiàn)散在紅色桿狀結(jié)核桿菌（紅箭頭）

圖3  Ⅳ區(qū)淋巴結(jié)穿刺標(biāo)本病理結(jié)果 結(jié)核桿菌免疫熒光染色 高倍放大 內(nèi)見(jiàn)黃色桿狀彎曲結(jié)核桿菌

圖4  左鎖骨上2橫指淋巴結(jié)活檢病理結(jié)果 HE 中倍放大 可見(jiàn)肉芽腫伴凝固性壞死

圖5  左頜下淋巴結(jié)活檢病理結(jié)果 HE 高倍放大 可見(jiàn)彌漫分布的異型腫瘤細(xì)胞

圖6  左頜下淋巴結(jié)活檢 EnVision法 低倍放大 腫瘤細(xì)胞浸潤(rùn)周?chē)窘M織及CD20呈陽(yáng)性反應(yīng)

圖7  左頜下淋巴結(jié)活檢 EnVision法 高倍放大 腫瘤細(xì)胞CD5呈陽(yáng)性反應(yīng)

圖8  左頜下淋巴結(jié)活檢病理結(jié)果 EnVision法 低倍放大 腫瘤細(xì)胞BCL2呈陽(yáng)性反應(yīng)

圖9  左頜下淋巴結(jié)活檢病理結(jié)果 EnVision法 高倍放大 腫瘤細(xì)胞BCL6呈陽(yáng)性反應(yīng)

圖10  左頜下淋巴結(jié)活檢病理結(jié)果 EnVision法 高倍放大 腫瘤細(xì)胞C-MYC呈陽(yáng)性反應(yīng)

討論

對(duì)患者兩次病理結(jié)果分析：第一次淋巴結(jié)穿刺標(biāo)本，鏡下顯示既有典型的結(jié)核肉芽腫伴少量干酪樣壞死，又存在小灶單一彌漫增生的異型淋巴細(xì)胞區(qū)，免疫組化呈單克隆性表達(dá)CD20，Ki67增殖指數(shù)也偏高，強(qiáng)烈提示淋巴瘤可能，但因穿刺組織局限，腫瘤細(xì)胞少，即便高度懷疑B細(xì)胞淋巴瘤，尚不足以據(jù)此診斷B細(xì)胞淋巴瘤組織學(xué)亞型，也缺少十足把握確診此二類病變并存于同一枚淋巴結(jié)的罕見(jiàn)情況，需結(jié)合臨床及相關(guān)檢查并建議淋巴結(jié)完整切除進(jìn)一步證實(shí)。因本例在臨床上既有相對(duì)典型的結(jié)核表現(xiàn)，也有實(shí)驗(yàn)室檢查的支持及病理的證實(shí)，但經(jīng)過(guò)1個(gè)月規(guī)范抗結(jié)核治療，無(wú)明顯效果，臨床上存在與結(jié)核發(fā)熱不一致的持續(xù)高熱表現(xiàn)，并且考慮到病理提示有并存淋巴瘤的可能，臨床醫(yī)生最終審慎地切取了2枚具有不同觸感與不同影像學(xué)表現(xiàn)的不同區(qū)域淋巴結(jié)送病理。我們觀察到左鎖骨上2橫指處淋巴結(jié)具有典型結(jié)核病理表現(xiàn)，抗酸染色及免疫熒光也均呈陽(yáng)性；而左頜下淋巴結(jié)則表現(xiàn)為彌漫一致的異型淋巴細(xì)胞，伴周?chē)窘M織浸潤(rùn)，免疫組化單克隆表達(dá)B淋巴細(xì)胞。更有意義的是，腫瘤細(xì)胞不僅具有彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤的典型免疫表型，尚彌漫表達(dá)CD5，BCL2、BCL6、C-MYC也均呈陽(yáng)性表達(dá)。綜合分析兩次病理結(jié)果，第一次穿刺組織即提示可能存在結(jié)核與淋巴瘤并存，這個(gè)結(jié)論通過(guò)第二次不同區(qū)域淋巴結(jié)活檢得以證實(shí)。

有文獻(xiàn)報(bào)道，淋巴瘤患者中結(jié)核的發(fā)生率為0.9%~13.2%，惡性淋巴瘤患者中粟粒性結(jié)核的發(fā)生率是普通人群的35倍^［1, 2］。肺外結(jié)核中以淋巴結(jié)結(jié)核最常見(jiàn)，尤以頸部淋巴結(jié)結(jié)核居多，約占肺外結(jié)核發(fā)病率的1/3。而本例則既有血行播散型肺結(jié)核，又有頸部淋巴結(jié)結(jié)核。結(jié)核病可激活細(xì)胞介導(dǎo)的免疫缺陷，這可能是導(dǎo)致淋巴瘤患者中結(jié)核病發(fā)病率明顯高于一般人群的原因^［3］。有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，既往有結(jié)核病病史特別是嚴(yán)重感染的患者，患非霍奇金淋巴瘤的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加^［4, 5］。Audebert等^［3］ 認(rèn)為，在懷疑或確診為淋巴結(jié)結(jié)核的情況下，是需要除外淋巴瘤可能的。盡管兩者并存的情況并不多見(jiàn)，但淋巴瘤是免疫系統(tǒng)相關(guān)的惡性腫瘤，其發(fā)病與慢性感染及免疫缺陷相關(guān)，并嚴(yán)重影響患者預(yù)后。同時(shí)，如患有淋巴結(jié)結(jié)核時(shí)，長(zhǎng)期應(yīng)用抗結(jié)核藥物可抑制體內(nèi)中性粒細(xì)胞的殺傷功能，導(dǎo)致免疫功能下降，這可能是誘發(fā)淋巴瘤的危險(xiǎn)因素之一^［6］。淋巴瘤和結(jié)核病可同時(shí)存在于同一患者，但兩種病變同時(shí)存在于同一個(gè)淋巴結(jié)內(nèi)實(shí)屬罕見(jiàn)^［7］。本例患者10年前曾患有直腸腺癌，其父親生前也曾患有肺結(jié)核。因此我們推測(cè)患者既往可能存在隱性感染、抑或因機(jī)體的遺傳易感性，存在機(jī)體免疫機(jī)能減低，以致相繼患上了直腸腺癌和淋巴瘤兩種惡性腫瘤，但缺乏患者以往的相關(guān)檢查和病史資料。

彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤（diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL）是所有非霍奇金淋巴瘤中最具復(fù)雜性和異質(zhì)性的淋巴瘤之一，亞型多達(dá)10余種。Hans分類法根據(jù)CD10、BCL6和MUM1的表達(dá)將DLBCL分為生發(fā)中心型和非生發(fā)中心型。DLBCL常有淋巴結(jié)外擴(kuò)展，40%以上DLBCL病例表現(xiàn)為結(jié)外部位。顯微鏡下，淋巴結(jié)受累方式按照定義應(yīng)為彌漫性，但其可完全或部分彌漫性生長(zhǎng)，有時(shí)可伴硬化，核分裂象多，還可有星空現(xiàn)象。免疫表型方面，DLBCL廣泛表達(dá)B細(xì)胞系標(biāo)記物，最重要的是CD20，對(duì)免疫球蛋白也可有不同程度表達(dá)。濾泡中心標(biāo)記物CD10、BCL6分別在30%~60%和60%~90%的病例中表達(dá)。約50%病例表達(dá)BCL2蛋白，少數(shù)表達(dá)CD30。有研究證實(shí)，CD5在DLBCL中表達(dá)率僅為5%~10%^［8］。Ki67染色常呈現(xiàn)較高增殖指數(shù)，通常40%~90%，部分可達(dá)100%。分子遺傳學(xué)方面，20%~30% DLBCL顯示有BCL2基因重排，30%以上病例出現(xiàn)包括BCL6基因在內(nèi)的3q27區(qū)域異常。另外，高達(dá)10%的DLBCL可發(fā)生MYC基因的重排，MYC斷裂配體中60%為IG基因，40%為非IG基因^［9］。

CD5陽(yáng)性彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤（CD5+DLBCL）是DLBCL里的少見(jiàn)亞型，由Matolcsy等^［10］首次報(bào)道。Xu-Monette等^［11］發(fā)現(xiàn)原發(fā)性CD5+DLBCL可能起源于生發(fā)中心前細(xì)胞、記憶或向漿細(xì)胞分化，但不經(jīng)過(guò)生發(fā)中心反應(yīng)的細(xì)胞。本例不表達(dá)生發(fā)中心細(xì)胞標(biāo)記CD10，也印證了這一說(shuō)法。原發(fā)性CD5+DLBCL臨床表現(xiàn)為高度侵襲性，發(fā)現(xiàn)時(shí)常常臨床分期較晚，骨髓和中樞系統(tǒng)等結(jié)外侵犯比例高，對(duì)R-CHOP方案治療反應(yīng)也差于CD5陰性者^{［12, 13］}。包含利妥昔單抗在內(nèi)的聯(lián)合化療以及挽救性自體或異體移植仍不能顯著改善預(yù)后，總體治療預(yù)后差^［11-14］。但最近有研究顯示，對(duì)于CD5+DLBCL，表達(dá)C-MYC患者預(yù)后較差，而表達(dá)BCL6者預(yù)后較好，BCL2則對(duì)預(yù)后無(wú)明顯差異^［15］。本例C-MYC與BCL6均為高表達(dá)，似乎顯示了一個(gè)相對(duì)矛盾的預(yù)后。追蹤患者在確診并及時(shí)調(diào)整治療方案后病情已得到良好控制，至截稿前病情穩(wěn)定。

本例淋巴結(jié)結(jié)核與少見(jiàn)特殊類型淋巴瘤并存，而且同時(shí)出現(xiàn)在同一枚淋巴結(jié)，臨床癥狀、體征重疊，影像學(xué)檢查相似度高，難以鑒別。因此，組織病理學(xué)檢查就尤為重要。本病例診治過(guò)程提示我們：當(dāng)臨床及輔助檢查診斷為肺及淋巴結(jié)結(jié)核，但出現(xiàn)抗結(jié)核治療無(wú)效且伴有常理不可解釋的特殊體征，如持續(xù)高熱時(shí)，就需要臨床醫(yī)生引起足夠的重視并及時(shí)轉(zhuǎn)換思路，排除非單一結(jié)核可能，即是否伴發(fā)腫瘤或其他未知疾病，并應(yīng)盡快完善相關(guān)檢查，特別是及時(shí)補(bǔ)充相關(guān)病理檢查，以免漏、誤診，耽誤病情，一經(jīng)確診立即展開(kāi)積極治療。