作者：趙燕珍

來(lái)源：廣醫(yī)三院檢驗(yàn)科

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狼瘡抗凝物是什么？

狼瘡抗凝物（Lupus anticoagulant,LA）是一種針對(duì)各種負(fù)電荷磷脂-蛋白質(zhì)復(fù)合物的自身抗體，通過(guò)其識(shí)別的抗原性（靶蛋白）不同，與磷脂-蛋白質(zhì)復(fù)合物結(jié)合，干擾各種依賴磷脂的凝血和抗凝因子發(fā)揮作用。

為什么叫狼瘡抗凝物？

LA最早在系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）患者中檢出，在體外試驗(yàn)中表現(xiàn)出抗磷脂的作用導(dǎo)致凝血時(shí)間延長(zhǎng)，因而得名狼瘡抗凝物。然而后來(lái)發(fā)現(xiàn)LA在體內(nèi)往往表達(dá)促凝活性：主要通過(guò)調(diào)高組織因子表達(dá)、激活血小板及補(bǔ)體、抑制蛋白C途徑等。

狼瘡抗凝物的分類？

LA是病理性循環(huán)抗凝物質(zhì)，為IgG、IgM或兩者混合型。LA通過(guò)識(shí)別磷脂結(jié)合凝血酶原，阻斷活化的凝血因子Ⅴ與凝血酶原作用，抑制纖維蛋白的形成，在體外干擾APTT、PT、dRVVT凝血試驗(yàn)，致使凝血時(shí)間延長(zhǎng)。

在體內(nèi)，LA可激活血小板和（或）通過(guò)β2-GPI 結(jié)合，誘導(dǎo)黏附分子、組織因子表達(dá)及補(bǔ)體活化而產(chǎn)生血栓前狀態(tài)，促進(jìn)血栓形成。LA 與血管內(nèi)皮細(xì)胞膜磷脂作用，干擾內(nèi)皮細(xì)胞釋放纖溶酶原激活物而抑制纖溶；LA與血小板膜磷脂作用，干擾花生四烯酸代謝，促進(jìn)血小板活化；LA可抑制與磷脂相關(guān)的內(nèi)源性抗凝物質(zhì)，使血液凝固性增強(qiáng)，如通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)磷脂酰乙醇胺，抑制蛋白C途徑，引起獲得性活化蛋白C抵抗，使之減少或喪失對(duì) FⅤ_ａ和FⅧ_ａ的快速水解作用。

狼瘡抗凝物主要見(jiàn)于哪些疾??？

成人LA多見(jiàn)于女性自身免疫性疾病患者，系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者LA陽(yáng)性率高達(dá)30%~40%，老年人LA常與藥物（氯丙嗪、普魯卡因胺、奎尼丁、肼屈嗪、苯妥英鈉、干擾素和可卡因等）相關(guān)，LA還見(jiàn)于免疫性血小板減少癥、真性紅細(xì)胞增多癥、惡性腫瘤、肝炎及正常人。LA所致凝血異常臨床表現(xiàn)具有異質(zhì)性，主要為血栓栓塞傾向（動(dòng)靜脈血栓、胎盤梗塞及中風(fēng)等），少數(shù)有出血表現(xiàn)，可僅為實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)異常，非典型表現(xiàn)包括皮膚網(wǎng)狀青斑及心瓣膜、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、腎臟等受累表現(xiàn)。

狼瘡抗凝物的檢測(cè)方法有哪些？

2009年國(guó)際血栓和止血學(xué)會(huì)（ISTH）建議對(duì)懷疑抗磷脂抗體綜合征或常規(guī)實(shí)驗(yàn)室檢查發(fā)現(xiàn)不能解釋的APTT延長(zhǎng)患者進(jìn)行LA檢查，推薦dVRRT作為首選方法，硅或低濃度磷脂作為激活劑的APTT檢測(cè)作為次選方法。部分患者僅有APTT延長(zhǎng)而無(wú)臨床癥狀時(shí)，依賴實(shí)驗(yàn)室檢查鑒別獲得性血友病及LA。盡管在一些自身免疫性疾病中LA也有較高的陽(yáng)性率（如SLE中LA陽(yáng)性率可達(dá)30%~40%），但并非確診指標(biāo)，不過(guò)基于一些文獻(xiàn)報(bào)道，檢測(cè)LA來(lái)評(píng)估SLE、免疫性血小板減少性紫癜（ITP）等疾病的血栓風(fēng)險(xiǎn)也無(wú)不可。

此外，由于LA對(duì)APTT及基于APTT的凝血因子檢測(cè)存在干擾，當(dāng)APTT延長(zhǎng)、內(nèi)源凝血因子活性減低時(shí)，應(yīng)首先考慮排查L(zhǎng)A、肝素等抗凝物。

狼瘡抗凝物作為一類抗磷脂抗體，其檢測(cè)通常包含篩選、確證和混合試驗(yàn)，篩選和確證試驗(yàn)的試劑主要區(qū)別在于磷脂含量的不同（分別檢測(cè)含少量和足量磷脂的凝血時(shí)間），當(dāng)存在LA時(shí)，篩選凝血時(shí)間延長(zhǎng)而確證凝血時(shí)間正常，其比值升高，最終以歸一化dRVVT比率NR表示；混合試驗(yàn)即將患者血漿與正常人混合血漿1:1混合后檢測(cè)凝血時(shí)間，主要可排除凝血因子缺乏的影響。

是否有必要用兩種方法檢測(cè)？

長(zhǎng)期以來(lái)是否有必要選擇兩種方法檢測(cè)一直是爭(zhēng)論的焦點(diǎn)，LA檢測(cè)的敏感性基于磷脂對(duì)其的敏感程度，指南推薦LA的檢測(cè)應(yīng)至少選擇兩種方法來(lái)提高敏感度：稀釋蝰蛇毒試驗(yàn)（DRVVT）及一項(xiàng)基于APTT檢測(cè)的試驗(yàn)。實(shí)際工作中確實(shí)存在兩種檢測(cè)方法其中一種方法陽(yáng)性的情況，凝血因子Ⅷ、Ⅸ的缺乏也會(huì)導(dǎo)致APTT檢測(cè)延長(zhǎng)，而通過(guò)NR值進(jìn)行結(jié)果的判斷則可以避免因子缺乏導(dǎo)致的影響。那么如果僅使用一種方法進(jìn)行試驗(yàn)則一定會(huì)漏檢一部分LA，所以有條件的情況下應(yīng)同時(shí)使用兩種方法進(jìn)行檢測(cè)。

與PT檢測(cè)類似的，LA檢測(cè)涉及到正常人的篩選及確證時(shí)間均值的確認(rèn)。不同廠商的試劑要求不一，若LA篩選與確證試劑只有磷脂濃度的區(qū)別，對(duì)于不含LA的標(biāo)本結(jié)果應(yīng)完全一致，那么直接將篩選與確證時(shí)間相比、獲得標(biāo)準(zhǔn)化比值即可。某些商品化試劑的正常人篩選與確證時(shí)間存在較大差別，不能直接相比，必須先分別與正常人均值相比。因此是否與正常值相比，需結(jié)合廠商建議及建立方法時(shí)的驗(yàn)證情況。此外，與PT試劑類似，更換試劑批號(hào)時(shí)，需要再次驗(yàn)證正常人LA篩選與確證時(shí)間。

糾正試驗(yàn)和確證試驗(yàn)的順序？

糾正試驗(yàn)（Mixingstudy）與確證試驗(yàn)的選擇。ISTH的指南試驗(yàn)順序是：篩選、混合、確證；而CLSI的指南試驗(yàn)順序是：篩選、確證、混合；目前多數(shù)實(shí)驗(yàn)室傾向于后者：當(dāng)篩選、確證都異常時(shí)才檢測(cè)混合試驗(yàn)。因混合試驗(yàn)的標(biāo)準(zhǔn)血清需要至少20份正常人血清進(jìn)行混合，標(biāo)本的篩選工作量極大，而后者既可減少做混合試驗(yàn)的工作量，也有助于提高LA的檢出率。

藥物對(duì)檢測(cè)結(jié)果的干擾

實(shí)際應(yīng)用中，大劑量的普通肝素可致篩選、確證時(shí)間均延長(zhǎng)，此種情況易于發(fā)現(xiàn)并可通過(guò)凝血酶時(shí)間（TT）測(cè)定進(jìn)行排查；低分子肝素在一定劑量水平可導(dǎo)致DRVVT篩選時(shí)間延長(zhǎng)而確證時(shí)間正常，某些新型抗凝藥如利伐沙班、達(dá)比加群對(duì)LA也有影響，因此臨床醫(yī)生應(yīng)避免在抗凝期間送檢LA，而檢驗(yàn)醫(yī)師在報(bào)告陽(yáng)性結(jié)果時(shí)應(yīng)查看患者的用藥情況。

LA的篩選與確證試驗(yàn)報(bào)告時(shí)間或比值均可，而標(biāo)準(zhǔn)化比值是必須要包含在報(bào)告單中，為了便于臨床醫(yī)生的理解可在報(bào)告單中加上對(duì)結(jié)果的解釋性說(shuō)明，即提示LA陽(yáng)性或陰性。

狼瘡抗凝物檢測(cè)陽(yáng)性的臨床意義？

 LA陽(yáng)性，NR結(jié)果越高并不代表血栓風(fēng)險(xiǎn)越高。一些病毒感染、某些藥物的使用均可導(dǎo)致LA出現(xiàn)一過(guò)性陽(yáng)性，12周以上持續(xù)陽(yáng)性的LA與血栓風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性更高。目前尚未有充分的數(shù)據(jù)證實(shí)LA標(biāo)準(zhǔn)化比值越高血栓風(fēng)險(xiǎn)也越高，但若LA與其他抗磷脂抗體（如β₂糖蛋白1抗體、抗心磷脂抗體）同時(shí)陽(yáng)性，則血栓風(fēng)險(xiǎn)高于單項(xiàng)陽(yáng)性。

編輯：郭旭光

審核：夏  勇